Évolution récente du profil épidémiologique des entérobactéries uropathogènes productrices de ?-lactamases à spectre élargi à Marrakech, Maroc

25 juin 2014

Auteurs : M.C. El Bouamri, L. Arsalane, Y. Kamouni, M. Berraha, S. Zouhair
Référence : Prog Urol, 2014, 7, 24, 451-455
Introduction

Les infections urinaires à entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre élargi constituent un risque infectieux croissant et peuvent même conduire dans de nombreux cas à des impasses thérapeutiques du fait de leur multirésistance aux antibiotiques.

But

Suivre l’évolution du profil épidémiologique des entérobactéries uropathogènes productrices de β-lactamases à spectre élargi (E-BLSE) et décrire leur niveau actuel de résistance aux antibiotiques.

Matériels et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective d’une durée de cinq ans (du 1er janvier 2008 au 31 décembre 2012) concernant toutes les souches d’E-BLSE uropathogènes isolées au laboratoire de microbiologie de l’hôpital Avicenne de Marrakech, Maroc.

Résultats

On a noté, en 5ans, une importante augmentation de la prévalence des E-BLSE. Chez les patients hospitalisés, la plus grande prévalence des E-BLSE (51 %) a été enregistrée dans le service d’urologie. L’étude de l’antibiorésistance des E-BLSE durant l’an 2012 a mis en évidence des co-résistances à la ciprofloxacine (82 %), au sulfaméthoxazole–triméthropime (85 %), à la gentamycine (74 %) et à l’amikacine (51 %). Nos résultats ont souligné aussi, pour la première fois dans notre région, une émergence de la résistance à l’imipénème (10 %).

Conclusion

L’importante augmentation de la prévalence des E-BLSE est devenue préoccupante tant en milieu hospitalier qu’en médecine communautaire. L’étude de la résistance des souches d’E-BLSE aux antibiotiques a mis en évidence des taux de co-résistance élevés aux antibiotiques, notamment aux molécules usuelles en urologie.

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


Au cours de ces deux dernières décennies et suite à l'utilisation intensive des antibiotiques, nous assistons à une sélection de souches multirésistantes aussi bien en milieu hospitalier qu'en milieu communautaire [1]. La résistance des entérobactéries aux céphalosporines de troisième génération (C3G) est fortement renforcée par l'acquisition des β-lactamases à spectre élargi (BLSE). Ces enzymes (TEM, SHV, CTX-M et dérivés) confèrent aux entérobactéries la résistance à l'ensemble des β-lactamines à l'exception des céphamycines et des carbapénèmes [2]. Alors que les entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre élargi (E-BLSE) étaient observées essentiellement en milieu hospitalier, la diffusion de ces germes multirésistants en milieu communautaire est de plus en plus importante [3, 4]. La transmission, principalement plasmidique, des gènes codants pour les BLSE est responsable de leur dissémination rapide et ainsi de l'augmentation de la prévalence des bactéries productrices de BLSE partout dans le monde [5]. Bien que la maîtrise de la diffusion de ces bactéries multirésistantes constitue une priorité, peu de données actualisées permettent de définir l'ampleur de ce phénomène au niveau de la région de Marrakech. Dans ce cadre, le but de cette étude était de suivre l'évolution du profil épidémiologique des entérobactéries uropathogènes productrices de β-lactamases à spectre élargi (E-BLSE) et de décrire leur niveau actuel de résistance aux antibiotiques.


Matériel et méthodes


Il s'agit d'une étude rétrospective sur une durée de cinq ans (du 1er janvier 2008 au 31 décembre 2012) concernant toutes les souches non redondantes d'E-BLSE isolées à partir des prélèvements urinaires, à visée diagnostique, adressés au laboratoire de microbiologie de l'hôpital Avicenne de Marrakech.


Chaque prélèvement urinaire adressé au laboratoire a fait l'objet d'un examen cytobactériologique comportant :

une uroculture avec dénombrement de germes (bactériurie) ;
un examen microscopique permettant d'évaluer la leucocyturie et les autres éléments figurés de l'urine (hématies, cristaux...).


Le diagnostic biologique d'infection urinaire a été retenu sur les critères classiques de Kass : leucocyturie supérieure ou égale à 104 éléments/mL et bactériurie supérieure ou égale à 105UFC/mL. Les seuils de bactériurie de 103UFC/mL pour les cystites à Escherichia coli ont été retenus. L'identification des bactéries et de leur antibiogramme a été réalisée par méthode automatisée sur Microscan Walkaway (Dade Behring®, Sacramento, États-Unis).


La production de β-lactamases à spectre élargi (BLSE), détectée par l'automate, a été confirmée par un test de synergie (ou technique de double diffusion sur gélose) qui constitue le gold standard d'après le Comité de l'antibiogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM) [6]. Le test de synergie repose sur l'inhibition partielle de la BLSE par les inhibiteurs des pénicillinases comme l'acide clavulanique. L'existence d'une synergie même faible entre β-lactamine (céfotaxime, ceftazidime, céfépime et aztréonam) et acide clavulanique est caractérisée par une image en « bouchon de champagne » et signe la présence d'une BLSE (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Test de synergie positif (aspect en « bouchon de champagne »).





Résultats


Sur une période de 5ans, s'étalant du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2012, 16 143 prélèvements urinaires ont été analysés au laboratoire de microbiologie de notre hôpital. Sur l'ensemble de ces échantillons urinaires analysés, 2237 souches d'entérobactéries ont été isolées dont 226 étaient productrices de BLSE. La Figure 2 présente l'évolution des E-BLSE selon l'espèce bactérienne pour chaque année. En cinq ans, la prévalence des E-BLSE dans les prélèvements urinaires est passée de 7 % en 2008 à 13 % en 2012.


Figure 2
Figure 2. 

Évolution des entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre élargi (E-BLSE) au cours des 5 années de l'étude.




Les entérobactéries productrices de BLSE, par rapport à l'ensemble des entérobactéries isolées, étaient représentées principalement par les souches de Klebsiella pneumoniae (4 % en 2008 et 6 % en 2012) et celles d'E. coli (2 % en 2008 et 6 % en 2012). La proportion des autres E-BLSE est restée cependant stable (1 %) durant toute la période de l'étude. Les souches d'E-BLSE provenaient principalement de patients hospitalisés (81 % des cas). Les services d'hospitalisation les plus concernés étaient : l'urologie (51 %), la chirurgie viscérale (25 %) et la traumatologie (14 %).


L'étude de l'antibiorésistance chez les E-BLSE isolées en 2012 (dernière année de l'étude) a mis en évidence les taux de co-résistances suivants : 85 % pour l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT), 82 % pour la ciprofloxacine, 74 % pour la gentamycine, 51 % pour l'amikacine, 15 % pour la nitrofurantoine, 13 % pour la fosfomycine et 10 % pour l'imipénème (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Co-résistance des entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre élargi (E-BLSE) aux différents antibiotiques testés en 2012.





Discussion


Depuis leur première découverte en 1983, les E-BLSE ont été largement diffusées dans le monde avec des fréquences d'isolement variables d'un hôpital à l'autre et même d'un service à l'autre au sein de la même institution hospitalière. L'implication des E-BLSE dans les infections urinaires tant communautaires que nosocomiales constitue un réel problème de santé publique [1]. La connaissance du profil épidémiologique local des E-BLSE ainsi que leur niveau de résistance actuel aux antibiotiques est nécessaire pour adapter le protocole d'antibiothérapie des infections urinaires aux données épidémioliques locales.


Nos résultats ont mis en évidence une évolution inquiétante de la fréquence d'isolement des E-BLSE uropathogènes dans notre région. En effet, cette fréquence a atteint 13 % en 2012. Des fréquences similaires (dépassant 10 %) ont été enregistrées en Grèce, Turquie, Italie et Portugal [7]. En France et sur l'île de la Réunion, la fréquence d'isolement des E-BLSE était de 5,8 % en (2006/2007) contre 2 % en (1997/1998) [8]. D'après Lahlou et al., cette prévalence était de 9 % entre 2006 et 2008 à l'hôpital Moulay-Ismail de Meknès, Maroc [9].


D'après les résultats de notre étude, 90 % des E-BLSE détectées pendant l'étude étaient des souches de K. pneumoniae et d'E. coli . Cela concorde avec les résultats de plusieurs études qui ont mis en évidence que ces deux espèces étaient les plus fréquemment responsables de la production des BLSE [7, 10].


En 2008, la fréquence d'isolement de K. pneumoniae était supérieure à celle d'E. coli . L'importante augmentation en cinq ans des souches d'E. coli a rendu la fréquence d'isolement de ces deux espèces comparable en 2012. Cette augmentation rapide des souches d'E. coli productrices de BLSE a été aussi constatée dans de nombreuses études européennes [7, 10].


L'étude de l'antibiorésistance des E-BLSE isolées au niveau de notre laboratoire (Figure 3) a mis en évidence des taux de co-résistance élevés pour la ciprofloxacine, la gentamycine, l'amikacine et le sulfaméthoxazole-triméthoprime. Ces taux de co-résistances enregistrés sont similaires à ceux rapportés dans les résultats publiés par Lahlou et al. en 2009 au niveau de l'hôpital Moulay-Ismail (Meknès, Maroc) [9]. Le taux élevé (82 %) de co-résistance des E-BLSE à la ciprofloxacine a confirmé la forte résistance des E-BLSE aux quinolones [11]. L'augmentation de la résistance des E-BLSE aux quinolones dans le monde entier compromet l'utilisation de cette classe d'anti-infectieux très utilisée en pratique quotidienne. Le pourcentage des E-BLSE résistantes à la gentamycine (74 %) était supérieur à celui à l'amikacine (53 %). La sensibilité des E-BLSE aux aminosides varie en fonction du type de β-lactamases produites [12]. Ces niveaux inquiétants de co-résistance aux antibiotiques sont principalement la conséquence de la pression de sélection due à la prescription massive et l'usage souvent abusif des antibiotiques à large spectre (β-lactamines, fluoroquinolones...) [13]. Dans notre étude, la fosfomycine et les nitrofuranes ont été actives contre les E-BLSE à 87 et 85 %, respectivement. Malgré la forte recommandation de ces molécules dans le traitement des cystites aiguës non compliquées, ces molécules conservent une bonne activité en raison de leur faible prescription.


L'importante résistance des E-BLSE à de nombreuses familles d'antibiotiques réduit considérablement les options thérapeutiques et entretient une hausse continue de la prescription des carbapénèmes et notamment de l'imipénème. En 2012, 10 % des E-BLSE uropathogènes isolées dans notre laboratoire étaient résistantes à l'imipénème. L'ensemble de ces souches résistantes à l'imipénème appartenaient à l'espèce K. pneumoniae , soit 20 % de l'ensemble des souches de K. pneumoniae productrices de BLSE isolées durant la même année. Selon Barguigua et al. la résistante à l'imipénème pour les souches de K. pneumoniae productrices de BLSE dans le milieu communautaire au Maroc était de 14,7 % [14]. Les souches d'E. coli productrices de BLSE posent moins de problèmes d'impasses thérapeutiques que celles de K. pneumoniae , car leur sensibilité aux carbapénèmes reste stable. Sur la base d'études rétrospectives et prospectives, les carbapénèmes possèdent une très bonne activité contre les E-BLSE [15]. Cependant, il est essentiel d'insister sur l'usage rationnel des carbapénèmes car il n'y a pas de nouveaux antibiotiques disponibles dans l'avenir proche pour le traitement des infections à E-BLSE.


Parmi les molécules substitutives des carbapénèmes proposées pour le traitement des infections par E-BLSE, on peut citer les C3G, les C4G, les céphamycines, l'association β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases et la tigécycline. Malgré le rôle important que peuvent jouer ces molécules dans le traitement des infections urinaires à E-BLSE, peu de données cliniques sont disponibles et donc l'activité de ces molécules reste sous-évaluée. Les nouvelles recommandations de l'EUCAST pour l'interprétation des antibiogrammes des isolats productrices de BLSE ont déclaré les C3G et C4G pleinement actif après la détermination de leurs concentrations minimales inhibitrices [16]. Lee et al. ont mis en évidence l'important rôle que peut occuper le flomoxef, une nouvelle céphamycine, dans le traitement des K. pneumoniae productrices de BLSE [17]. Une étude de Rodriguez-Bano et al. a rapporté que l'association pénicilline-inhibiteur de β-lactamases a été active dans le traitement des infections causées par des bactéries productrices de BLSE et pourrait être proposée pour le traitement en ambulatoire des infections urinaires à E. coli producteurs de BLSE [18]. La tigécycline présente une excellente activité in vitro sur les bactéries productrices de BLSE [19]. Cependant, l'absence de données cliniques pertinentes quant à son utilisation pour le traitement des infections urinaires à E-BLSE ne supporte pas son utilisation [20].


Les conséquences médico-économiques émanant des infections à E-BLSE ne sont pas négligeables. Certaines études menées ont confirmé que les bactériémies à E-BLSE étaient associées à une grande mortalité et à un délai plus grand dans l'introduction d'une antibiothérapie adaptée [21]. Cependant, la plupart des études ne concluait pas que les infections urinaires à E-BLSE étaient associées à une mortalité [22] ; en revanche, ces infections étaient associées à un coût de santé plus important suite au prolongement de la durée d'hospitalisation et au recours à des médicaments onéreux pour le traitement de ce genre d'infections [23].


Au vue de la diffusion rapide de souches d'E-BLSE et des conséquences médico-économiques engendrées, notre hôpital devrait mettre en place des moyens préventifs du risque de transmission de bactéries multirésistantes par des programmes de sensibilisation quant au bon usage des antibiotiques, au dépistage de portage de bactéries multirésistantes ainsi qu'à l'isolement géographique et technique pour les patients ayant un prélèvement bactériologique positif à un germe producteur de BLSE.


Conclusion


Les E-BLSE constituent un risque infectieux croissant dans notre région et peuvent même conduire dans de nombreux cas à des impasses thérapeutiques du fait de leur multirésistance aux antibiotiques. Ce constat alarmant impose aux cliniciens une prescription rationnelle des antibiotiques afin de diminuer la pression de sélection exercée par une antibiothérapie à large spectre, souvent abusive et inadéquate. Par ailleurs, le comité de lutte contre les infections nosocomiales est indispensable pour éviter la dissémination de ces germes et éviter ainsi l'éclosion d'épidémies hospitalières. La surveillance de l'antibiorésistance doit être régulière et généralisée au niveau de tous les centres de soins afin de définir les stratégies thérapeutiques et prophylactiques adaptées à l'épidémiologie locale.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



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