Évaluation des effets indésirables des instillations endovésicales par BCG : implication potentielle de la souche utilisée ?

25 février 2016

Auteurs : S. Holz, J.L. Sotorres Cabanillas, F. Legrand, J. Gilsoul, M. Pirson, T. Roumeguère
Référence : Prog Urol, 2016, 2, 26, 73-78
Introduction

Les instillations endovésicales de BCG représentent un traitement établi des tumeurs vésicales non musculo-invasives à haut risque de récidive et de progression. Elles présentent une toxicité que nous avons souhaité évaluer ainsi que l’influence potentielle de la souche de BCG utilisée sur les effets indésirables.

Matériel et méthodes

Tous les dossiers des patients traités par BCG de 1998 à 2012 ont été analysés de façon rétrospective. La compliance thérapeutique, la souche utilisée ainsi que les complications dues au traitement ont été colligées.

Résultats

Cent quarante-six patients ont été retenus pour l’analyse et 140 (95,9 %) ont pu terminer leurs 6 instillations d’induction. Au total, 30 patients (20,6 %) ont arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables survenus dans 80 % des cas lors de l’induction et des 2 premiers cycles d’entretien. La souche utilisée semble avoir eu un impact significatif : 16 patients sur 42 (38,1 %) traités par la souche Connaught (Immucyst®) et 14 patients sur 104 (13,5 %) traités par la souche Tice (Oncotice®) ont dû arrêter le traitement par BCG à cause d’effets indésirables (p <0,05) avec un risque relatif de 2,83 (IC 95 % : 1,52–5,23).

Conclusion

Les effets indésirables liés au BCG apparaissent généralement en début de traitement et n’empêchent pas un traitement d’entretien. L’implication potentielle de la souche de BCG utilisée dans la survenue de ces effets indésirables est peu rapportée et devrait être évaluée de façon prospective.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Les instillations endovésicales du bacille de Calmette et Guérin (BCG) représentent un traitement établi des tumeurs vésicales non musculo-invasives (TVNIM) à haut risque de récidive et de progression (haut grade, stade T1 ou carcinome in situ [CIS]) [1]. Ce traitement présente cependant une toxicité non négligeable, allant de symptômes irritatifs vésicaux à des degrés variables, présentés par la plupart des patients, à des cas exceptionnels de sepsis pouvant mener au décès [2, 3]. Cette toxicité peut entraîner l'arrêt prématuré du traitement avec comme conséquence une perte potentielle d'efficacité [2, 4]. Nous nous proposons de relever la survenue des effets indésirables liés aux instillations endovésicales de BCG dans notre institution et de rechercher d'éventuels facteurs favorisants.


Matériel et méthodes


Après approbation par le comité d'éthique de l'hôpital Erasme-ULB, nous avons rétrospectivement revu les dossiers de tous les patients présentant une TVNIM traités par instillations dans notre hôpital de janvier 1998 à décembre 2012. Les critères d'exclusions suivants ont été retenus avant analyse :

les antécédents de néoplasie urothéliale musculo-invasive ;
les antécédents de radiothérapie pelvienne ;
les antécédents d'instillations par BCG.


Les facteurs suivants ont été enregistrés :

l'âge ;
le sexe ;
le grade tumoral ;
stade pathologique ;
la présence de CIS ;
la multiplicité tumorale ;
l'instillation postopératoire précoce d'amétycine (IPOP) ;
le statut tabagique ;
la souche de BCG utilisée ;
le nombre de cures par BCG.


Les types d'effets secondaires ainsi que la période de survenue au cours du traitement ont été relevés. Les effets secondaires ont par la suite été classés selon la classification décrite par Saint et al. [5] ainsi que par la terminologie de Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 (CTCAE) [6]. La recherche d'une association éventuelle entre la survenue d'effets secondaires et ces différents facteurs a été analysée par des tests de Khi2 en utilisant le logiciel Medcalc version 13.2.2 pour Windows (Medcalc Software, Ostende, Belgique). Des valeurs de p <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les résultats oncologiques indissociables de l'enregistrement des effets secondaires sont rapportés succinctement.


Schéma d'instillations classiquement adopté


Le schéma classique d'instillations de BCG adopté à l'hôpital Erasme devait comporter une phase d'induction classique de 6 instillations (souche Connaught Immucyst-Sanofi-Pasteur® 81mg pour la période 1998-2006 ou souche Tice Oncotice-MSD® 60mg pour la période 2006-2012), débutées 2 à 6 semaines après résection endoscopique tumorale ou re-résection éventuelle. Un contrôle cytologique et cystoscopique, associé à d'éventuelles biopsies, devait être réalisé au décours du traitement d'induction. Si aucune tumeur n'était retrouvée, un schéma d'instillations d'entretien était proposé à raison d'une instillation par semaine pendant 3 semaines tous les 3 mois pour une durée maximale de 3ans. Il s'agit d'une fréquence de maintenance plus importante que le schéma du protocole de Lamm et al. [4] (3 instillations hebdomadaires à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois).


Résultats


Patients retenus


Parmi les 200 patients traités par BCG identifiés, 54 patients ont été exclus de l'analyse (35 pour antécédent d'instillations endovésicales de BCG, 11 pour antécédent de néoplasie urothéliale musculo-invasive, 5 pour antécédent de radiothérapie pelvienne, 1 pour instillation de BCG par néphrostomie pour néoplasie urothéliale de la voie excrétrice supérieure et 2 pour données oncologiques manquantes). Cent quarante-six patients ont ainsi été retenus pour l'analyse. Les caractéristiques des patients sont décrites dans le Tableau 1.


Nombre d'instillations reçues et causes de l'arrêt


Le nombre de cycles de BCG reçus ainsi que la cause de l'arrêt du traitement sont présentés dans le Tableau 2. Parmi les 146 patients ayant commencé leurs instillations, 140 (95,9 %) ont pu terminer l'induction de 6 instillations. Les 6 arrêts prématurés (repris dans la colonne C<1 du Tableau 2) sont liés à 2 atteintes systémiques (dont 1 décès), 2 problèmes locaux (infections à répétition et hématurie associé à une orchite), une progression ayant nécessité une cystectomie prématurée et un patient perdu de vue. La catégorie « autre » correspond aux arrêts de traitements survenus lors d'une réponse oncologique complète en l'absence de toxicité significative après une durée de traitement jugée efficace au niveau oncologique et suffisamment longue, indépendamment des durées d'entretien actuellement préconisées [1]. Au total, 20,6 % des arrêts sont liés aux effets indésirables, dont 80 % sont survenus lors des 3 premiers cycles (12 instillations). Parmi les arrêts, 15,7 % sont liés à une mauvaise réponse oncologique, dont 6,8 % d'évolution vers une progression tumorale ; 42 patients (28,9 %) seulement ont reçu un traitement par BCG pendant une période supérieure à un an.


Types et gravité des complications


Compte tenu d'un manque d'évaluation systématique, lié au caractère rétrospectif de cette étude, les symptômes considérés comme légers rapportés par les patients et n'ayant pas influencé la prise en charge thérapeutique (grade 1 selon Saint et al., [5] et CTCAE [6]) n'ont pas été pris en compte. Trente patients (20,6 %) ont arrêté leur traitement suite à des effets indésirables rapportés au BCG. Pour 22 patients (15,1 %), il s'agissait de problèmes locaux et pour 8 patients (5,5 %) de problèmes systémiques repris dans le Tableau 3.


Facteurs influençant la survenue de complications


Le seul facteur ayant un impact significatif sur la survenue d'effets indésirables est l'utilisation de la souche Connaught (khi2 : p =0,0019). Seize patients sur 42 (38,1 %) traités par Connaught et 14 patients sur 104 (13,5 %) traités par Tice ont dû arrêter le traitement par BCG compte tenu d'effets indésirables repris dans le Tableau 3. Le risque relatif (RR) calculé lié à la souche est de 2,83 (IC 95 % : 1,52-5,23). Si l'on ne considère que les effets indésirables graves (grade≥4), ces taux passent de 19,0 % avec la souche Connaught à 1,9 % avec la souche Tice avec un RR de 9,90 (IC 95 % : 2,19-44,72, khi2 : p =0,0008).


Résultats oncologiques


Pour un suivi moyen de 49 mois (IQR : 28-81) et un suivi médian de 56 mois (2-181), la survie spécifique globale à 5ans est de 89,3 %. La survie sans récidive à 5ans est de 45,3 % pour la souche Tice et de 69,2 % pour la souche Connaught. La survie sans progression à 5ans est de 81,6 % pour la souche Tice et de 71,7 % pour la souche Connaught. Cela ne représente pas une différence statistiquement significative (analyse multivariée, Log Rank Test).


Discussion


L'apparition d'effets indésirables lors du traitement d'une TVNIM n'est pas considérée comme un argument allant à l'encontre des schémas recommandés d'entretien prolongé avec du BCG selon l'European Association of Urology (EAU) [1]. Afin de limiter ces complications, il est tout d'abord primordial de respecter les règles de bonne pratique : le sondage traumatique et la présence d'une hématurie macroscopique sont des contre-indications absolues à l'instillation de BCG [7]. Il est classique d'exclure une infection urinaire symptomatique avant chaque instillation, mais une bactériurie asymptomatique ne représente pas une contre-indication à ces instillations [8]. L'administration concomitante d'antibiotiques dirigés contre le BCG (ofloxacine) [9] et/ou d'anti-inflammatoires peut également limiter les effets indésirables [10]. L'utilisation prophylactique d'un agent anti-cholinergique comme l'oxybutinine semble, par contre, favoriser l'apparition de troubles vésicaux de type irritatifs si on l'associe au BCG [11].


Les taux de complications liées aux instillations endovésicales de BCG rapportés dans la littérature sont très variables [2, 3, 4]. Ceci peut être lié à une prise en compte subjective de l'apparition de ces complications et de leur prise en charge. Dans notre série, 20,6 % des patients ont arrêté le traitement compte tenu des effets secondaires. Nous avons observé que la survenue d'événements indésirables diminuait de façon importante après les 12 premières instillations. Dans 80 % des cas, en effet, les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus lors des 3 premiers cycles de BCG. Malgré un schéma de maintenance plus intensif, nos résultats sont plutôt favorables, comparés à l'étude prospective randomisée du Southwest Oncology Group (SWOG) qui, en 2000, rapportait seulement 16 % de patients ayant terminé les cycles de BCG (Connaught 81mg) prévus, avec 25 % de toxicité de grade 3 et plus [4]. Les études plus récentes, par contre, faisaient état de taux bien inférieurs d'interruption du traitement. L'EORTC rapportait, en 2014, aux alentours de 7 % d'arrêts de traitement pour cause d'effets indésirables et cela indépendamment de la dose instillée (dose totale versus un tiers de dose avec la souche Tice) ou de la durée (1 an versus 3ans), sans compromettre la réponse oncologique au traitement. Cependant, très peu de patients avaient reçu une maintenance supérieure à un an dans cette étude, sans explication fournie [2].


Dans notre expérience, le changement de la souche de BCG utilisée (Connaught 81mg vers Tice 60mg) a permis une réduction significative des effets secondaires locaux ainsi que des complications systémiques graves. Les diverses souches de BCG diffèrent génétiquement en fonction du moment où elles ont été prélevées de la souche BCG Pasteur originale. Les deux souches Tice et Connaught sont toutes les deux des représentantes de branches tardives. Les différences génétiques provoquent des réactions immunogènes et indésirables variables qui ont surtout été évaluées dans le cadre de vaccinations antituberculeuses ainsi que sur modèles animaux. Des différences peuvent être marquées mais les résultats sont divergents et non constants [12]. Les publications comparant directement les instillations endovésicales des 2 souches sont rares, et s'intéressent surtout aux résultats oncologiques. Une étude prospective randomisée publiée en 2014, impliquant un nombre relativement faible de patients (n =142) et sans traitement d'entretien administré, ne retrouvait aucune différence significative dans la survenue d'effets indésirables entre les 2 souches, avec néanmoins 28 % d'effets indésirables pour la souche Connaught et 42 % pour la souche Tice. Au niveau oncologique, ils retrouvaient une efficacité supérieure de la souche Connaught, avec 26 % de récidives et 5,9 % de progressions à 5ans comparées aux 52 % de récidives et 12,1 % de progressions avec la souche Tice [13]. Nos résultats, bien que rétrospectifs et incluant des patients ayant bénéficié d'un schéma d'entretien, sont comparables en termes de récidive à 5ans (30,8 % pour la souche Connaught et 54,7 % pour la souche Tice) mais moins favorables en termes de progression (28,3 % pour la souche Connaught et 18,4 % pour la souche Tice).


Nos résultats pourraient partiellement être expliqués par le fait que les patients traités par la souche Connaught représentent une cohorte plus ancienne, le changement de souche Connaught vers la souche Tice ayant eu lieu dans notre institution en 2006. Il est cependant important de préciser que la prévention d'effets secondaires n'a pas été modifiée sur l'ensemble de la période d'étude considérée. Plus précisément, à aucun moment, un éventuel traitement préventif par quinolones n'a été préconisé. Les taux d'effets indésirables rapportés par les études plus récentes [2, 14, 15] sont inférieurs à ceux rapportés dans des études plus anciennes [18, 4, 16, 17], indépendamment de la souche, Connaught [4, 16] ou Tice [2, 14, 17], utilisée. Les résultats que nous présentons doivent évidemment être considérés dans les limites inhérentes à une étude rétrospective de deux cohortes historiques consécutives avec surtout un faible nombre de patients (n =42) traités par la souche Connaught de 1998 à 2006. Nos résultats peuvent donc au mieux être considérés comme générant des hypothèses. L'amélioration des résultats avec le temps pourraient simplement être expliquée par une meilleure maîtrise des mesures de bonne pratique des instillations endovésicales de BCG.


Conclusions


Les instillations endovésicales de BCG sont un traitement efficace et reconnu de 1re intention dans les cancers vésicaux non musculo-invasifs à haut risque de récidive et de progression. Grâce au respect des recommandations de bonne pratique, les risques et la sévérité des effets secondaires rapportés sont en constante régression. La majorité des effets indésirables surviennent en début de traitement et n'empêchent généralement pas un traitement d'entretien. Dans notre série, le nombre d'effets indésirables et d'effets indésirables sévères a été réduit de façon significative au cours du temps, potentiellement suite au changement de la souche Connaught (Immucyst®) vers la souche Tice (Oncotice®). Ces observations devraient donner lieu à une étude comparative prospective de chaque souche utilisée.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients (n =146).
Âge    
Moyen-médian (extrêmes)  68-69 (37-97) 
 
Sexe    
Hommes  125 (85,6 %) 
Femmes  21 (14,4 %) 
 
Stade histologique    
Ta  14 (9,6 %) 
Ta+CIS  7 (4,8 %) 
T1  61 (41,8 %) 
T1+CIS  41 (28,1 %) 
CIS  23 (15,7 %) 
 
Grade histologique (OMS, 1973)    
G1  8 (5,5 %) 
G2  19 (13,0 %) 
G3  119 (81,5 %) 
 
Grade histologique (OMS, 2004)    
Bas  15 (10,3 %) 
Haut  131 (89,7 %) 
 
Nombre de tumeurs    
Unique  70 (47,9 %) 
Multiple  53 (36,3 %) 
CIS  23 (15,8 %) 
 
Taille de la tumeur    
>30mm  37 (25,3 %) 
30mm  86 (58,9 %) 
CIS  23 (15,8 %) 
 
Récidives    
Tumeur primaire  94 (64,4 %) 
>1 récidive/an  34 (23,3 %) 
1 récidive/an  18 (12,3 %) 
 
Tabagisme    
Actif  63 (43,2 %) 
Sevré  23 (15,7 %) 
Jamais  59 (40,4 %) 
Inconnu  1 (0,7 %) 
 
IPOP   27 (18,5 %) 
 
Re-résection   28 (19,2 %) 
 
Souche de BCG    
Tice 60mg  104 (71,2 %) 
Connaught 81mg  42 (28,8 %) 



Légende :
CIS : carcinome in situ ; OMS : Organisation mondiale de la santé ; IPOP : instillation postopératoire précoce.



Tableau 2 - Durée et cause de l'arrêt du traitement par BCG.
Cycle d'arrêt  C< C1  C2  C3  C4  C5  C6  C7  C8  Total 
Cause arrêt                      
Autre  23  12  15  12  79 (54,1 %) 
Problème local  22 (15,1 %) 
Sepsis  5 (3,4 %) 
Syndrome grippal  3 (2,1 %) 
Récidive  13 (8,9 %) 
Progression  10 (6,8 %) 
Comorbidités  6 (4,1 %) 
Décès non lié  2 (1,4 %) 
Perdu de vue  5 (3,4 %) 
En cours  1 (0,7 %) 
 
Total (n)   44  74  102  122  132  144  145  146   
Total (%)   4,1  30,1  50,7  69,9  83,6  90,4  98,6  99,3  100   





Tableau 3 - Effets indésirables en fonction de la souche de BCG utilisée.
Grade 
  Total (n =146)  Connaught (n =42)  Tice (n =104) 
Saint et al. [5 CTCAE [6   n (%)  n (%)  n (%) 
IIB  Symptômes de cystite sévère réfractaire  13 (8,9 %)  6 (14,3 %)  7 (6,7 %) 
IIB  Hématurie macroscopique réfractaire  2 (1,4 %)  0 (0,0 %)  2 (1,9 %) 
IIIB  Orchite  1 (0,7 %)  0 (0,0 %)  1 (1,0 %) 
IIIA  Orchite avec hématurie macroscopique réfractaire  1 (0,7 %)  1 (2,4 %)  0 (0,0 %) 
IIIB  Syndrome grippal nécessitant hospitalisation  3 (2,1 %)  1 (2,4 %)  2 (1,9 %) 
IIIB  Sténose urétrale rendant sondage impossible  1 (0,7 %)  1 (2,4 %)  0 (0,0 %) 
IIIB  UHN bilatérale nécessitant geste endoscopique  1 (0,7 %)  1 (2,4 %)  0 (0,0 %) 
IIIB  Douleur insupportable nécessitant cystectomie partielle  1 (0,7 %)  0 (0,0 %)  1 (1,0 %) 
IIIB  Fistule vésico-digestive nécessitant geste endoscopique  1 (0,7 %)  1 (2,4 %)  0 (0,0 %) 
IIIB  UHN bilatérale ayant nécessité réimplantation  1 (0,7 %)  1 (2,4 %)  0 (0,0 %) 
IV  Sepsis avec séjour USI et tri-thérapie anti-TBC  4 (2,7 %)  3 (7,1 %)  1 (1,0 %) 
IV  Sepsis ayant mené au décès du patient  1 (0,7 %)  1 (2,4 %)  0 (0,0 %) 
    Total  30 (20,5 %)  16 (38,1 %)  14 (13,5 %) 



Légende :
UHN : urétérohydronéphrose ; TBC : tuberculose ; USI : unité de soins intensifs.


Références



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