Évolution des symptômes du bas appareil urinaire sous silodosine : facteurs influençant la satisfaction des patients

25 mars 2014

Auteurs : A. Descazeaud, J.-L. Davin, A. De La Taille, G. Karsenty, G. Kouri, M. Zerbib, V. Morris, F.A. Allaert, P. Coloby
Référence : Prog Urol, 2014, 3, 24, 196-202

L’objectif de cette étude était d’analyser l’efficacité et la tolérance de la silodosine chez des patients ayant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) en pratique urologique courante.

Méthode

Étude observationnelle prospective réalisée auprès de 272 urologues et dédiée au suivi des patients traités pour une HBP par la silodosine. Les paramètres étudiés étaient le questionnaire International Prostate Symptom Score (IPSS) pondéré et la question 8 sur la qualité de vie, le score du Urinary Symptom Profile (USP) et l’échelle d’Insomnie d’Athènes (AIS) évalués à l’instauration du traitement et à trois mois.

Résultats

Neuf cent quatorze patients dont l’âge moyen était de 66ans et ayant des SBAU depuis 3,3ans en moyenne ont été analysés. Après 3 mois de traitement, on observait une diminution significative du score IPSS (16,2±6,1 à 9,7±5,5, p <0,0001) et du score USP (10,6±5,1 à 6,0±4,6, p <0,0001), une amélioration significative de la qualité de vie (67,1 à 14,4 % de patients insatisfaits, p <0,0001) et du sommeil (49,2 à 28,9 % de patients avaient une insomnie, p <0,0001). Parmi ces patients, 21,2 % ont eu au moins un événement indésirable. Les plus fréquents étaient les troubles de l’éjaculation (17,2 %). Et 7,1 % ont arrêté le traitement pour ce motif. À trois mois, la silodosine a été poursuivie chez 86,9 % des patients.

Conclusion

Cette étude a confirmé l’efficacité de la silodosine dans les SBAU associés à une HBP avec un profil de tolérance n’affectant pas la satisfaction des patients.

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


La moitié des patients ayant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) rapportent des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) modérés à sévères [1, 2, 3] qui affectent leur qualité de vie en altérant notamment leurs activités quotidiennes et leur sommeil [4, 5].


La surveillance sans intervention thérapeutique est la stratégie préconisée pour les patients ayant des SBAU légers non gênants et conformément aux recommandations françaises et européennes de l'EAU, les alpha-bloquants sont des traitements de première intention pour des SBAU modérés ou sévères gênants [6, 7].


La silodosine est un alpha-bloquant avec une grande affinité pour les récepteurs adrénergiques α1A situés au niveau du bas appareil urinaire [8]. L'affinité de la silodosine est 162 fois plus forte pour les récepteurs α1A que pour les récepteurs α1B principalement situés au niveau vasculaire [9]. Le blocage de ces récepteurs entraîne la relaxation des muscles lisses, ce qui diminue la résistance à la miction sans affecter la contractilité du muscle détrusor. Cela provoque une amélioration aussi bien des symptômes de la phase de remplissage (pollakiurie, urgenturie et nycturie) que des symptômes de la phase mictionnelle (jet d'urine faible et intermittent, vidange incomplète) [10].


L'efficacité de cette molécule sur les SBAU a été évaluée par diverses études cliniques et méta-analyses comparant versus placebo ou versus tamsulosine [8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18] les évolutions de l'International Prostate Symptom Score (IPSS), de ses sous-scores et de la débitmétrie.


Les résultats de ces essais cliniques ont démontré l'efficacité de la silodosine. Il est toutefois recommandé par les Autorités françaises de santé de comparer les résultats obtenus dans les études cliniques à ceux d'études prospectives observationnelles de pratique urologique courante afin de vérifier la cohérence en termes d'efficacité et de tolérance. Cette étude observationnelle, prospective, pharmaco-épidémiologique post-commercialisation a été conduite au cours de l'année 2011 lors du lancement de la silodosine en France.


Matériels et méthodes


Plan expérimental


Cette étude prospective, pharmaco-épidémiologique, observationnelle, a été conduite par un échantillon représentatif d'urologues français.


Recrutement des enquêteurs et des patients


Les urologues ont été sélectionnés par tirage au sort. Chaque urologue devait inclure les quatre premiers patients consultant pour des SBAU évocateurs d'une HBP pour lesquels ils décidaient de prescrire de la silodosine. Pour maintenir les conditions observationnelles, aucune autre condition d'inclusion n'était définie et les critères d'exclusion étaient restreints aux patients qui ne souhaitaient pas participer à l'étude.


Recueil des données


L'étude comportait deux visites. Lors de la première, les urologues complétaient la fiche d'observation qui comportait pour chaque patient : ses caractéristiques démographiques, le débit urinaire, le résidu post-mictionnel, les traitements antérieurs, l'IPSS et les prescriptions médicamenteuses. Ils demandaient aux patients de remplir les questionnaires suivants : l'Urinary Symptom Profile (USP) [19], l'Athens Insomnia Scale (AIS) qui est un questionnaire d'évaluation des troubles du sommeil et l'échelle de satisfaction Patient Global Improvement Impression (PGII) à l'égard d'un éventuel traitement antérieur.


Lors de la visite de suivi qui avait lieu trois mois après, les urologues complétaient la fiche d'observation de suivi qui décrivait l'observance du patient et l'IPSS. Ils demandaient aux patients de remplir un auto-questionnaire strictement identique à celui rempli lors de la visite d'inclusion.


Statistiques


Les statistiques descriptives ont été réalisées par moyenne et écart-types, pour les variables quantitatives, par effectifs et pourcentages pour les paramètres qualitatifs. La satisfaction des patients (PGII) et l'évolution moyenne (±écart-type) des symptômes urinaires (IPSS+Q8, USP) sous silodosine ont été analysées et comparées en fonction du contexte thérapeutique des patients par des analyses de variance. Les facteurs ayant un impact significatif et indépendant sur la satisfaction au traitement par la silodosine ont été recherchés par une analyse en régression logistique avec calcul des odd ratios (OR) et de leurs d'intervalles de confiance à 95 %.


Les données ont été saisies sous le logiciel Capture system et analysées avec le logiciel SAS version 9.2. Le seuil de significativité statistique était fixé à p <0,05.


Résultats


Deux cent soixante-douze urologues, âgés de 47,4±8,3ans, ont participé à l'étude et leurs caractéristiques démographiques étaient similaires à celles de la population nationale des urologues.


Ces médecins ont inclus 914 patients parmi lesquels 757 remplissaient l'ensemble des critères nécessaires au suivi soit 82,8 % de la population initiale.


Description des patients et amélioration des symptômes sous silodosine


Les patients traités par silodosine étaient âgés de 65,9±8,6ans et avaient des SBAU depuis 3,3±3,5ans. Parmi eux, 42,3 % avaient eu une débitmétrie urinaire. Le débit maximal moyen était de 10,1±3,6mL/s, et 45,6 % avaient un débit maximum inférieur à 10mL/s. 75,6 % avaient eu une mesure de leur résidu post-mictionnel évalué comme faible (36,9 %), modéré (30,9 %) ou important (13,8 %).


L'IPSS était coté « léger » (0-7), « modéré » (8-19) et « sévère » (20-35) chez respectivement 7,7 %, 64,1 % et 28,2 % des patients. L'IPSS moyen était de 16,2±6,1 et les valeurs moyennes des sous-scores irritatif et obstructif étaient de 6,4±2,9 et de 9,8±4,4. En régression logistique, le facteur principal influençant la sévérité de l'IPSS était l'âge avec un OR à 3,6 [1,5-9,1] pour les patients âgés de plus de 70ans versus moins de 70ans. À la question Q8 du questionnaire IPSS, 67,1 % des patients étaient « très insatisfaits » (36,9 %) ou « insatisfaits » (30,2 %) de leur qualité de vie liée à leurs symptômes urinaires.


Le score USP moyen était évalué à 10,6±5,1 sur une échelle dont la limite supérieure est de 39, ce qui indiquait un inconfort modéré. Le sous-score moyen d'incontinence urinaire d'effort était de 0,6±1,2 (sur une échelle de 0 à 9), celui d'hyperactivité vésicale de 6,5±3,7 (échelle de 0 à 21) et celui de dysurie de 3,5±1,7 (échelle de 0 à 9).


La moitié des patients (50,3 %) étaient déjà sous traitement depuis 24±23 mois en moyenne : 57,7 % (29,1 % sur le total) avec des extraits de plantes, 37,3 % (18,8 % sur le total) avec des alpha-bloquants et 18,6 % (9,4 % sur le total) avec des inhibiteurs de la 5-alpha réductase. La principale raison du changement de traitement était le manque d'efficacité (84,5 %) suivi des effets indésirables (6,3 %).


Les urologues prescrivaient la silodosine en monothérapie comme premier traitement chez 46,6 % des patients (initiation), la substituaient à une monothérapie antérieure chez 31,3 % (substitution) ou l'associaient à un autre traitement chez 22,1 % (association). Dans ce dernier cas, l'association était faite avec des extraits de plantes chez 52,7 % des patients et avec un inhibiteur de la 5-alpha réductase chez 38,9 %. La posologie de la silodosine était de 8mg chez 90,0 % des patients et de 4mg chez 7,9 %. Les urologues recommandaient majoritairement de prendre le traitement le soir (72,8 %) et 21,5 % le matin.


Selon le score du Morisky-Green, la moitié des patients (48,2 %) avaient une bonne observance pendant la période d'étude, 40,0 % une observance moyenne et 9,6 % une faible observance.


Sous traitement par la silodosine, l'IPSS diminuait de 16,2±6,1 à 9,7±5,5 (p <0,0001) avec une diminution moyenne de 6,5±5,7 ce qui correspondait à une amélioration de 40,1 %. Le pourcentage de patients ayant des symptômes sévères diminuait de 28,3 à 5,0 % alors que le pourcentage de patients ayant des symptômes légers augmentait de 7,7 à 39,6 % (p <0,0001 ; Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Évolution du score International Prostate Symptom Score (IPSS).




La diminution significative de l'IPSS portait sur l'ensemble des items et en particulier on observait pour le sous-score irritatif de l'IPSS des réductions de 6,4±2,9 à 4,0±2,4 (p <0,0001) et pour le sous-score obstructif de 9,8±4,4 à 5,6±3,8 (p <0,0001).


La qualité de vie était également significativement améliorée avec un nombre de patients satisfaits de leur qualité de vie augmentant de 10,1 % à 66,0 % alors que le pourcentage de patients insatisfaits diminuait de 67,1 % à 14,4 % (p <0,0001 ; Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Évolution de la qualité de vie en relation avec les symptômes urinaires.




L'USP diminuait significativement de 10,6±5,1 à 6,0±4,6 (p <0,001) ce qui correspondait à une diminution moyenne de 4,6±5,0 et à une amélioration de 43,4 %. Le sous-score d'hyperactivité vésicale se réduisait de 6,5±3,7 à 3,8±3,1 (p <0,001) soit une diminution moyenne de 2,7±3,2 et une amélioration de 41,5 %. De manière similaire, le sous-score dysurie diminuait significativement de 3,5±1,7 à 1,9±1,8 (p <0,001) soit une diminution moyenne de 1,6±2,1 et une amélioration de 45,7 % (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Évolution du score Urinary Symptom Profile et de ses sous-scores.




Selon le score du PGII, 59,8 % des patients se sont sentis considérablement améliorés dans 16,5 % des cas et beaucoup améliorés dans 43,3 % des cas et seulement 3,2 % se sentaient plus mal (Figure 4).


Figure 4
Figure 4. 

Évolution des troubles urinaires (Patient Global Improvement Impression [PGII]).




À la fin de l'étude, le traitement était poursuivi chez 86,5 % des patients. Cette poursuite du traitement s'effectuait sans aucun changement pour 88,9 % d'entre eux, avec un changement de posologie pour 3,1 %, un changement de l'horaire de la prise pour 1,7 %, une association avec un autre traitement pour 4,4 % et une interruption d'un traitement associé pour 0,5 %. Les raisons pour lesquelles la silodosine était arrêtée (99 ; 13,1 %) étaient essentiellement une intolérance au médicament (43 ; 46,2 %), un manque d'efficacité (29 ; 31,2 %) ce qui, rapporté à l'ensemble de la population, représentaient respectivement 5,7 % et 3,8 % des patients.


Lorsque les praticiens stoppaient la prescription de silodosine, ils prescrivaient essentiellement des alpha-bloquants (32,3 %), des extraits de plantes (15,2 %) et des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (8,1 %).


Tolérance de la silodosine


L'étude de tolérance a été conduite sur les 914 patients. Parmi ces patients, 21,2 % ont eu au moins un événement indésirable lié au traitement (235 événements chez 194 patients) ; et 3,6 % des patients ont eu deux événements indésirables ou plus liés au traitement. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les troubles de l'éjaculation (rétrograde, trouble ou défaillance) observés chez 17,2 % des patients, les étourdissements chez 1,2 %, une dysfonction érectile chez 1 % des patients et une hypotension chez 0,9 %. Au total, 7,1 % ont arrêté le traitement pour des troubles de l'éjaculation. Les autres événements indésirables liés au traitement les ont justifié l'arrêt de la silodosine dans moins de 1 % des cas. Un événement indésirable lié au traitement a été considéré comme grave : une rétention aiguë d'urine ayant conduit à l'arrêt du traitement et dont l'évolution est restée inconnue.


Trois autres événements indésirables graves (EIG) considérés comme non liés au traitement ont été rapportés chez trois patients : une aggravation de la situation clinique préexistante (cancer de l'Å“sophage) avec décès consécutif et un décès par fausse route. Le quatrième EIG était une rétention aiguë d'urine ayant conduit à l'arrêt du traitement et dont l'évolution est restée inconnue.


Le pourcentage d'événements indésirables était similaire quel que soit le contexte thérapeutique (p =0,8494). En dépit de l'apparition d'événements indésirables chez ces patients, leur satisfaction n'était pas statistiquement altérée, avec 59,2 % de « très grande ou grande amélioration » quand aucun événement indésirable n'était apparu et 54,9 % dans les cas d'apparition d'un événement indésirable (p =0,4397 ; Tableau 1).


Facteurs influençant la satisfaction des patients sous silodosine


Une régression logistique a été conduite pour identifier les facteurs susceptibles d'influencer le score du PGII dont les différentes modalités ont été regroupées en deux classes : « forte amélioration » (59,8 %) et « pas de forte amélioration » (40,2 %).


La satisfaction apparaissait fortement influencée par l'amélioration de l'IPSS ([25-50 %] OR : 6,4 [3,9-10,5] ; plus de 50 % OR : 18,4 [10,3-33,1]) mais également par l'amélioration du score AIS (plus de 50 % OR 3,3 [1,9-5,6]). Les autres facteurs comme l'âge, l'ancienneté des SBAU, le débit urinaire, le dosage de la silodosine ou le contexte thérapeutique n'avaient pas d'influence significative.


Impact du traitement sur les troubles du sommeil


La moitié des patients (49,2 %) ont eu des insomnies légères (38,2 %), modérées (10,3 %) ou sévères (0,7 %) dues aux réveils fréquents liés aux besoins mictionnels et 80,5 % des patients les décrivaient comme un problème important (54,4 %) ou sévère (26,1 %). Sous traitement par silodosine, le pourcentage de patients ayant eu des insomnies passait de 49,2 à 28,9 % (p <0,0001).


Les résultats faisaient également apparaître que :

le score AIS et l'IPSS étaient corrélés à l'inclusion (r =0,394 ; p <0,0001) et au suivi (r =0,438 ; p <0,0001) de même que leurs évolutions sous silodosine (r =0,409 ; p <0,0001).
le score AIS et l'USP étaient corrélés à l'inclusion (r =0,493 ; p <0,0001) et au suivi (r =0,511 ; p <0,0001) de même que leurs évolutions sous silodosine (r =0,473 ; p <0,0001).


Ces différentes corrélations confirmaient la forte relation existant entre les SBAU et l'insomnie et l'importance de l'impact des SBAU sur la qualité de vie des patients au travers des troubles du sommeil qu'ils peuvent induire.


Discussion


Environ un quart (n =272) des urologues français ont participé à cette étude, ce qui fournit des informations précises sur les modalités de prescription, l'efficacité et la tolérance de la silodosine dans des conditions de pratique urologique quotidienne en France. Ces données obtenues sur plus de 900 patients méritent d'être comparées à celles ayant conduit à l'obtention de l'AMM européenne de la silodosine, en l'occurrence les données de l'étude de non-infériorité de la silodosine versus tamsulosine publiée par Chapple et al. [11].


Caractéristiques des patients et des traitements


Huit pour cent seulement des patients avaient au départ de l'étude un score IPSS faible (IPSS<8) ce qui diffère de l'étude princeps de Chapple et al. [11] dans laquelle seuls des patients ayant un IPSS>12 étaient inclus. Dans la présente étude, la silodosine était proposée à des patients naïfs mais également à des patients traités antérieurement (54 %) et dont le traitement initial était soit mal toléré, soit manquait d'efficacité. Dans les deux cas, l'IPSS à l'inclusion était relativement sous-estimé par rapport à sa valeur en l'absence de traitement.


Le débit moyen de 10,1mL/s dans l'étude témoigne que le groupe traité avait une franche dysurie, ce qui est un argument pour considérer que la plupart des patients avaient effectivement des SBAU en rapport avec une HBP. Cependant, il est à noter que les données de débitmétrie n'étaient disponibles que pour seulement 47,2 % ce qui reflète la pratique des urologues qui ne font pas faire de débitmétrie systématique chez les patients ayant des SBAU. Dans les recommandations du CTMH de l'AFU, la débitmétrie est recommandée dans le bilan initial mais est optionnelle dans le suivi des patients ayant des SBAU liés à l'HBP [20].


Vingt-huit pour cent des patients avaient un IPSS sévère (IPSS>19) au départ de l'étude. Ceci met en évidence le fait que les médecins ne proposent pas de traitement chirurgical à tous les patients ayant des symptômes sévères et cette pratique est conforme aux recommandations du CTMH de l'AFU, dans lesquelles il est préconisé de tenter un traitement médical quelle que soit l'intensité des symptômes, sauf en cas de complication [20].


Vingt-deux pour cent des patients recevaient la silodosine en association avec une phytothérapie ou avec un inhibiteur de la 5-alpha réductase et ce taux de thérapies combinées est similaire aux 19 % décrits dans les données de prescriptions de l'assurance maladie [21].


La silodosine était prescrite majoritairement le soir bien qu'aucune indication de ce type ne soit spécifiée dans le résumé des caractéristiques du produit. Il s'agit probablement d'une habitude de prescription des alpha-bloquants visant à limiter leurs effets hypotenseurs durant la journée. 8 % des patients recevaient la posologie de 4mg/j préconisée en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère, mais la motivation de ce choix n'a pas été recueillie.


Efficacité


L'efficacité de la silodosine était étudiée dans des conditions d'utilisation en routine, dans une population de patients soit préalablement traités qui n'étaient pas satisfaits du traitement précédent soit naïfs de tout traitement. La silodosine a fait baisser en moyenne le score total IPSS de 40 % (16,2 à 9,7 soit une diminution de 6,5 points), ce qui est inférieur à ce qui a été observé dans l'étude de Chapple et al. [11] (diminution de 7 points : -65 %). L'explication de cette différence est probablement liée au fait que, dans l'étude Chapple et al. l'IPSS moyen à l'inclusion était>19 [11]. En effet, il est généralement admis que plus l'IPSS de départ est élevé plus l'efficacité est importante. La diminution de 6,5 points observée dans cette étude observationnelle est similaire aux résultats obtenus dans les deux études poolées de phase 3 de Marks et al. (6,4 points) [13]. Notons aussi que le sous-score irritatif de l'IPSS était réduit de 2,4 points, ce qui est très proche des 2,5 points observés dans l'étude de Chapple et al. [11] et 2,3 points observés dans l'étude de Marks et al. [13]. Le sous-score obstructif de l'IPSS était également réduit : 4,2 points comparés à 4,5 points pour l'étude de Chapple et al. [9], et à 4,0 pour celle de Marks et al. [13].


Tolérance


Les interruptions du traitement pour effets indésirables étaient moins fréquentes en cas de substitution d'un alpha-bloquant par la silodosine qu'en cas de première prescription d'un alpha-bloquant ce qui tend à prouver que le profil de tolérance de la silodosine est proche de celui des autres alpha-bloquants.


Pour 17,2 % des patients des troubles de l'éjaculation ont été rapportés et 7,1 % ont stoppé le traitement pour ce motif. Parmi les troubles de l'éjaculation, le terme d'éjaculation rétrograde a été employé bien qu'il s'agisse beaucoup plus probablement d'une diminution du volume de l'éjaculat voire d'une anéjaculation. Ce taux de troubles de l'éjaculation est proche de celui observé dans l'étude de Chapple et al. (14 %) [11].


La survenue d'effets indésirables n'était pas liée à la satisfaction des patients, ce qui va dans le sens de la publication de Roehrborn et al. [22] rapportant que les patients ayant des troubles de l'éjaculation sous silodosine avaient une amélioration plus importante de leurs symptômes urinaires et que cet avantage pouvait compenser le désagrément éventuel lié à la survenue d'un trouble de l'éjaculation.


Évaluation de la satisfaction


La satisfaction était globalement bonne et très liée à la diminution de l'IPSS. En revanche, elle n'était pas liée aux caractéristiques du prescripteur, à l'âge du patient, à l'ancienneté de SBAU, à la débitmétrie, à la posologie de la silodosine, et au contexte thérapeutique (initiation, substitution, combinaison). Par conséquent, cette étude n'a pas permis d'identifier un sous-groupe de patients pouvant bénéficier spécifiquement de la silodosine.


Conclusion


Cette étude observationnelle a confirmé l'efficacité de la silodosine sur les SBAU en rapport avec une HBP en pratique urologique courante. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles de l'éjaculation, mais globalement, la survenue d'un effet indésirable n'affectait pas la satisfaction des patients. Aucun profil particulier de patients n'a été identifié comme bons ou mauvais répondeurs, ce qui plaide pour une utilisation large de la silodosine. Les SBAU étaient fortement liés à l'apparition de troubles du sommeil. La diminution des scores de l'IPSS et de l'USP était fortement corrélée à la diminution des troubles du sommeil ce qui semble avoir contribué considérablement à la satisfaction des patients.


Déclaration d'intérêts


Tous les auteurs ont une activité de conseil auprès du laboratoire Bouchara Recordati.


Véronique Morris était employée du laboratoire Bouchara Recordati au moment de la réalisation de l'étude.



☆  Cette étude observationnelle pharmaco-épidémiologique post-inscription, et dénommée UROdata, a été menée par les Laboratoires Bouchara-Recordati, avec le soutien de l'Association française d'urologie.





Tableau 1 - Satisfaction (Patient Global Improvement Impression [PGII]) en fonction de la survenue d'effets secondaires.
PGII  Effets secondaires 
Total 
  Non 
Oui 
   
  n   n   n  
Amélioré ou très amélioré  173  59,2  39  54,9  212  58,4 
Faiblement amélioré  74  25,3  17  23,9  91  25,1 
Sans changement  35  12,0  10  14,1  45  12,4 
Faiblement aggravé  2,7  4,2  11  3,0 
Aggravé ou très aggravé  0,7  2,8  1,1 
 
Total  292  100,0  71  100,0  363  100,0 



Légende :
Test exact de Fisher : valeur de p =0,4397. Significativité : NS.


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