Facteurs pronostiques des cancers infiltrants de vessie avec envahissement lymphonodal

17 novembre 2002

Mots clés : Vessie, lymphonoeuds, curage, Pronostic
Auteurs : LACROIX B., RUSCH P., CERISIER A., PAGES A., ARMAND C., TOSTAIN J.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 615-620
Objectif: Dégager les facteurs pronostiques influençant la survie et apprécier l'intérêt d'une lymphadénectomie étendue lors des cancers infiltrants de vessie (CIV) avec envahissement ganglionnaire. Matériel et méthodes: Les dossiers de 62 patients traités par une cystectomie avec lymphadénectomie à prétention curative pour un CIV avec envahissement lymphonodal ont été revus. 34 patients ont eu un curage remontant au minimum en iliaque commun, 26 un curage ilio-obturateur et 2 un simple prélèvement lymphonodal.
Résultats : La survie actuarielle à 2, 3 et 5 ans est respectivement de 37%, 26,6% et 23,6%. La survie médiane est de 18,4 mois.
Ce travail semble montrer la valeur pronostique indépendante des facteurs suivants:
- Une tumeur strictement localisée à la vessie (<= pT3a) (p=0,002)
- Un nombre de lymphonoeuds envahis <= 2 (p=0,001)
- Un stade lymphonodal N1 (p=0,009)
La réalisation d'une lymphadénectomie étendue n'apporterait pas de bénéfice en terme de survie par rapport à un simple curage ilio-obturateur (p=0,8). L'envahissement iliaquecommun serait un facteur de mauvais pronostic si la tumeur dépasse les limites vésicales (> pT3a) (p=0.018).
Conclusion : Chez ces patients présentant un CIV avec envahissement lymphonodale, un nombre de lymphonoeuds envahis <= 2, un stade local <= pT3a seraient des facteurs pronostiques favorables amenant grâce à la cystectomie avec lymphadénectomie, 23,6% des patients à une rémission (56,8% lorsque les 2 facteurs sont présents simultanément). La lymphadénectomie étendue aux vaisseaux iliaques communs n'améliorerait pas la survie par rapport au curage ilio-obturateur mais nous semble toutefois licite car la présence d'un envahissement iliaque commun constituerait un facteur pronostique significatif puissant pour conseiller une prise en charge adjuvante.



Les cancers infiltrants de vessie (CIV) avec envahissement lymphonodal ont un pronostic très sévère avec 15 à 35% de survie à 5 ans [19, 1]. Dans certaines séries, ce taux atteint 53% lorsque le nombre de lymphonoeuds positifs est faible et que la tumeur vésicale ne dépasse pas les limites de l'organe [11]. Cette différence importante de survie doit être expliquée pour tenter d'améliorer la prise en charge.

Nous avons revu de manière rétrospective les dossiers des patients ayant subi une cystectomie totale pour CIV avec envahissement lymphonodal pour tenter de dégager des facteurs pronostiques. Nous nous sommes en outre attachés à savoir si la lymphadénectomie étendue remontant jusqu'à la bifurcation aortique présentait un intérêt par rapport à un simple curage ilio-obturateur.

Matériel et méthodes

370 patients ont subi une cystectomie totale pour cancer de vessie entre décembre 1983 et décembre 2000. 74 présentaient un envahissement lymphonodal démontré par l'anatomopathologie (20%), mais il s'agissait dans 12 cas d'une cystectomie palliative (laissant en place du matériel tumoral). Seuls 62 patients ont donc eu un traitement à prétention curative et ont été retenus pour cette étude ; 18 présentaient des antécédents de tumeur vésicale superficielle et 44 avaient une tumeur infiltrante d'emblée.

Avant l'intervention, tous les patients ont subi une résection endouréthrale de vessie conduisant au diagnostic de CIV. Le bilan d'extension comprenait une échographie abdominale, un uroscanner, une tomodensitométrie thoracique et une scintigraphie osseuse. Pour les dossiers les plus anciens, les tomodensitométries étaient remplacées par une urographie intra veineuse, une lymphographie et une radiographie pulmonaire. La découverte d'adénopathies abdomino-pelviennes lors de ce bilan chez 6 patients n'a pas changé notre attitude thérapeutique. Aucun patient n'avait de métastase viscérale.

Le geste chirurgical a consisté en une cystoprostatectomie pour les hommes et une pelvectomie antérieure emportant la paroi antérieure du vagin et la totalité de l'urèthre chez la femme. L'étendue de la lymphadénectomie a été variable. Les patients ont eu un curage limité iliaque externe et obturateur, 34 ont bénéficié d'un curage étendu (jusqu'à la bifurcation aortique pour 16 cas et remontant le long des gros vaisseaux pour les 18 autres), enfin 2 ont eu un simple prélèvement lymphonodal. Les dérivations urinaires associées à la cystectomie étaient: 52 dérivations transiléales type Bricker (83,9%), 4 poches de Kock (6,5%), 6 remplacements vésicaux selon la technique de Mayence (9,7%).

Les traitements associés à la cystectomie ont comporté une irradiation vésicaleen flash pré-opératoire dans 45 cas (10.5, 12 ou 15Gy en 3 à 4 séances les jours précédant l'intervention) et une chimiothérapie dans 16 cas (adjuvante 12 fois). Les protocoles employés étaient principalement de trois types : M-VAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine) dans 7 cas, CMV (cisplatine, méthotrexate, vinblastine) dans 3 cas, CISCA (cisplatine, doxorubicine, cyclophosphamide) dans 4 cas.

L'analyse anatomopathologique fait référence à la classification TNM 1997. La répartition par stade est rapportée dans le Tableau I.

L'envahissement lymphonodal est classé N1 dans 30,6% des cas, N2 dans 66,1% et N3 dans 3,2%.

L'étude a été réalisée de manière rétrospective et non comparative avec une prise en charge des patient s'étant modifiée sur la longue période de l'étude.

L'étude comparative des survies a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meier en employant un test de log rank. L'analyse des différents facteurs pronostiques a été réalisée de façon uni puis multivariée. Cette analyse multivariée a été conduite selon le modèle de Cox en comparant les différents facteurs pronostiques classiquement admis dans la littérature puis les différentes modalités thérapeutiques. Les calculs ont été faits grâce au logiciel statistique SPSS version 10,1.

Résultats

Sur 62 patients, on dénombrait 9 femmes et 53 hommes. L'âge moyen était de 64 ans (médiane 65,5).

55 tumeurs étaient de type urothélial (88,7%), 6 étaient des tumeurs épidermoides ou mixtes (10%) et 1 un adénocarcinome. La tumeur était limitée à la vessie (pT3a) chez 17 patients (27,4%) et de stade supérieur à pT3a pour les 45 autres (73,6%). Le nombre moyen de ganglions prélevés était de 20,8 et respectivement de 27,8 et de 13 lorsque le curage était étendu ou limité.

La durée moyenne de suivi a été de 28 mois (0,5-168,3) et la médiane de 15,27 mois.

3 patients sont morts en péri-opératoire, 35 sont décédés d'évolution néoplasique, et 7 d'une autre pathologie. 17 patients sont en vie et sans récidive à ce jour. La survie actuarielle à 2, 3 et 5 ans est respectivement de 37%, 26,6% et 23,6% (Figure 1). La survie médiane est de 18,5 mois.

Figure 1 : Courbe de survie actuarielle de la cohorte Kaplan Meier.

Facteurs pronostiques

L'analyse statistique univariée montrait une influence favorable significative sur la survie globale lorsque le nombre de lymphonoeuds envahis était <= 2 (p=0,016)(Figure 2 ) et le stade pT<= pT3a. La présence de lymphonoeuds macroscopiques détectés en per opératoire ou préopératoire (p=0,77), d'une dilatation du haut appareil (p=0,14), d'un stade N <= N1 (p=0.57), ou l'existence d'une rupture capsulaire (p=0,37) n'atteignaient pas la significativité statistique.

Figure 2 : Survie selon le nombre de lymphonoeuds envahis <= ou > (n=62, p=0.013).

L'analyse multivariée a été réalisée en comparant des facteurs précédemment cités.

Elle retenait comme facteurs influençant favorablement la survie globale: le nombre de lymphonoeuds envahis <= 2 (p=0,001), les tumeurs strictement localisées à la vessie (<= pT3a, p=0,002), et le stade lymphonodal N1 (p=0.009) (Tableau III).

L'étude de la survie spécifique donnait des résultats similaires en analyse multivariée.

11 patients présentaient ces facteurs de bon pronostic (<= pT3a, <= 2 lymphonoeuds envahis). Leur taux de survie à 5 ans est de 56.8%.

Parmi les 34 patients ayant eu un curage extensif, 13 avaient des lymphonoeuds iliaques communs envahis. La survie actuarielle n'était pas statistiquement modifiée par cet envahissement à l'étage iliaque commun (n=34, p=0,115) car un des patients concernés avait une survie que l'on peut qualifier d'exceptionnelle (>168 mois) (Figure 3).

Figure 3 : Survie selon l'envahissement iliaque commun (n=34, p=0.11)

Les 12 autres sont cependant décédés de l'évolution de leur maladie dans les deux ans. La survie médiane lors d'un curage extensif avec lymphonoeuds iliaques sains était de 27,5 mois, et passait à 10 mois si ils étaient envahis. Le pourcentage de survie à 5 ans était de 42% avec un curage iliaque commun négatif et de 9% dans le cas contraire.

L'étude des cas présentant une tumeur supérieure à pT3a et ayant subi un curage étendu (n=24) montrait une influence significative de l'envahissement iliaque commun sur la survie (p=0,018).

Si la tumeur était localisée à la vessie (n=10), l'atteinte iliaque commune n'était par contre plus un facteur significatif (p=0,8).

Influence des différentes modalités thérapeutiques

En analyse univariée ni la radiothérapie préopératoire ni une chimiothérapie adjuvante n'influençaient la survie des patients. La réalisation d'un curage remontant au minimum jusqu'à la bifurcation aortique ou comportant plus de 15 lymphonoeuds n'influençait jamais de manière significative la survie et ce quelles que soient les sous-populations étudiées : <= pT3a (n=16; p=0,93) ou >pT3a (n=44; p=0,87).

L'analyse multivariée des différentes options thérapeutiques (curage, radiothérapie, chimiothérapie) confirme ces résultats (p=0,9).

Discussion

En raison de la gravité du pronostic des CIV avec envahissement lymphonodal, la détermination des facteurs pronostiques revêt une importance particulière.

Thrasher, sur 531 CIV, identifie comme facteurs de mauvais pronostic: le stade > pT2, l'âge supérieur à 65 ans, les signes d'irritation vésicale, les tumeurs de haut grade, les antécédents de néphro-urétérectomie et d'irradiation, la créatininémie supérieure à 1,5 fois la normale et l'anémie [22]. Frazier, dans son analyse multivariée, ne retient que le stade pT, le stade lymphonodal, l'existence de marges chirurgicales positives ainsi que l'âge du patient [3]. Mais les deux facteurs restant significatifs en analyse uni ou multivariée dans plusieurs des séries revues sont le stade pT et le stade lymphonodal [5, 19, 24].

Dans les tumeurs avec envahissement lymphonodal, l'analyse de notre série confirme l'intérêt pronostique du stade pT, du nombre de lymphonoeuds envahis et du stade N.

Le stade tumoral pT reste, même en cas d'atteinte lymphonodale, un des facteurs pronostiques les plus significatifs [11, 25]. Le nombre de lymphonoeuds envahis au delà duquel le pronostic s'aggrave notablement varie de 1 à 5 selon les séries [14]. Skinner retenait la valeur seuil de 2 lymphonoeuds dans les années 80 et fixe maintenant une limite statistique à 5 [11, 19]. Mills retrouve également le chiffre de cinq lymphonoeuds envahis mais sa série ne comportait que des patients cliniquement N0 lors du bilan d'extension [12]. Il retient également comme facteurs pronostiques un diamètre lymphonodal limité à 0.5 cm et la présence d'une rupture capsulaire. Notre travail ne confirme pas l'intérêt pronostique de ces éléments. La présence d'adénopathies macroscopiques n'entraine pas dans notre série, comme dans d'autres [10], de diminution significative de la survie. En de telles circonstances il nous apparaît important de réaliser le geste chirurgical habituel, 24% des patients pouvant ainsi être guéris [6].

L'intérêt de la lymphadénectomie étendue dans le CIV a été débattu. Il semble maintenant démontré que le curage associé à la cystectomie peut avoir un effet curatif en présence d'une tumeur localisée à la vessie et d'un petit nombre de lymphonoeuds envahis [ 11, 13, 15]. Cet envahissement microscopique sur 1 à 5 lymphonoeuds intéresse principalement les lymphonoeuds obturateurs et iliaques externes [17] car les sauts de relais apparaissent anecdotiques dans la littérature[17] et inexistants dans notre série. Wishnow a montré sur sa série de curages étendus avec 1 ou 2 lymphonoeuds envahis qu'aucun d'entre eux n'était iliaque primitif [27]. Le curage ilio-obturateur emporte ces premiers relais lymphonodaux 'sentinelles' à condition que ce curage emporte aussi les lymphonoeuds iliaques internes [23].

Poulsen a comparé les survies des patients ayant subi un curage étendu ou ilio-obturateur [13]. Il montre une différence significative en faveur du curage étendu si la tumeur vésicale reste confinée à l'organe [13]. La présence d'adénopathies étant toutefois directement corrélée au stade anatomopathologique tumoral [11], les tumeurs de stade <= pT3a ne représentent qu'un faible pourcentage des N+ ( 23% dans la série de Poulsen). Notre étude confirme les facteurs pronostiques essentiels (<= pT3a, faible nombre de lymphonoeuds envahis) mais ne retrouve aucun bénéfice en terme de survie à la réalisation d'un curage extensif que la tumeur soit localisée à la vessie ou non. Parmi les 13 patients présentant un envahissement iliaque commun sur la pièce de curage lymphonodal étendu, tous sauf un sont décédés d'évolution cancéreuse. Le volume de notre série et le recul insuffisant ne nous permettent pas d'aller très loin dans l'analyse de ces patients. L'atteinte iliaque commune coincide de façon logique avec de nombreux facteurs de mauvais pronostic (nombre de lymphonoeuds supérieur à deux pour 12 d'entre eux, tumeur dépassant la vessie pour 12). Que l'on considère le curage extensif en terme de limite d'exérèse ou en terme de nombre de lymphonoeuds prélevés nous n'observons aucun bénéfice sur la survie. A nos yeux, la réalisation d'un tel curage garde cependant une légitimité car, en permettant une évaluation plus juste de l'envahissement lymphonodal, il pourrait conduire à une prise en charge adjuvante. Leissner montre ainsi que le pourcentage de patients ayant un ou plusieurs lymphonoeuds envahis est significativement plus élevé si le nombre de lymphonoeuds prélevés est supérieur à 16 [9]. Le pronostic de ce groupe apparait donc comme globalement sévère et ne semble pas être influencé sur le plan statistique par la réalisation d'un curage extensif. Il persiste cependant toujours un doute sur la conduite à tenir au cas par cas. Le patient que nous suivons depuis plus de 10 ans malgré un envahissement iliaque commun et aortico-cave massif en témoigne. La connaissance de l'état des lymphonoeuds iliaques primitifs semble être un argument important permettant une appréciation plus juste du pronostic de la maladie et dans certain cas pouvant peser en faveur ou contre la réalisation d'une chimiothérapie dont on connait la morbidité.

L'influence d'une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante est également discutée. Notre série ne permet aucune étude précise comparative car elle est numériquement faible, trop hétérogène dans ses protocoles, avec des critères d'inclusion trop variables. La simple comparaison de la survie des populations ayant ou non eu une chimiothérapie ne montre aucun bénéfice à sa réalisation [24, 21]. Toutefois d'autres travaux rendent compte d'un rôle bénéfique de la chimiothérapie dans le cancer de vessie [20]. Freiha obtient une survie significativement plus importante après chimiothérapie adjuvante type CMV [4]. Ennis ne retrouve qu'un bénéfice sur la survie sans récidive locale mais aucun sur le délai d'apparition des métastases [2]. Actuellement, le progrès semble venir de nouvelles molécules permettant, au prix d'effets secondaires moindres, des résultats comparables au traitement de référence (M-VAC) [26, 8] La réalisation d'une chimiothérapie néoadjuvante est également en cours d'évaluation. Récemment Herr a présenté une série de patients porteurs d'une tumeur inextirpable ou d'un envahissement lymphonodal traités par chimiothérapie puis chirurgie. Sur 80 patients, 24 n'avaient pas de tumeur résiduelle sur la pièce opératoire, pour 49 la chirurgie a permis l'exérèse des lésions restantes et 20 ont été guéris [7].

L'intérêt d'une radiothérapie pré-opératoire est actuellement remis en question. Notre travail comme la plupart des articles récents sur le sujet ne retrouve pas de bénéfice [24, 16, 18]

Conclusion

Environ 30% des cancers de vessie avec envahissementlymphonodal peuvent être guéris. La détermination du stade tumoral <= pT3a et du nombre de lymphonoeuds envahis <= 2 permet d'identifier un groupe à pronostic plus favorable (56,8% survie à 5 ans).

La présence d'un envahissement lymphonodal iliaque commun, très souvent accompagné d'autres facteurs péjoratifs, implique un pronostic particulièrement sévère. Même si nous ne retrouvons pas de bénéfice, en terme de survie, à la réalisation d'un curage iliaque commun, sa réalisation nous semble licite en orientant, en cas d'envahissement lymphonodal à cet étage, vers une prise en charge adjuvante.

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