Histoire chirurgicale de la transplantation rénale

25 novembre 2016

Auteurs : M.O. Timsit, F. Kleinclauss, R. Thuret
Référence : Prog Urol, 2016, 15, 26, 874-881

Objectif

Réaliser une mise au point sur l’histoire de la transplantation rénale.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée en utilisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison : « Transplantation rénale, histoire, anastomose vasculaire ».

Résultats

Des premières ligatures artérielles à la découverte de la ciclosporine, l’histoire de la transplantation a été marquée par des paris chirurgicaux et des découvertes médicales (groupe sanguin, système HLA, immunité). L’audace de certains chirurgiens a permis, petit à petit, de mettre en place la technique de transplantation rénale comme un traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale.

Conclusion

Cet article vise à rappeler les premières avancées chirurgicales en matière de chirurgie vasculaire et d’anastomoses, puis à reprendre les informations retrouvées dans les archives de la Bibliothèque nationale de France pour apporter une description rigoureuse des premières transplantations rénales, des techniques employées et de leurs auteurs.

   
 
 

 

 

Transplantation : l'obstacle des sutures vasculaires

Les barbiers chirurgiens, puis les chirurgiens, avaient déjà observé que le saignement des gros vaisseaux représentait un obstacle chirurgical insurmontable et toujours létal chez les patients sauf lorsqu'un garrot pouvait être appliqué. Les premières ligatures artérielles pour stopper des hémorragies avaient été décrites par Aboulcassis (Abu Al-Qasim) de Cordoue dans son livre de la méthode (Kitab al-Tasrif ) vers 963. En Europe du Nord, les techniques de cautérisation au fer rouge ou à l'huile étaient plus utilisées mais elles apparaissaient barbares et douloureuses au jeune chirurgien des champs de Bataille, Ambroise-Paré. C'est lors du siège de Damvillers par Henri II en 1552 que ce dernier expérimenta sa technique de ligature artérielle pour stopper l'hémorragie lors d'une amputation de jambe d'un des hommes de l'armée du comte de Rohan, scène immortalisée par le peintre britannique Ernest Board (huile sur canevas, 1912).

Mais pour préserver l'organe ou le membre vascularisé, il fallait être capable de réparer les artères sans les lier et le développement de techniques d'hémostase et de sutures vasculaires apparaissait alors comme une nécessité.

Alexander Jassinowsky de Vienne publia en 1889 sa thèse de Médecine [1

Cliquez ici pour aller à la section Références] sur ses travaux de réparation des artères carotidiennes de chien et de cheval ; il réalisait des sutures à points séparés, après différentes sortes d'artériotomies (transverses ou longitudinales) avec des résultats satisfaisants (succès sans hémorragie : 22/26, suivi de 100jours). C'était le premier rapport « evidence based » d'une technique faisable, sûre et reproductible de réparation vasculaire.

Puis Abbe, chirurgien à New York, utilisa une prothèse de verre d'interposition sur des artères fémorales d'un chien et une aorte de chat (Figure 1) [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il s'agissait d'une prothèse intubante de 1 à 2cm de long suturée avec du fil de soie. Il communiqua oralement ses travaux en 1894 ; la fémorale du chien se thrombosa précocement mais le chat survécu (dernier contrôle avec un suivi de 4 mois).

 
Figure 1
Figure 1. 

Prothèse d'interposition de Abbe [2

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Puis Erwin Payr introduisit les tubes en magnésium (avec un objectif de résorption du matériau) en pratiquant toujours une ligature circonférentielle du vaisseau à chaque extrémité terminale du tube (Figure 2) [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il utilisa son invention en 1901 pour remplacer une veine fémorale chez un patient qui mourut de pneumonie 3jours plus tard mais avec un « pontage » perméable. En 1903, Hoefpner modifia les tubes de Payr pour en faire des anneaux sans plus de succès, et des tubes en caramel ont également été utilisés comme l'a rapporté Alexis Carrel [4

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce dernier décrivit alors en 1902 la technique opératoire d'anastomoses vasculaires termino-terminales et termino-latérales sans utilisation de tubes grâce à l'artifice de triangulation (Figure 3a et b) [4

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'exposition parfaite de la lumière vasculaire ainsi obtenue permettait alors une anastomose vasculaire satisfaisante, répondant aux principes chirurgicaux déjà connus d'une suture étanche, non sténosante, réalisée sans traction excessive.

 
Figure 2
Figure 2. 

Tubes en magnésium et ligature circonférentielle de Payr [3

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Figure 3
Figure 3. 

a et b : technique de la triangulation selon Carrel [4

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Anastomoses vasculaires et transplantation rénale

Après avoir réalisé des résections-sutures d'artères fémorales chez le chien, Alexis Carrel transplanta avec succès des reins et glandes thyroïdes, utilisant son modèle canin. Bien que la publication originelle de 1902 n'apporte pas de précisions quant au nombre de cas, critères de succès ni suivi total, Alexis Carrel perçoit déjà les applications potentielles de son travail et écrit la phrase suivante, que nous lisons plus d'un siècle plus tard avec beaucoup d'intérêt :

« Cette transplantation consiste à prendre une glande, corps thyroïde ou rein, par exemple, à l'enlever avec son artère et sa veine, puis à greffer ces vaisseaux sur un autre point de l'appareil circulatoire. Simple curiosité opératoire aujourd'hui, la transplantation d'une glande pourra peut-être un jour avoir un intérêt pratique »

En janvier 1906, Mathieu Jaboulay, le maître d'Alexis Carrel, transplanta un rein de porc à une receveuse urémique hypertendue de 48ans [5

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le rein est implanté dans le pli du coude G, l'artère rénale étant anastomosée latéralement sur l'artère humérale. Il utilisa des viroles métalliques pour intuber et éverser les vaisseaux avant de les fixer par des sutures vasculaires. Le greffon rénal, dont l'uretère était abouché à la peau dans le pli du coude, excréta environ 1500cm3 d'urines en 24heures avant de se thromboser et d'être explanté. Quelques mois plus tard, en avril 1906, Jaboulay retenta l'expérience et transplanta un rein de chèvre à une receveuse humaine de 50ans, binéphrectomisée pour maladie suppurative, avec le même résultat précoce [5

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De ces échecs, Jaboulay conclut à l'utilisation de fils en U au lieu des viroles métalliques, comme il l'avait décrit avec Briau en 1896 [6

Cliquez ici pour aller à la section Références] - technique qui inspirera Blalock du Brigham Hospital une cinquantaine d'années plus tard lorsqu'il décrira son fameux surjet. Il conserva tout de même l'idée d'utiliser du matériel étranger pour appliquer bord à bord les muqueuses digestives dans les gastro-entéro-anastomoses ; ainsi, le bouton de Jaboulet qu'il mit au point avec Auguste Lumière, frère de Louis Lumière, fut utilisé avec succès chez près de 200 patients [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Jaboulay écrivit dans la publication des ces deux cas de transplantation rénale : « Si cette greffe entre un jour dans la pratique, aucune région de l'organisme ne saura mieux s'y prêter que celle du pli du coude, pour la facilité et la bénignité des manÅ“uvres opératoires ». L'avenir lui donnera tort quant au site d'implantation, mais il venait de réaliser la première xeno-transplantation rénale chez l'homme et d'inventer le principe des pinces mécaniques pour les anastomoses digestives.

C'est finalement Alexis Carrel qui parvint en 1909, soit 7ans après l'échec d'Emerich Ullman qui décrivit à Vienne la transplantation d'un rein de chien sur les vaisseaux du cou d'une chèvre, à transplanter avec succès un rein (plus d'un an de survie) en position orthotopique chez un chien après binéphrectomie [8

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Alors qu'Alexis Carrel reçut le Prix le Nobel de Médecine en 1912 pour ses travaux, Mathieu Jaboulay décéda tragiquement le 04 novembre 1913 dans l'accident du train rapide reliant Lyon à Paris [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il ne connut pas ainsi le destin regrettable de son élève Carrel dont le nom fut couvert d'opprobre à cause de ses convictions eugénistes défendues dans L'homme cet inconnu en 1936 et son soutien indiscutable au fascisme (et aux thèses du nazisme) manifesté par son engagement au sein du Parti Populaire Français sous l'Occupation. Son décès en novembre 1944, alors qu'il venait d'être suspendu de ses fonctions et que le gouvernement provisoire n'avait pas encore eu le temps d'ordonner une instruction à son sujet, enterra transitoirement la polémique à son sujet. En raison de sa reconnaissance internationale et de son Nobel, le nom d'Alexis Carrel sera donné à des rues et à une université lyonnaise. Ce n'est qu'au milieu des années 1990, après la mise en lumière de ses écrits homophobes, eugénistes et antisémites, que la plupart de ces lieux seront débaptisés.

 

Transplantations rénales chez l'homme

Ces transplantations expérimentales réalisées chez l'animal permirent à Yurii Voronoy de réaliser le 3 avril 1933 à Kiev la première transplantation rénale chez l'homme (en l'occurrence un jeune femme de 26ans qui tenta de se suicider par empoisonnement au Mercure), avec un transplant anastomosé sur les vaisseaux fémoraux [9

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le transplant fonctionna jusqu'au deuxième jour postopératoire ; l'anurie fut suivie du décès de la receveuse quelques heures plus tard. Cette procédure, publiée en 1936 [10

Cliquez ici pour aller à la section Références], consista en une transplantation rénale d'un donneur décédé d'arrêt cardiaque de groupe B vers une receveuse O, avec une ischémie chaude de plusieurs heures. Les conditions du succès n'étaient clairement pas réunies... Malgré cet échec précoce, l'histoire retiendra que Voronoy réalisa la première transplantation rénale chez l'homme.

Si la notion de groupe sanguin et d'agglutinine était connue depuis 1900 et les travaux de Karl Landsteiner (et de ses élèves DeCastello et Sturli), ce n'est que 30 ou 40ans plus tard que les notions d'immunité acquise et de rejet furent explorées dans les modèles de greffe cutanée de Medawar [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le rejet plus rapide d'une seconde greffe de peau démontrait la réactivité de la réaction immunitaire acquise, et définissait alors le concept novateur de « second set », puis logiquement de tolérance, récompensés du prix Nobel en 1960 (partagé par Peter Brian Medawar et Sir Frank Macfarlane Burnet).

Une autre tentative de transplantation rénale a eu lieu en 1945 au Peter Bent Brigham Hospital de Boston par Charles Hufnagel (fellow en année recherche travaillant sur les greffons vasculaires), David Hume (résident en urologie) et Ernest Landsteiner (chief résident dans le service... et fils de Karl Landsteiner). Cette transplantation au pli du coude fut réalisée chez une jeune femme de 29ans, en insuffisance rénale aiguë, à partir d'un rein de donneur âgé décédé quelques heures auparavant en salle opératoire. Le transplant reposait sur la peau de l'avant-bras, emmitouflé dans un sac en plastique avec l'uretère posé sur un flacon. Si l'on ne retrouve pas de publication médicale de cette transplantation, elle est rapportée par différents auteurs [12

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le transplant a excrété de l'urine pendant 48heures avant d'être retiré au 4e jour. La patiente récupéra spontanément de sa tubulopathie et put regagner son domicile sans que l'on sache précisément si le transplant avait assuré ou non une fonction d'épuration. Ce que beaucoup ignorent, c'est que la patiente décédera peu de temps après d'une hépatite fulminante secondaire aux transfusions reçues au cours de cette intervention !

En 1950, Lawler et al., du Little Company of Mary Hospital de Chicago, publient dans le JAMA un autre cas de transplantation rénale à partir d'un donneur cadavérique [15

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La receveuse, Ruth Tucker, était une patiente de 44ans atteinte de polykystose rénale ; après néphrectomie gauche, transplantation rénale et anastomose urétéro-urétérale, les auteurs rapportèrent une excrétion d'indigo carmin bilatérale au 52e jour postopératoire, bien que nettement plus faible du côté du transplant (méat urétéral G) que du côté du rein natif laissé en place. Sans qu'une reprise de fonction transitoire n'ait pu être démontrée, le transplant fut finalement retiré au bout de 38 semaines ; il était alors atrophique (3×4cm), non fonctionnel avec une voie excrétrice nécrosée.

Le mois de janvier 1951 fut historique dans le monde de la transplantation puisque trois équipes réalisèrent presque simultanément à Paris une homogreffe de rein chez l'homme. Ainsi, le 12 janvier 1951, les reins d'un condamné à mort guillotiné furent transplantés, d'une part, par Dubost et Oeconomos [16

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Cliquez ici pour aller à la section Références] à des patientes atteintes de maladie rénale terminale. Malgré une reprise transitoire de la diurèse, les patientes décéderont respectivement 17 et 20jours après la transplantation. Au même moment, le 20 janvier 1951, Küss et al. prélevèrent le rein d'un patient vivant, opéré dans le service d'urologie de l'hôpital Cochin pour une lésion urétérale, et le transplantèrent à une patiente urémique terminale [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. On ne peut cependant pas parler de succès puisque le rein ne reprit pas vraiment de diurèse (<50mL/jour) et que la receveuse décéda au 30e jour postopératoire. La même année, l'équipe de Küss et al. réalisera 3 autres tentatives de transplantations rénales avec des reins néphrectomisés chez des patients atteints de diverses pathologies urologiques, et une autre à partir d'un condamné à mort (le rein controlatéral sera transplanté par l'équipe de Dubost et al.) ; toutes ces interventions se soldèrent rapidement par le décès des receveurs sans reprise de fonction du transplant.

Mais de ces échecs venait de naître la technique de transplantation rénale hétérotopique en fosse iliaque décrite par Küss et al., avec la réalisation des anastomoses sur les vaisseaux iliaques externes ou en terminal sur l'artère iliaque interne (technique originelle). La Figure 4 représente le croquis original de Küss et al. tel que rapporté par Bernard Launois lors d'un hommage rendu à l'Académie nationale de médecine en 2011 [18

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Figure 4
Figure 4. 

Croquis de René Küss décrivant la technique de la future transplantation rénale en situation hétérotopique en fosse iliaque droite. Dessin rapporté par Christian Chatelain et publié avec l'aimable autorisation de Bernard Launois [18

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Les tentatives de transplantations se multiplièrent alors au Canada (par Gordon Murray à Toronto), aux États-Unis (Hume et al. de Boston, MA, et James Scola de Springfield, MA) et en Grande-Bretagne (Woodruff et Schackman) entre 1951 et 1952.

John Merrill et d'autre chirurgiens, séjournèrent à Paris, en particulier dans le service de néphrologie de Jean Hamburger à Necker, au début des années 1950 pour apprendre la technique de transplantation rétropéritonéale (l'expérience initiale de Boston comportait essentiellement des transplantations sur les vaisseaux fémoraux avec urétérostomie cutanée à la cuisse) et échanger avec leurs collègues français. Mais, si la paternité de ces initiatives était française, force est de constater que l'équipe de Boston développa des moyens considérables pour développer les homogreffes et étudier les causes d'échec. Aussi, la publication de Hume et al. dans le Journal of Clinical Investigation de 9 cas de transplantation rénale est parmi toutes les études précédemment citées, celle apportant le plus de détails techniques et scientifiques (technique opératoire, suivi biologique, analyse histologique autopsique, etc.) [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le premier patient, opéré en mars 1951, reçut un rein issu d'une néphrectomie à Springfield, MA par le Dr Doolittle pour un carcinome du bas uretère et fut transplanté par Scola à un receveur traité par hémodialyse à l'aide de la première machine importée aux États-Unis. Il s'agissait donc de la première transplantation rénale pour un patient dialysé ; l'intervention avait consisté en une transplantation orthotopique après néphrectomie gauche, pontage spléno-rénal et anastomose pyélo-urétérale. Les huit patients suivants furent transplantés en hétérotopique sur les vaisseaux fémoraux avec un rein enfoui en sous-cutané (avec ou sans lambeau libre de couverture) ou placé dans un sac de polyéthylène, et une urétérostomie cutanée à la cuisse (directe ou via un tube de polyéthylène). Les donneurs/receveurs étaient ABO identiques ou compatibles sauf dans un cas (donneur B+, receveur 0+). Grâce à l'utilisation du rein artificiel, 8 des 9 receveurs purent survivre jusqu'à 100jours postopératoire (et même 6 mois pour un cas) permettant une bonne observation de la reprise de fonction du transplant, même retardée. Sur ces 8 receveurs, 5 transplants ne reprirent pas de fonction et 3 restèrent fonctionnels jusqu'à 30 à 60jours.

Le 9e receveur était un cas un peu exceptionnel : la transplantation se déroula en février 1953 avec un rein placé dans un sac de polyéthylène et un uretère collé sur une poche externe. Le receveur, un homme de 26ans atteint de glomérulonéphrite sévère hypertensive, mourut au bout de 6 mois - moins 5jours post-transplantation, avec un transplant resté fonctionnel jusqu'à 5 mois et demi.

 

La transplantation rénale de Marius Renard

Dans l'histoire de la transplantation rénale, celle réalisée à Necker à Noël 1952 revêt une importance particulière. En réalité, ce n'est pas la technique de transplantation ni son résultat qui étaient une première puisque les interventions réalisées depuis le début des années 1950 à Boston, Toronto, Strasbourg et Paris laissaient déjà entrevoir un succès chirurgical relatif. La singularité de cette transplantation, la raison pour laquelle est-elle est entrée dans l'Histoire, est la nature du donneur : pour la première fois, ce n'était ni un rein d'un condamné, ni un rein néphrectomisé pour une pathologie urétérale. Il s'agissait en effet d'un donneur apparenté, d'un donneur vivant volontaire. C'était la première fois dans l'histoire qu'un patient décidait de se faire opérer pour que seul un autre individu en bénéficie. L'histoire est digne d'un roman de Zola ; le 18 décembre 1952, Marius Renard, heurte un madrier et chute d'un échafaudage. C'est un jeune homme de 16ans, fils d'un artisan menuisier de Berthercourt sur Hermes dans l'Oise, qui effectuait un stage d'apprentissage chez un confrère de son père à Beauvais. Il est emmené d'urgence à l'Hôtel Dieu de Beauvais où l'on diagnostique une hémorragie interne associée à de nombreuses fractures costales et pelviennes. Le Dr Varin opère Marius et le sauve en pratiquant une néphrectomie droite. Mais à j2 postopératoire, Marius est toujours anurique ; il est transféré à Necker, et est admis dans le service d'urologie du Pr Louis Michon le 21 décembre 1951, où le diagnostic d'anéphrie est posé : Marius avait un rein unique droit. Telle que décrite dans l'article de Louis Michon [19

Cliquez ici pour aller à la section Références], l'histoire - également racontée par Küss puis par Henri Kreiss - rapporte que Gilberte Renard, la mère de Marius, aurait supplié le Pr Jean Hamburger, chef du service de néphrologie, de mettre en place une transplantation à partir d'un de ses reins car cette mère aurait donné sa vie pour sauver celle de son fils. Dans l'espoir que le lien de parenté entre cette mère et son fils procure des meilleurs résultats que les tentatives non apparentées jusque-là réalisées, Gilberte Renard est hospitalisée. Le prélèvement est réalisé par lombotomie le soir du 25 décembre par Delinotte et Oeconomos puis la transplantation en fosse iliaque droite est pratiquée par Jean Vaysse et Nicolas Oeconomos selon la technique décrite par Küss avec une anastomose vasculaire sur les vaisseaux iliaques externes et une anastomose urétéro-vésicale. La reprise de diurèse est immédiate, avec un débit satisfaisant qui se stabilise à 1,5L par 24heures puis une reprise précoce de fonction en dépit de quelques complications : déglobulisation nécessitant de nombreuses transfusions, hématurie macroscopique avec perte de la sonde urétérale, thrombose de la veine iliaque externe, épanchement pleural gauche et une diarrhée aiguë. Alors que les choses se stabilisent, Marius est à nouveau soudainement anurique l'après-midi du 16 janvier 1953. Une reprise chirurgicale permet de vérifier l'absence de thrombose vasculaire du transplant ou de nécrose urétérale. Malgré un traitement par corticoïdes, le transplant ne reprendra pas de fonction et Marius Renard décédera le soir du 27 janvier 1953. Gilberte, elle, première donneuse vivant volontaire de l'histoire, disparaît en 1992 à l'âge de 85ans.

Le succès, ou plutôt l'échec de la transplantation de Marius Renard, était contemporain de la publication des travaux de Billingham et Medawar sur la tolérance immunitaire [11

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Cliquez ici pour aller à la section Références], laissant entrevoir des solutions immunologiques pour inscrire la transplantation rénale dans une potentialité thérapeutique vraisemblable, dans une stratégie pérenne.

 

Les jumeaux de Boston

Alors que le lien de parenté entre Gilberte et Marius Renard ne s'était pas avéré suffisant pour induire une « tolérance » du transplant rénal, le succès d'une transplantation entre deux individus génétiquement identiques-des vrais jumeaux-était prévisible, à l'instar des homogreffes de peau chez le lapin décris en 1944 par Medawar [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En 1954, le Dr Donald C Miller adressa à John Merrill, néphrologue au Brigham, un de ses patients (Richard Herrick) atteint de maladie rénale chronique avec hypertension artérielle sévère secondaire à une glomérulonéphrite indéterminée. Comme le rapportent Merrill [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références] et Murray [24

Cliquez ici pour aller à la section Références], c'est ce Dr Miller qui suggère d'emblée la possibilité de transplantation à partir du frère jumeau de Richard ! Il adressa d'ailleurs les deux frères ensemble en consultation à John Merrill.

Alors que dans le discours que Murray donna en 1990 à Stockholm pour la remise de son prix Nobel [24

Cliquez ici pour aller à la section Références], il affirma que Ronald Herrick - le donneur - était la première personne à subir une intervention chirurgicale majeure pour le bénéfice d'autrui, nous savons que c'était bien Gilberte Renard qui l'avait précédé. Et ce d'autant plus que la demande de Ronald Herrick était de pouvoir bénéficier après son don d'une couverture sociale gratuite à vie. Le Dr J. Hartwell Harrison, urologue qui allait pratiquait la néphrectomie, lui aurait répondu que cela n'était pas possible mais ajouta : « Ronald, do you think anyone in this room would ever refuse to take care of you if you needed help? ». Si la demande de Ronald Herrick semble largement justifiée compte tenu des risques encourus et de l'incertitude de l'époque concernant le risque de complications et le risque évolutif du donneur, l'altruisme de ce don fraternel ne pouvait rivaliser avec l'amour maternel de Gilberte Renard.

Et c'est un an presque jour pour jour après la transplantation parisienne de Marius Renard, le 23 décembre 1954, que J. Harrisson préleva le rein de Ronald Herrick pour qu'il soit transplanté à son frère Richard par Joseph E Murray en position iliaque selon la technique employée à Necker, avec l'aide opératoire de Daniel Pugh, John Rowbotham, et Edward B Gray. L'intervention dura 5h30. L'équipe chirurgicale de Murray et le néphrologue Merrill signaient alors le premier vrai succès de l'histoire de la transplantation rénale puisque le transplant fonctionna 8ans, jusqu'à la mort de Richard Herrick dont la maladie rénale avait récidivé sur le transplant. Son frère Ronald décéda en 2010 dans le Maine, à l'âge de 79ans, des suites d'une intervention cardiaque.

Durant les deux années suivantes, l'équipe du Brigham transplanta avec succès 7 paires de vrais jumeaux dont une jeune femme, Edith Helm, qui donna naissance à une fille deux ans plus tard, devenant la première receveuse d'un transplant rénal menant à terme une grossesse. Edith Helm détient à ce jour le record de la plus longue durée de transplant fonctionnel puisqu'elle décéda en 2011 avec une fonction rénale normale, soit une survie du transplant de 55ans [25

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La donneuse, sa sÅ“ur, Wanda Foster, est toujours en vie.

 

Identité génétique et système HLA

Alors que ces transplantations entre jumeaux identiques contribuaient à la définition du soi et du non-soi, l'histoire même de la transplantation s'est écrite en parallèle de celle de l'immunologie. C'est en 1955 que Jean Dausset, de retour à l'hôpital Saint-Antoine après avoir passé une année au Peter Brigham Hospital de Boston (on y revient donc toujours !), découvrit que le sérum d'un individu réagissait avec les leucocytes d'un autre individu en les agglutinant. Les sérums utilisés provenaient de patients leucopéniques, qu'il étudiait alors, et qui avaient reçu de nombreuses transfusions de produits sanguins, d'où la présence élevée d'anticorps anti-leucocytaires. Jean Dausset, de façon absolument visionnaire, en déduisit l'existence de groupes « leucocytaires », par analogie aux groupes érythrocytaires, que l'on pouvait définir par des panels de patients, comme le groupe « MAC » (nommé ainsi en prenant les initiales des trois premiers patients du panel constitué). En phase avec les travaux de transplantation qui agitaient le monde médical, Jean Dausset montre dès 1957, dans un article de revue publié dans Nature , que l'identité des antigènes leucocytaires des vrais jumeaux expliquait les compatibilités d'organes [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Quelques années plus tard, alors que les groupes leucocytaires MAC, Hu1, Hu2 sont désormais réunis dans le système dit HLA, Jean Dausset écrira que le degré de compatibilité HLA entre un donneur et un receveur est déterminant pour la durée de succès d'une greffe [27

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Allo-transplantations et donneurs décédés

Plusieurs transplantations rénales allogéniques à partir de donneurs apparentés non jumeaux furent réalisées en 1959 et 1960 à Toronto (Gordon Murray), Paris (Vaysse et Hamburger), Boston (Joseph Murray) [28

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Cliquez ici pour aller à la section Références] et Suresnes (René Küss, hôpital Foch) [30

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les équipes appliquaient les travaux de recherche menés jusqu'à alors à Boston sur l'irradiation corporelle totale et les greffons cutanés pour proposer cette technique d'immunosuppression aux receveurs et autoriser des succès malgré une augmentation des complications infectieuses. Les deux premiers patients transplantés en 1959 à Paris et Boston après irradiation totale décéderont respectivement 18 et 24ans plus tard avec un transplant fonctionnel.

L'article de l'équipe de Foch [30

Cliquez ici pour aller à la section Références] détaillait les complications survenues pour ces receveurs irradiés préalablement à l'institut Gustave-Roussy : sur 6 patients, 2 transplants rénaux ont thrombosés immédiatement, 2 patients sont décédés (syndrome d'irradiation et carcinome hépatique), 1 patient est décédé après 17 mois d'un rejet subaigu, et le dernier patient était toujours vivant avec un transplant fonctionnel lors de la publication (à 9 mois de sa transplantation). La diminution de la dose totale d'irradiation avec un « boost » sur la rate permettait de limiter la morbidité du traitement.

Au même moment, Fred Raper, urologue britannique, réussissait la première transplantation à partir d'un donneur décédé dans la ville de Leeds. L'utilisation du cyclophosphamide permit de contrôler le rejet mais le patient décéda à 8 mois de la greffe d'une infection virale avec un transplant fonctionnel [31

Cliquez ici pour aller à la section Références]. C'était le début de l'ère des immunosuppresseurs.

 

Transplantations, préservation et immunosuppresseurs

Après la transplantation de Leeds en 1959 [31

Cliquez ici pour aller à la section Références], l'équipe de Goodwin et al. proposa d'ajouter des corticoïdes [32

Cliquez ici pour aller à la section Références] tandis que les équipes de Harvard proposèrent des modèles animaux (chien) utilisant de la 6-mercaptopurine[33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. C'est en utilisant cette approche translationnelle [34

Cliquez ici pour aller à la section Références], en passant de l'animal à l'homme, que Murray et l'équipe du Brigham à Boston multiplièrent les réussites, établissant alors les premiers protocoles immunosuppresseurs à base d'azathioprine (forme méthyl-nitro-imidazolée dont le 6 mercaptopurine est le métabolite actif) [35

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Au même moment, les tentatives infructueuses d'hétéro-transplantations à partir de reins de chimpanzés effectuées par Keith Reemtsma à la Nouvelle Orléans soulignaient les difficultés immunologiques et surtout infectieuses posées par ce type de stratégie de xéno-transplantation [36

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Thomas Starzl, alors qu'il venait de réaliser la première transplantation hépatique en 1963, résuma parfaitement dans un excellent article du JAMA en 1964 [39

Cliquez ici pour aller à la section Références] les différentes étapes nécessaires au succès des transplantations rénales tout en exposant les voies de progrès :

un lien de parenté si possible pour les donneurs vivants ;
une transplantation plutôt en iso-groupe ;
une bonne perfusion des dernières heures de vie pour les donneurs décédés ;
une préservation hypothermique du transplant ;
une technique chirurgicale rigoureuse (héritage français) ;
une prévention du rejet obtenue par une association de plusieurs immunosuppresseurs (azathioprine, prednisone et actinomycine C) ;
le traitement efficace et précoce des épisodes de rejet aigu par des bolus de corticoïdes.

La lecture de ces différents points laisse dubitatif l'urologue, 50ans plus tard, alors que les questions sont les mêmes et les réponses à peine différentes...

Pendant les années qui suivirent ces premiers succès, et à la lumière des découvertes contemporaines des groupes tissulaires et du système HLA, les équipes commencèrent à s'intéresser aux autres facteurs limitants la transplantation comme le traitement d'induction ou la préservation hypothermique du transplant rénal. Le développement de l'utilisation du sérum antilymphocytaire et des immunoglobulines polyclonales d'abord chez le chien puis chez l'homme [40

Cliquez ici pour aller à la section Références, 41

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Cliquez ici pour aller à la section Références] et en particulier les travaux de Murray [43

Cliquez ici pour aller à la section Références] (avec JM Dubernard, alors tout juste reçu au concours de l'internat et Visiting Fellow à Boston) de Starzl [44

Cliquez ici pour aller à la section Références] et Woodruff [45

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Cliquez ici pour aller à la section Références] permirent d'obtenir dès le début des années 1970 des taux de survie de transplant à 1 an de 80 % pour les donneurs vivants et 65 % pour les donneurs cadavériques [24

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Parallèlement, les travaux de Belzer [47

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Cliquez ici pour aller à la section Références], et l'utilisation de sa machine à perfusion dès 1968 [49

Cliquez ici pour aller à la section Références], établirent les standards de la préservation statique et de la perfusion dynamique sans que de réelle découverte n'ait été faite depuis. Les machines de perfusion sont devenues plus transportables, leur bénéfice semble être démontré [50

Cliquez ici pour aller à la section Références], en tout cas pour des transplants à critères élargis, et les liquides de perfusion, à peine plus sophistiqués [51

Cliquez ici pour aller à la section Références] n'ont jamais démontré de bénéfice majeur par rapport à ce qui était décrit plusieurs décennies avant nos jours par Belzer et Collins... [52

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En 1978, la découverte de la cyclosporine [53

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Cliquez ici pour aller à la section Références] permit l'amélioration considérable des résultats de la transplantation rénale et introduisit l'ère moderne des immunosuppresseurs que nous connaissons aujourd'hui.

 

Conclusion

Aujourd'hui, plusieurs dizaine de milliers de patients ont pu bénéficier d'une transplantation rénale grâce aux progrès considérables tant sur le plan médical (découverte du système HLA, des immunosuppresseurs), que chirurgicale (anastomoses vasculaires) réalisés durant plus de 100ans et qui ont conduit la transplantation rénale à devenir le meilleur traitement de l'insuffisance rénale chronique tant sur le plan de la survie que de la qualité de vie.

 

Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

   
☆  Cet article fait partie intégrante du rapport « Les urologues et la transplantation rénale » du 110e congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de François Kleinclauss.

 

 
 
 

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