Évaluation des mutations dans le promoteur du gène TERT comme biomarqueur non invasif pour la détection des cancers urothéliaux (UCs)

25 novembre 2017

Auteurs : A. Manel, F. Le Calvez, B. De Tilly, E. Vian
Référence : Prog Urol, 2017, 13, 27, 672
Objectifs

Des mutations spécifiques des tumeurs ont récemment été détectées dans le plasma et d’autres fluides biologiques de patients atteints de différents cancers, mais leur application en tant que biomarqueur a été limitée par le seuil de détection des technologies. Des biomarqueurs non invasifs pour la détection des UCs existent, mais ils sont d’utilité clinique limitée, et le diagnostic des Ucs est actuellement confirmé par des investigations invasives.

Méthodes

Le projet DIAGURO exploite la découverte de deux mutations somatiques récurrentes dans le promoteur du gène TERT (C228T et C250T) dans les UCs (70 %) ainsi que les avancées technologiques de séquençage nouvelle génération NGS pour mettre au point une méthode capable d’identifier de faibles fractions alléliques (FA). Il s’agit d’évaluer dans une étude prospective cas-témoin si les mutations détectées dans le plasma et dans l’urine représenteraient un marqueur sensible et spécifique pour la détection et le suivi des UCs. Notre groupe a établi le séquençage NGS et l’analyse bio-informatique (Algorythme « Needlestack ») pour le criblage mutationnel (C228T/C250T) de 100 « cas » (plasma-urines-tumeur collecté au bloc opératoire) et 100 « témoins » (plasma-urine).

Résultats

Les résultats préliminaires menés sur 56 « cas » (confirmés par l’anatomopathologie), et 56 « témoins » indiquent la détection de C228T ou C250T dans l’urine (analyse de l’ADN circulant ou de l’ADN de cellules exfoliées) pour les 46 « cas » et 0 des « témoins ». Soit une sensibilité de 82 % et une spécificité de 100 %. La FA observée dans les urines des « cas » varie de 1 à 75 %, confirmant le seuil de détection de la mutation par notre NGS à 1 %. La sensibilité pour l’ADN circulant issu du plasma semble faible (8 %). La concordance entre le statut mutationnel de la tumeur et de l’urine est de 100 %. La capacité de détection ne semble pas être influencée par les paramètres cliniques et histopathologiques (tumeur primitive ou récurrente, stade, grade, instillations), en cohérence avec la présence de mutations C250T/228T dans toutes les formes d’UCs.

Conclusion

Nos résultats sont prometteurs quant à l’établissement d’un test sensible, spécifique et non invasif utilisant la détection des mutations du promoteur du gène TERT dans l’urine pour la détection des UCs. Ces résultats seront éprouvés après collection des 200 échantillons (cas-témoins) prévus dans le protocole DIAGURO, mais aussi par le criblage d’échantillons d’urine de cohortes prospectives afin d’évaluer la précocité de la détection des UCs.




 




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