Évolution de la testostéronémie chez les patients traités par hormonothérapie pour un cancer prostatique

25 janvier 2008

Auteurs : M. Peyromaure, X. Rebillard, A. Ruffion, L. Salomon, A. Villers, M. Soulie, les membres du Comité de cancérologie de l'Association française d'urologie (CCAFU) 1
Référence : Prog Urol, 2008, 1, 18, 2-8




 




Introduction


La testostérone est une hormone stéroïde du groupe des androgènes, qui est produite par deux sources principales : les testicules (95 %) et les surrénales (5 %). Sa demi-vie est de quelques heures. La testostérone est synthétisée par le testicule dans les cellules de Leydig sous contrôle de la LH hypophysaire. La testostérone libre est la forme biologiquement active. Dans la cellule prostatique, la testostérone est métabolisée en dihydrotestostérone par l’intermédiaire d’une enzyme spécifique, la 5 alpha-réductase [1].

Les travaux de Huggins et Hodges ont montré que le cancer de la prostate est androgénodépendant [2] : son développement est lié à l’action intraprostatique de la testostérone. La suppression androgénique, communément appelée castration, représente le traitement de référence du cancer prostatique métastatique. Cependant, la survenue quasi-constante d’un échappement hormonal en fait un traitement palliatif et non curatif. La durée de la réponse initiale à la suppression androgénique dépend de plusieurs facteurs, dont le stade initial du cancer, l’extension des métastases, le PSA avant traitement, le score de Gleason et le taux de testostéronémie avant traitement [3, 4, 5].

Le dosage de la testostéronémie permet d’apprécier le degré de suppression androgénique : la castration est dite « efficace » lorsque le taux de testostéronémie baisse en dessous d’un certain seuil. Cependant, certaines questions concernant la testostéronémie dans le cancer prostatique n’ont pas été éclaircies. En particulier, les variations de la testostéronémie en fonction des différents traitements hormonaux est mal connue. L’objectif de cet article est de faire le point sur cette question.


Définitions


Chez des sujets témoins, la testostéronémie « normale » est comprise entre 350 et 1000ng/dl [6]. Plusieurs définitions ont été proposées pour définir un seuil de castration efficace. Dans la majorité des études, la définition utilisée est un taux de testostéronémie inférieur à 50ng/dl (soit 1,7nmol/l). Cependant, le seuil de 50ng/dl est actuellement remis en question. En effet, il a été proposé arbitrairement il y a environ 40 ans, quand les moyens techniques de détection de la testostéronémie étaient limités [7]. Aujourd’hui, l’utilisation de la chimioluminescence permet des dosages sériques plus précis et reproductibles. Récemment, certains auteurs ont donc proposé un seuil de 20ng/dl pour définir une castration efficace. Ce seuil correspond davantage à la testostéronémie moyenne obtenue après orchidectomie bilatérale, qui est de 15ng/dl [7, 8].


Castration chirurgicale et agonistes de la LH–RH


Peu d’auteurs ont étudié les variations de la testostéronémie lors de la suppression androgénique pour cancer prostatique. Les principales séries sont résumées dans le Tableau 1 [6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. Leurs résultats indiquent qu’une castration efficace est obtenue après castration chirurgicale, sous agoniste de la LH–RH, sous blocage androgénique complet, sous œstrogénothérapie et sous antagoniste de la LH–RH.


Castration chirurgicale


La castration chirurgicale peut être réalisée par l’éxérèse des deux testicules (orchidectomie) ou par l’éxérèse de la pulpe testiculaire, laissant en place l’albuginée (pulpectomie). Cette intervention simple supprime de façon immédiate et définitive la source testiculaire des androgènes, soit 95 % de ceux-ci [17]. Après castration chirurgicale, le taux minimal de testostérone est atteint en trois à 12heures. La valeur moyenne de la testostéronémie est de 15ng/dl [7, 8, 9]. En dehors des effets liés à la suppression androgénique (troubles sexuels, bouffées de chaleur, troubles de l’humeur, anomalies du système pileux), la castration chirurgicale a des effets indésirables rares et mineurs (hématome, infection, orchite) [17].


Agonistes de la LH–RH


Les plus larges études sur l’évolution de la testostéronémie dans le cancer de la prostate ont inclus des patients recevant une castration médicale par un agoniste de la LH–RH seul. Dans ces études, le produit utilisé était en général de l’acétate de leuprolide [6, 10, 11]. Dans la série de CHU, 111 patients ont reçu une injection sous-cutanée de leuprolide tous les trois mois [11]. Au vingt-huitième jour, 98 % des patients avaient une testostéronémie inférieure ou égale à 50ng/dl et 84 % avaient une testostéronémie inférieure ou égale à 20ng/dl. Au trente-cinquième jour, tous les patients avaient une testostéronémie inférieure ou égale à 50ng/dl. Des résultats similaires ont été obtenus dans les études de Fowler et al. et de Sharifi et al., qu’il s’agisse d’injections mensuelles ou trimestrielles [6, 10]. Très récemment, Berges a rapporté les résultats d’un nouvel agoniste de la LH–RH, l’Eligard®, dont le profil pharmacocinétique permet une concentration plasmatique accrue de leuprolide [12]. Dans cette étude, 97,5 % des patients ayant reçu la forme mensuelle et 94 % des patients ayant reçu la forme trimestrielle avaient une testostéronémie inférieure ou égale à 20ng/dl.

Aucune étude n’a comparé les valeurs de la testostéronémie entre un agoniste de la LH–RH seul et un blocage androgénique combiné (agoniste de la LH–RH plus anti-androgène). En revanche, une étude récente, incluant 65 patients ayant un cancer localement avancé, a comparé deux agonistes de la LH–RH de forme trimestrielle. Cette étude a montré que l’acétate de goséréline permettait un meilleur taux de castration que l’acétate de leuprolide [18]. En effet, dans cette étude, tous les patients sous acétate de goséréline atteignaient le seuil de castration efficace, contre 90 % des patients sous acétate de leuprolide. En raison du faible effectif de cette étude, aucune conclusion définitive n’a pu pour l’instant être formulée.


Échec de la castration


La plupart des études montrent que la majorité des patients sous agonistes de la LH–RH ont un niveau de castration efficace. Cependant, quelques équipes ont rapporté des taux relativement élevés d’échec de castration. Oefelein et Cornum, par exemple, a dosé la testostéronémie tous les 28 jours chez 38 patients traités par un agoniste de la LH–RH sous forme trimestrielle [19]. Le taux d’échec de castration était de 5 % en choisissant un seuil de 50ng/dl et de 13 % en choisissant un seuil de 20ng/dl. Plus généralement, il apparaît que 5 à 10 % des patients traités avec les formulations existantes d’agonistes de la LH–RH n’atteignent pas le seuil de castration de 50ng/dl et qu’environ 15 % n’atteignent pas le seuil de 20ng/dl [18, 19, 20]. À ce jour, aucun facteur permettant de prédire un échec de la castration médicale n’a pu être déterminé.


Testostérone libre


La définition de la castration efficace repose sur le dosage sérique de la testostérone totale. Cependant, une étude récente a suggéré que la testostérone libre pourrait également être utilisée [21]. Dans cette étude, 135 patients ayant un cancer prostatique avancé ont été traités par agonistes de la LH–RH. Ils ont tous eu un dosage de la testostéronémie totale et de la testostéronémie libre. Les valeurs ont été comparées à celles obtenues chez 56 patients ayant un cancer prostatique localisé, non traités par hormonothérapie et servant de population témoin. Il y avait une corrélation significative entre les deux dosages. En choisissant un seuil de 1,7pg/ml pour la testostérone libre, les auteurs trouvaient une sensibilité de 85,9 % et une spécificité de 100 % pour distinguer les patients traités des patients non traités. Ces valeurs étaient similaires à celles obtenues par la testostéronémie totale avec un seuil de 50ng/dl. Cependant, 14,1 % des patients traités par agonistes de la LH–RH avaient une testostéronémie totale supérieure à 50ng/dl (castration non efficace). Parmi eux, 63,2 % avaient une testostéronémie libre sous le seuil de 1,7pg/ml et 36,8 % avaient une testostéronémie libre au dessus de ce seuil. D’après les auteurs, l’utilisation de la testostérone libre serait donc possible, mais son intérêt exact reste à éclaircir.


Anti-androgènes


Sous anti-androgène seul, la testostéronémie est souvent inchangée, voire augmentée. Dans l’étude de Hellman et al., qui portait sur 11 patients traités par flutamide seul pour un cancer prostatique avancé, la testostéronémie dosée au bout de 24heures était augmentée dans 80 % des cas [13]. Son taux moyen passait de 280 à 480ng/ml. En revanche, les taux de dihydrotestostérone, de LH et de FSH étaient inchangés. Dans une étude plus récente incluant 41 patients traités également par flutamide, la testostéronémie baissait chez 12 % des patients, était inchangée chez 66 %, et augmentait chez 22 % [22]. Le programme Early Prostate Cancer (EPC), qui est en cours depuis plusieurs années, évalue à large échelle l’intérêt du bicalutamide (150mg/j) en plus du traitement habituel du cancer prostatique localisé ou localement avancé [23]. Les études issues du programme EPC ont montré que le bicalutamide engendre une élévation de la testostéronémie. Les effets secondaires sexuels sont donc limités, mais au prix d’une gynécomastie fréquente (73 % des patients) [23]. De même, l’acétate de cyprotérone est souvent associé à une élévation de la testostéronémie totale [24].


Cinétique de la testostéronémie


Décroissance initiale


La rapidité d’obtention d’une castration efficace dépend du type de traitement. LIN a étudié la chute de la testostéronémie après orchidectomie bilatérale chez 13 patients ayant un cancer prostatique métastatique [8]. Tous les patients avaient une testostéronémie inférieure à 20ng/dl entre trois et 12heures après la castration. En moyenne, une castration efficace était obtenue en 8,6heures. Cela s’explique par la courte demi-vie de cette hormone. Sous agoniste de la LH–RH, la testostéronémie s’effondre plus tardivement. Elle atteint sa valeur nadir dans les quatre semaines qui suivent la première injection. Dans l’étude de Sharifi et al., la valeur moyenne de la testostéronémie était de 26ng/dl trois semaines après la première injection d’acétate de leuprolide. Ensuite, elle était stable entre la quatrième et la douzième semaine, aux alentours de 10ng/dl [6].


Élévation transitoire


La caractéristique principale des agonistes de la LH–RH est qu’ils entraînent une élévation transitoire de la testostéronémie. Ce pic initial de testostéronémie est parfois associé à des évènements cliniques et/ou une élévation du PSA (effet flare up ). Trachtenberg et al. ont comparé les résultats initiaux du blocage androgénique combiné (leuprolide plus bicalutamide) et d’un antagoniste de la LH–RH (abarelix) chez 255 patients ayant un cancer prostatique avancé [14]. Au huitième jour, les taux de castration efficace étaient de 0 % dans le groupe traitement combiné versus 68 % dans le groupe abarelix. Au quinzième jour, ces taux étaient respectivement de 21 et 71 %. Au vingt-neuvième jour, ils étaient supérieurs à 95 % dans les deux groupes. De plus, 86 % des patients du groupe traitement combiné ont eu une élévation transitoire de la testostéronémie les huit premiers jours, versus 0 % dans le groupe abarelix.


Évolution à l’arrêt du traitement


En raison d’un intérêt croissant pour l’hormonothérapie intermittente dans le cancer prostatique, quelques auteurs ont étudié les variations de la testostéronémie après interruption du traitement. Oefelein a analysé la cinétique de la testostéronémie après une seule injection de goséréline 10,8mg [25]. Neuf patients parmi les 21 inclus avaient une maladie métastatique. Dans cette étude, le seuil de testostéronémie utilisé pour définir une castration efficace était de 20ng/dl. La durée médiane de la castration après l’injection de goséréline était de 5,5 mois (extrêmes de 3,5 à dix mois). La durée de la castration était corrélée à la testostéronémie avant traitement et à l’index de masse corporelle. Elle était d’autant plus longue que la testostéronémie initiale était basse et que l’index de masse corporelle était bas. Récemment, Gulley et al. ont étudié la cinétique de la testostéronémie chez 80 patients traités pendant six mois par agonistes de la LH–RH (leuprolide ou goséréline) [26]. Dans cette étude, les patients inclus avaient une récidive biologique après traitement curatif et le seuil utilisé pour définir une castration efficace était de 50ng/dl. La durée médiane de la castration était d’environ trois mois après la dernière injection. Au bout de 18 semaines, 80 % des patients n’avaient plus de castration efficace. Le délai médian avant normalisation de la testostéronémie sur toute la cohorte était de six mois. Encore une fois, la castration était d’autant plus longue que la testostéronémie initiale était basse.

Très peu d’auteurs ont étudié l’évolution de la testostéronémie à l’arrêt du traitement hormonal chez des patients soumis à une suppression androgénique prolongée plus de six mois. L’équipe de Hall et al. ont analysé la cinétique de la testostéronémie chez 14 patients traités depuis plus de deux ans par agonistes de la LH–RH pour un cancer prostatique avancé et chez qui l’hormonothérapie était interrompue [27]. Dans cette étude, la durée moyenne de traitement par agonistes de la LH–RH était de 38,6 mois (extrêmes de 25 à 82 mois). Au moment de l’arrêt du traitement, tous les patients avaient une castration efficace (testostéronémie inférieure à 20ng/dl). Il n’y a eu aucune ascension de la testostéronémie ni de la LH durant les six premiers mois suivant l’arrêt du traitement. Au bout de six mois, la valeur médiane de la testostéronémie commençait à monter, mais elle restait à un niveau de castration efficace jusqu’à neuf mois chez tous les patients. À un an, la valeur médiane de la testostéronémie se situait à 111ng/dl, mais quatre patients avaient toujours une castration efficace. Pedraza et Kwart ont publié une étude similaire chez quatre patients traités pour un cancer prostatique avancé par blocage androgénique complet [28]. La durée moyenne de traitement avant son arrêt était de108 mois (extrêmes de 94 à 120 mois). Après trois ans de suivi, les quatre patients avaient toujours une castration efficace : deux patients avaient une testostéronémie indétectable et les deux autres avaient une testostéronémie inférieure ou égale à 20ng/dl. De plus, les quatre patients avaient toujours un PSA indétectable. D’après les auteurs de ces deux études, ces résultats suggèrent que la suppression androgénique continue et prolongée induit une altération irréversible des cellules de Leydig. L’hormonothérapie pourrait donc, en théorie, être arrêtée après un certain temps de suppression androgénique, chez des patients asymptomatiques et ayant un PSA indétectable. Néanmoins, ces résultats restent à confirmer à plus large échelle. Pour l’instant, l’indication d’une hormonothérapie intermittente n’est pas recommandée dans le traitement du cancer de la prostate, faute de preuve scientifique suffisante [29].


Dihydrotestostéronémie (DHT)


L’évolution de la DHT est similaire à celle de la testostéronémie [14, 26]. Une réascension de la DHT au-dessus du seuil de 150pg/ml s’observe entre trois et six mois après l’administration d’un agoniste de la LH–RH.


Testostéronémie et traitement hormonal intermittent


Certains auteurs ont proposé d’instaurer un traitement hormonal intermittent en fonction de la testostéronémie [25]. Cette attitude consiste à arrêter le traitement lorsque le PSA et la testostéronémie sont abaissés en dessous d’une certaine valeur, et à ne le reprendre que lorsque la testostéronémie repasse au-dessus du seuil de castration. Cependant, la corrélation entre l’évolution de la testostéronémie et la progression clinique et biologique de la maladie n’a pas été éclaircie [19]. Pour l’instant, aucune recommandation ne peut donc être faite quant au suivi du traitement hormonal par la testostéronémie. Aujourd’hui, beaucoup d’équipes ne dosent pas en pratique courante la testostéronémie chez les patients traités pour un cancer prostatique.


Valeur pronostique de la testostéronémie


Cancer prostatique localisé


Certains études ont montré, dans le cancer prostatique localisé, que le taux de testostéronémie avant prostatectomie totale était corrélé au stade pathologique de la tumeur [30, 31, 32]. Dans ces études, plus la testostéronémie était basse, plus le risque de tumeur extracapsulaire était élevé. Par exemple, Massengill et al. ont dosé la testostéronémie préopératoire chez 879 patients soumis à une prostatectomie radicale [30]. La valeur médiane était de 356,4ng/dl dans le groupe des patients ayant une tumeur pT1–T2 versus 340ng/dl dans le groupe des patients ayant une tumeur pT3–T4 (p =0,04). En revanche, la testostéronémie préopératoire n’était pas corrélée au risque de récidive biologique après l’intervention.


Cancer prostatique avancé


Plusieurs équipes ont également suggéré que la testostéronémie avait un rôle pronostique dans le cancer prostatique avancé [3, 33, 34]. Leurs études sont résumées dans le Tableau 2. Dans l’une d’entre elles, Chodak et al. ont montré chez 240 patients métastatiques qu’un taux bas de testostéronémie (<300ng/dl) avant l’instauration du traitement hormonal était significativement associé un taux de survie sans progression plus bas [3]. La raison pour laquelle la testostéronémie initiale est plus basse dans les cancers plus agressifs n’est pas connue. Une des hypothèses serait qu’un niveau bas de testostérone aboutirait à la croissance préférentielle des cellules tumorales androgéno-indépendantes.


Intérêt du dosage de la testostéronémie


L’intérêt de doser systématiquement la testostéronémie chez les patients recevant un traitement hormonal pour un cancer prostatique n’est pas connu. En pratique courante, le suivi du cancer prostatique repose aujourd’hui sur un seul marqueur biologique : le PSA dans le sang. Aucune corrélation entre l’évolution de la testostéronémie et celle du cancer prostatique n’a été clairement établie [7]. Aussi, aucune recommandation n’est faite concernant le dosage de la testostéronémie, que ce soit dans un but pronostique ou pour « monitorer » le traitement. L’intérêt de doser la testostéronémie chez un patient sous traitement hormonal semble donc limité. Pour la plupart des équipes, ce dosage n’est justifié qu’en cas d’élévation du PSA. Il sert alors à montrer que la castration est inefficace (mauvaise observance du traitement) ou à confirmer que le cancer devient hormonorésistant malgré une castration efficace.


Conclusions


L’évolution de la testostéronémie est variable selon le type de traitement hormonal. Le seuil de castration efficace, qui était classiquement de 50ng/dl, est actuellement remis en question. Aujourd’hui, la plupart des auteurs considèrent que le seuil de 20ng/dl serait plus approprié. Après orchidectomie bilatérale, la testostéronémie atteint le seuil de castration efficace dans les heures qui suivent l’intervention. Sous agoniste de la LH–RH, la testostéronémie atteint sa valeur minimale au bout de trois à quatre semaines, puis elle reste abaissée pendant les six mois qui suivent l’interruption du traitement. Cependant, environ 15 % des patients traités par agonistes de la LH–RH n’atteignent pas le seuil de castration efficace. Une question fondamentale n’a pas encore été éclaircie : existe-t-il une corrélation entre l’évolution de la testostéronémie et celle du cancer prostatique ? En pratique, l’intérêt de doser la testostéronémie chez les patients recevant un traitement hormonal pour un cancer prostatique semble aujourd’hui limité. Pour la plupart des équipes, ce dosage n’est utile qu’en cas d’élévation du PSA, pour s’assurer que le patient reçoit une castration efficace.




Tableau 1 - Testostéronémie moyenne chez les patients recevant une hormonothérapie pour un cancer prostatique.
Références  Traitement  n   Testostéronémies moyennes (ng/dl) 
Oefelein et al. [7],  Orchidectomie bilatérale  35  10–15 
Lin et al. [8   13   
Sharifi et al. [6], Fowler et al. [10], Chu et al. [11], Berges [12 Agoniste de la LH–RH seul  71, 49, 111, 117  6–50 
Hellman et al. [13 Anti–androgène seul  11  480 
Trachtenberg et al. [14 Agoniste de la LH–RH+anti-androgène  85  10–50 
Scherr et al. [15 Œstrogène per os  20  10–30 
Tomera et al. [16 Antagoniste de la LH–RH (abarelix)  209  10–30 





Tableau 2 - Principales études ayant montré la valeur pronostique de la testostéronémie avant traitement hormonal dans le cancer de la prostate métastatique.
Références  n   Traitement  Impact de la T * sur la survie globale et sur la réponse au traitement 
Chodak et al. [3 240  Agoniste de la LH–RH/castration chirurgicale  T *6,9nmol/l : survie globale de 24 mois 
      T *<6,9nmol/l : survie globale de 18 mois 
Ribeiro et al. [33 144  Blocage androgénique complet  T *10nmol/l : survie globale de 26 mois 
      T *<10nmol/l : survie globale de 20 mois 
Chen et al. [34 96  Blocage androgénique complet  Bonne réponse au traitement : T * moyenne=460ng/dl 
      Absence de réponse au traitement : T * moyenne=260ng/dl 



Légende :
T * : testostéronémie avant traitement.


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Sous-comité prostate du CCAFU :P. Beuzeboc, F. Cornud, P. Eschwege, V. Molinie, P. Mongiat Artus, J.-L. Moreau, M. Peneau, M. Peyromaure, V. Ravery,X. Rebillard, P. Richaud, A. Ruffion, L. Salomon, M. Soulie,F. Staerman.




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