Étude prospective des résultats cliniques et urodynamiques des injections intradétrusoriennes de toxine botulique dans le traitement de l'hyperactivité détrusorienne neurogène

25 juillet 2008

Auteurs : Y. Bentaleb, E. Castel-Lacanal, F. Sallusto, X. De Boissezon, B. Malavaud, P. Marque, P. Rischmann, X. Gamé
Référence : Prog Urol, 2008, 7, 18, 449-455
Objectif

Évaluer l’efficacité clinique et urodynamique et la durée d’efficacité des injections intradétrusoriennes de toxine botulique A (TBA) chez des patients ayant une hyperactivité détrusorienne d’origine neurologique réfractaire aux traitements anticholinergiques.

Patients et méthodes

Entre 2004 et 2005, 33 patients (19 hommes et 14 femmes), ayant une hyperactivité détrusorienne neurogène ont été traités par des injections intradétrusoriennes de 300 U de TBA (Botox®) en 30 points. Tous les patients étaient en échec, intolérants ou avaient des contre-indications, aux traitements anticholinergiques. Tous les patients urinaient par autosondages.

Résultats

À six semaines des injections de TBA, le taux de succès était de 75,8 %, d’amélioration de 12,1 % et d’échec de 9,1 %. Le nombre moyen d’autosondages sur 24heures était significativement diminué (6,37 versus 5,2, p =0,02), le volume mictionnel maximal augmenté (321,68ml versus 536,25ml, p =0,002), le nombre moyen de fuites par 24heures diminué (7,39 versus 0,03, p <0,0001), la proportion de patients ayant des fuites diminué (66,66 % versus 6,04 %, p <0,0001), la capacité cystomanométrique maximale moyenne augmentée (286,75ml versus 554,16ml, p =0,002) et la pression maximale intravésicale moyenne diminuée (54,8cmH2 O versus 5,3cm H2 O, p <0,0001). Après injections, 87,8 % des patients n’avaient plus de contractions non inhibées. La médiane de durée d’efficacité clinique était de 7,03 mois. À 12 mois, les injections étaient toujours efficaces cliniquement chez 21,2 % des patients.

Conclusion

Les injections intradétrusoriennes de TBA ont été un traitement efficace et bien toléré de l’hyperactivité vésicale neurogène. Leur efficacité clinique a persisté plus de 12 mois dans plus de 20 % des cas.




 




Introduction


L'hyperactivité détrusorienne neurogène associée à la dyssynergie vésicosphinctérienne menace le haut appareil urinaire du fait des hautes pressions vésicales, facteurs de risque de reflux vésicorénal et d'infections urinaires récidivantes. De plus, elle altère la qualité de vie en entraînant de l'incontinence urinaire et de l'urgenturie–pollakiurie pour les patients ayant une sensibilité conservée [1, 2, 3]. Le traitement de première intention de l'hyperactivité détrusorienne neurogène repose sur les anticholinergiques oraux (oxybutinine, trospium...). Toutefois, jusque dans 30 % des cas, ces traitements sont mal tolérés ou non efficaces [4, 5].

En 2000, Brigitte Schurch a proposé de réaliser des injections intradétrusoriennes de toxine botulique chez les patients ayant une hyperactivité détrusorienne neurogène en échec des traitements anticholinergiques [6]. Depuis, plusieurs études ont montré l'apport de ce traitement pour traiter l'incontinence urinaire par urgences et en termes d'amélioration de la qualité de vie [7, 8, 9, 10, 11].

L'objectif de cette étude était d'évaluer l'efficacité clinique et urodynamique et la durée d'efficacité des injections intradétrusoriennes de toxine botulique chez des patients présentant une hyperactivité détrusorienne d'origine neurologique réfractaire aux traitements anticholinergiques.


Population et méthodes


Patients


Entre février 2004 et août 2005, une étude prospective monocentrique a été réalisée chez 33 patients consécutifs, 19 hommes et 14 femmes, d'âge moyen 39,95±12,58 ans. Tous les patients avaient une hyperactivité détrusorienne d'origine neurogène. La pathologie neurologique était un traumatisme médullaire dans 17 cas, une sclérose en plaques dans 13 cas, une myélite dans deux cas et une syringomyélie dans un cas. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le Tableau 1. Tous les patients ont été traités par des injections intradétrusoriennes de toxine botulique A (Botox®, Allergan). L'indication de réaliser des injections intradétrusoriennes de toxine botulique était un échec de traitement anticholinergique dans 30 cas, une intolérance aux anticholinergiques dans deux cas et une contre-indication aux mêmes traitements dans un cas (glaucome congénital). Tous les patients urinaient par autosondage. Aucun patient n'avait d'antécédent de néoplasie vésical, d'irradiation pelvienne, d'infections urinaires symptomatiques, d'allergie ou de sensibilité connue à la toxine botulique.

Un mois avant la réalisation des injections intradétrusoriennes, les patients ont réalisé un catalogue mictionnel sur trois jours, ont eu un examen cytobactériologique des urines, un bilan urodynamique réalisé selon les recommandations de l'International Continence Society (ICS) [12, 13], une uréthrocystographie rétrograde et mictionnelle, une échographie rénale et une mesure de la clairance de la créatinine sur 24heures dans l'année. Les données de l'évaluation préopératoire sont résumées dans le Tableau 2.


Traitement


Les injections intradétrusoriennes de toxine botulique A ont été réalisées sous anesthésie générale dans 14 cas et sous anesthésie locale dans 19 cas. La dose totale injectée était de 300 U Botox® en 30 points dans chaque cas. Les injections étaient réalisées sous contrôle endoscopique à l'aide d'un cystoscope rigide. Le protocole d'injection consistait à injecter à l'aide d'une aiguille souple endoscopique 10U Botox® diluées dans 1ml de sérum physiologique (NaCl 0,9 %) par point d'injection. Le trigone était épargné dans chaque cas. Une surveillance en per- et postopératoire des fonctions vitales, cardiaques et respiratoires, était réalisée dans chaque cas.

Le traitement anticholinergique a été maintenu dans 30 cas. Les trois patients n'ayant pas eu de traitement anticholinergiques après les injections intradétrusoriennes de toxine botulique étaient les deux patients ayant eu une intolérance à ces traitements et le patient ayant un glaucome congénital.


Critères d'évaluation


Les patients ont été revus en consultation six semaines, trois, six, neuf et 12 mois après la réalisation des injections. Six semaines après la réalisation de l'injection intradétrusorienne, les patients ont réalisé un catalogue mictionnel sur trois jours et ont eu un examen cytobactériologique des urines et un bilan urodynamique réalisé selon les recommandations de l'ICS. À trois, six, neuf et 12 mois, les patients réalisaient un catalogue mictionnel sur trois jours.


Analyse statistique


Les résultats ont été classés en succès (disparition des symptômes cliniques d'hyperactivité vésicale, absence de fuites, nombre de mictions par 24heures inférieur à huit sur le catalogue mictionnel, absence d'hyperactivité détrusorienne, absence d'hyperpression intravésicale), amélioration (absence d'un des paramètres définissant le succès) ou échec (persistance de plus d'un des paramètres définissant le succès). Ces résultats constituant le critère de jugement principal ont été évalués à six semaines.

Les paramètres étudiés ont été la tolérance des injections intradétrusoriennes de toxine botulique A en per- et postopératoire et leurs efficacités basées sur le catalogue mictionnel, (le nombre d'autosondages quotidiens, le nombre d'épisodes de fuites et le volume mictionnel maximal) et le bilan urodynamique (le volume vésical lors du premier besoin, la présence de contractions non inhibées, le volume à la première contraction vésicale, la capacité cystomanométrique maximale, la pression intravésicale maximale, la compliance vésicale et la pression de clôture urétrale). Les résultats de l'étude pré- et postopératoire des différents paramètres ont été comparés. Pour les valeurs quantitatives, les résultats ont été exprimés sous la forme de moyenne±écart-type. Ces valeurs ont été comparées par le test-t de Student (test paramétrique pour séries non appariées). Les proportions ont été comparées par le test de khi-carré ou le test exact de Fisher avec le logiciel GraphPad Prism 3.02® (GraphPad Software, Inc., Californie, États-Unis). Le seuil de signification des comparaisons était un p <0,05.


Résultats


L'ensemble des résultats est présenté dans le Tableau 3. À six semaines, les injections intradétrusoriennes de toxine botuliques ont été en succès dans 25 (75,8 %) cas ont amélioré les troubles vésicosphinctériens dans quatre (12,1 %) cas et étaient en échec dans trois (9,1 %) cas. Parmi les trois patients en échec, deux patients, blessés médullaires, avaient un trouble de la compliance avant les injections. Ce trouble n'a pas été corrigé après la réalisation des injections et une cystectomie sus-trigonale associée à la réalisation d'un remplacement orthotopique de vessie a été réalisée dans les deux cas. La troisième patiente, ayant une sclérose en plaques, a eu des instillations de capsaïcine.

Aucun effet indésirable lié à la réalisation des injections ou à la toxine n'a été noté.

La comparaison des données du catalogue mictionnel et du bilan urodynamique entre avant et six semaines après les injections est présentée Tableau 3. Le nombre moyen d'autosondages sur 24heures était significativement diminué (6,37±1,65 versus 5,2±0,42, p =0,02). Le volume mictionnel maximal était significativement augmenté (321,68ml±84,54ml à 536,25±125,23ml, p =0,002). Le nombre moyen de fuites par 24heures était significativement diminué (7,39±1,33 versus 0,03±0,25, P <0,0001). La proportion de patients ayant des fuites a significativement diminué (66,66 % versus 6,04 %, p <0,0001). Le volume moyen à la sensation du premier besoin avait significativement augmenté (192,58±124,29ml versus 324,53±174,05ml, p =0,021). La capacité cystomanométrique maximale moyenne avait significativement augmenté (286,75±174,65ml versus 554,16±161,58ml, p =0,002). La pression maximale intravésicale moyenne avait significativement diminuée (54,8±23,2cm H2 O versus 5,3±10,1cm H2 O, p <0,0001). La compliance vésicale moyenne et la pression moyenne de clôture urétrale n'étaient pas statistiquement différentes après la réalisation des injections intradétrusoriennes de toxine botulique. Sur les 33 patients, 29 (87,8 %) n'avaient plus de contractions non inhibées après la réalisation des injections.

La Figure 1 montre la durée d'efficacité clinique des injections intradétrusoriennes de toxine botulique.


Figure 1
Figure 1. 

Courbe de Kaplan-Meier : durée d'efficacité clinique des injections intradétrusoriennes de toxine botulique.




La médiane de durée d'efficacité clinique des injections intradétrusoriennes de toxine botulique était de 7,03 mois. À 12 mois, les injections intradétrusoriennes de toxine botulique étaient toujours efficaces cliniquement chez sept (21,2 %) patients. Il s'agissait de quatre patients ayant une sclérose en plaques et de trois blessés médullaires.


Discussion


En cas d'échec ou d'intolérance aux traitements anticholinergiques pour traiter une hyperactivité détrusorienne neurogène, il était habituel de proposer chez les patients neurologiques la réalisation d'un agrandissement vésical [14]. En 2000, Schurch et al. ont montré qu'il était possible de réaliser des injections intradétrusoriennes de toxine botulique [6].

Nous montrons que les injections intradétrusoriennes de toxine botulique sont en succès dans 75,8 % des cas. Ces résultats sont concordants avec les données déjà publiées qui rapportent des taux de succès allant de 42 à 87 % [7, 11, 15, 16]. Chez l'ensemble de ces patients, les injections intradétrusoriennes de toxine botulique ont permis la disparition des fuites d'urine, de l'urgenturie et de diminuer significativement le nombre de sondages quotidiens. De plus, les injections intradétrusoriennes étaient responsables de la disparition de toute contraction non inhibée du détrusor dans 87,8 % des cas et d'une diminution significative de la pression intravésicale maximale. Or il est admis que les risques d'altération du haut appareil urinaire sont directement liés à l'importance de la pression intravésicale et surviennent principalement lorsque cette dernière est supérieure à 40cm H2 O [17]. Après la réalisation des injections, la pression intravésicale maximale moyenne était de 5,25cm H2 O. Ce résultat est inférieur à ceux rapportés à ce jour [10, 16, 18, 19]. En effet, alors que la majorité des auteurs rapportent des pressions intravésicales maximales inférieures à 40cm H2 O, les pressions intravésicales maximales moyennes sont de l'ordre de 25cm H2 O. La différence notée dans notre étude était liée au moins en parti aux pressions avant traitement qui étaient inférieures à celles des études rapportées [10, 16, 18, 19].

Concernant les patients en échec, deux sur trois avaient un trouble de la compliance avant la réalisation des injections intradétrusoriennes de toxine botulique. Il s'agissait des seuls patients dans cette étude qui avaient une altération de la compliance vésicale. Klaphajone et al. ont montré que les injections intradétrusoriennes de toxine botulique étaient, soit en échec, soit voyaient leur effet diminuer rapidement si la compliance vésicale avant injection était basse [20]. Toutefois, afin de déterminer si ce trouble était directement lié à une atteinte fibreuse de la paroi vésicale ou à une augmentation du tonus vésical secondaire à la pathologie neurologique [21], nous avions proposé à ces patients la réalisation d'injections intradétrusoriennes de toxine botulique. De plus, les patients avaient associé, au trouble de la compliance vésicale, une hyperactivité détrusorienne.

La médiane de durée d'efficacité clinique des injections intradétrusoriennes de toxine botulique dans notre série était de 7,03 mois. Ce délai correspond à l'intervalle moyen habituellement rapporté dans la littérature entre deux injections de toxine botulique qui s'étend de 7,6 à 9,1 mois [11]. En revanche, nous montrons que dans 21,2 % des cas, les injections intradétrusoriennes de toxine botulique sont toujours efficaces 12 mois après leur réalisation. Nous pensons que ce taux élevé d'efficacité persistante à 12 mois peut être lié à la prise concomitante systématique d'anticholinergiques. Toutefois, aucune étude comparant les résultats des injections avec et sans prise d'anticholinergiques n'a été, à ce jour, publiée.

Dans cette série, aucune complication n'a été notée. Cela est concordant avec les données de la littérature qui soulignent la bonne tolérance des injections intradétrusoriennes de toxine botulique [10, 22].

Les limites de notre série sont le faible échantillon, l'absence d'étude de la qualité de vie et l'arrêt du suivi à 12 mois. La durée de suivi ne nous a pas permis de calculer la moyenne de durée d'efficacité clinique des injections intradétrusoriennes de toxine botulique. Cependant, aucune des données de la littérature préexistantes à la réalisation de cette étude ne rapportait des délais d'efficacité supérieurs à 11 mois [11]. Une nouvelle étude ayant un plus grand échantillon, évaluant et comparant la qualité de vie en utilisant des questionnaires de qualité de vie validés avant et après la réalisation d'injections intradétrusoriennes de toxine botulique et durant au moins 18 mois devra être réalisée.


Conclusion


Les injections intradétrusoriennes de toxine botulique ont été un traitement efficace de deuxième intention de l'hyperactivité vésicale neurogène réfractaire aux traitements anticholinergiques. Elles ont été bien tolérées. Leur efficacité clinique a persisté plus de 12 mois dans plus de 20 % des cas.



 Niveau de preuve : 3.





Tableau 1 - Caractéristiques des patients.
Pathologie neurologique  Nombre de patients (n =33)  Sexe  Âge moyen à l'inclusion (ans)  Niveau lésionnel  Classification[23, 24 Durée moyenne d'évolution de la maladie neurologique (ans) 
Blessé médullaire  17  Une femme  36,4±12, 5  ≥ T10 : 5  ASIA A : 14  8,28±8,18 
    Seize hommes    < T10 : 12  ASIA C : 2   
          ASIA D : 1   
SEP  13  Onze femmes  45,1±11,1    EDSS < 4 : 7  11,09±14,98 
    Deux hommes      4 < EDSS <7 : 5   
          EDSS ≥ 7 : 1   
Syringomyélie  Un homme  31,1    – 
Myélite  Une femme  45,7±7,1    – 
    Un homme         



Légende :
ASIA : American Spinal Injury Association ; EDSS : Expanded Disability Status Scale.



Tableau 2 - Données de l'évaluation préopératoire.
  Avant injection de toxine botulique 
Catalogue mictionnel  
Nombre moyen d'autosondages/24heures  6,37±1,65 
Fuites 
Oui  22 
Non  11 
Nombre moyen de fuites/24heures  7,39±1,33 
Capacité vésicale fonctionnelle moyenne  321,68±184,54 
Bilan urodynamique  
Volume moyen à la sensation du premier besoin (ml)  192,58±124,29 
Volume moyen à la première contraction non inhibé (ml)  187,07±98,62 
Capacité cystomanométrique maximale moyenne (ml)  286,75±174,65 
Compliance vésicale moyenne (ml/cm H2 O)  45,9±30,3 
Pression maximale intravésicale moyenne (cm H2 O)  54,8±23,20 
Présence des contractions non inhibées 
Oui  33 
Non 
Pression de clôture urétrale moyenne (cm H2 O)  89,28±42,92 
Uréthrocystographie rétrograde et mictionnelle  
Reflux vésicorénal : 
Vessie de lutte (diverticules, aspect crénelé)  27 
Normale 
Échographie rénale 
Normale  31 
Lithiase rénale 
Urétérohydronéphrose 
Clairance de la créatinine sur 24heures  
Normale  32 
Altérée 





Tableau 3 - Comparaison des données cliniques et urodynamiques préinjections et six semaines après injections de 300 U de toxine botulique A Botox®.
  Un mois avant l'injection  Six semaines après l'injection  p  
Catalogue mictionnel  
Nombre moyen d'autosondages/24 heures  6,37±1,65  5,2±0,42  0,0198 
Fuites 
Oui  22  < 0,0001 
Non  11  31   
Nombre moyen de fuites/24heures  7,39±1,33  0,03±0,25  < 0,0001 
Capacité vésicale fonctionnelle moyenne  321,68±184,54  536,25±125,23  0,0023 
Bilan urodynamique  
Volume moyen à la sensation du premier besoin (ml)  192,58±124,29  324,53±174,09  0,0271 
Capacité cystomanométrique maximale moyenne (ml)  286,75±174,65  554,16±161,58  0,0028 
Compliance vésicale moyenne (ml/cm H2 O)  45,9±30,3  57,77±64,99  ns 
Pression maximale intravésicale moyenne (cm H2 O)  54,8±23,20  5, 25±10,1  < 0,0001 
Présence des contractions non inhibées       
Oui  33  < 0,0001 
Non  29   
Pression de clôture urétrale moyenne (cm H2 O)  89,28±42,92  77,47±30,88  ns 




Références



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