Etude de pratique de la chimiothérapie dans le cancer de vessie

17 novembre 2002

Mots clés : Cancer de vessie, Chimiotherapie, étude de pratique.
Auteurs : CLIPPE C., CLIPPE S., YZEBE D., FLECHON A., DROZ J.P.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 609-614
But: Etudier la pratique de chimiothérapie dans le cancer infiltrant de vessie au sein d'un Centre de Lutte contre le Cancer (Centre Léon Bérard). Matériel et méthodes: Cette étude rétrospective porte sur un ensemble de patients traités entre 1994 et 2000 par chimiothérapie, soit adjuvante (38), soit en phase métastatique (66).
Résultats : Parmi les 38 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante, 24 ont été traités par MVAC, 21% ont eu une neutropénie fébrile et 60% ont rechuté. La médiane de survie sans rechute est de 12 mois. En phase métastatique, le taux de réponse objective a été de 36% et la médiane de survie en phase avancée après traitement par chimiothérapie de 10 mois. Ces résultats sont de l'ordre de ceux des grands essais randomisés. De plus, la toxicité de la chimiothérapie est assez importante (21% de neutropénies fébriles).
Conclusion : Les études prospectives nous permettent d'optimiser les protocoles de chimiothérapie, la pratique montre des résultats modestes, une toxicité notable. Le rapport bénéfice/inconvénients doit être mûrement pesé.



La prise en charge des tumeurs infiltrantes de vessie demeure un problème urologique majeur. En France, plus de 10000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 1995 (7815 hommes et 2290 femmes) [10]. Le traitement par cystectomie radicale représente le traitement standard de cette pathologie. La survie à 5 ans est d'environ 50%, tous stades confondus, variant en fonction des stades T et N (65 à 80% pour les T2 et 15 à 40% pour les T3-T4). Les rechutes sont métastatiques (70 à 80% des cas) ou locorégionales (20 à 30%). Le traitement des tumeurs avancées repose essentiellement sur la chimiothérapie. La chimiothérapie adjuvante n'a pas encore trouvé sa place, la chimiothérapie néoadjuvante est l'objet de controverses. Le développement de nouveaux traitements a amélioré la qualité de vie des patients atteints, mais les résultats en terme de survie globale ne sont que peu modifiés, la survie médiane se situant autour de 12 mois [13].

La majorité des séries publiées porte sur un grand nombre de patients inclus dans des essais prospectifs. Nous avons voulu étudier la pratique de la chimiothérapie dans un seul centre. Ainsi, nous avons mené une étude rétrospective de pratique sur l'ensemble des patients traités par chimiothérapie soit de façon adjuvante soit en première ligne de maladie avancée.

PATIENTS ET METHODES

Nous avons réalisé une étude descriptive sur une cohorte rétrospective de malades enregistrés pour un cancer de vessie au Centre Léon Bérard entre janvier 1994 et février 2000.

Les cancers de vessie ont été diagnostiqués par résection transurétrale et examen anatomopathologique. Un examen clinique, une radiographie pulmonaire, un scanner thoraco-abdomino-pelvien ont été réalisés pour l'ensemble des patients. La scintigraphie osseuse et le scanner cérébral n'étaient pratiqués qu'en cas de point d'appel clinique. Ces examens ont permis de déterminer le stade de ces tumeurs selon la classification TNM de l'Union Internationale Contre le Cancer de 1997. L'examen histologique des pièces opératoire a permis la classification pTNM des tumeurs.

Pour chaque patient, les données ont été recueillies depuis le début de la prise en charge jusqu'au 01/09/2000 (date de fin de recueil des données).

Les critères de réponse à la chimiothérapie dans les stades avancés sont les suivants :

- réponse complète : disparition de toute lésion pendant au moins 4 semaines

- réponse partielle : réduction >= 50% de la somme des produits des diamètres perpendiculaires de toute lésion mesurable et absence d'apparition de nouvelle tumeur pendant au moins 4 semaines

- maladie stable : diminution de moins de 50% ou augmentation de moins de 25% de la somme des produits des diamètres de toute lésion mesurable pour au moins 8 semaines

- maladie progressive : augmentation de 25% ou plus de la somme des produits des diamètres de toute lésion mesurable ou apparition de nouvelles lésions.

Chimiothérapie adjuvante

Soixante-sept patients ont eu une cystectomie totale, qui était soit une cystoprostatectomie totale chez les hommes, soit une cystectomie seule ou associée à une hystérectomie chez les femmes, associée à un curage lymphonodal bilatéral ilio-obturateur pouvant s'étendre à la bifurcation aorto-iliaque. La dérivation a été le plus souvent de type Bricker (29 cas), parfois de type Mayence (7 cas) ou Kock (10 cas). Les 21 autres patients ont eu d'autres types de dérivations. Une chimiothérapie adjuvante a été réalisée chez 38 patients (Tableau I).

Chimiothérapie en phase avancée

Une chimiothérapie a été administrée à 66 patients en phase métastatique. L'âge médian au diagnostic de maladie avancée était de 62 ans (min. 35.8-max. 77.3). Il s'agissait de 7 femmes et 59 hommes. Soixante quatre patients ont eu un carcinome de type urothélial, un patient a présenté un adénocarcinome et un autre une tumeur de type neuro-endocrine. Pour 22 d'entre eux, le diagnostic de cancer de vessie a été réalisé à un stade de tumeur localement évoluée, ne permettant pas un geste curatif (4 patients pT4N+ et 4 pT4Nx), ou d'emblée métastatique chez 14 patients. Pour les 44 autres patients il s'agissait d'une rechute de la maladie qui avait été initialement traitée de façon curative. Les différentes localisations tumorales sont présentées dans le Tableau II.

Résultats

Chimiothérapie adjuvante

Les protocoles de chimiothérapie adjuvante utilisés ont été les suivants : MVAC (M:Méthotrexate, V : Vinblastine, A : Adriamycine, C : Cisplatine) (24 patients), MVACarboplatine (4 patients) , MVC (4 patients), MVCarboplatine (5 patients) et cisplatine seul (un patient).

Pour ce qui concerne le protocole MVAC, le nombre médian de cycles administrés a été de 4, 12 patients (50%) n'ont pas reçu la dose totale en raison d'une numération sanguine insuffisante provoquant l'annulation des jours intermédiaires. Quatre patients (17%) ont présenté une neutropénie fébrile, un autre a été traité pour une infection sévère et un patient a dû interrompre totalement son traitement en raison d'une toxicité rénale de la chimiothérapie.

Avec les autres protocoles, 4 patients ont présenté une neutropénie fébrile et 5 une annulation de jours intermédiaires. La médiane du nombre de cycles reçus a été de 4. Un patient traité par MVACarboplatine est décédé par toxicité du traitement (choc septique) après son deuxième cycle, un autre a été traité pour infection grave.

Parmi ces 38 patients, 23 ont rechuté parmi lesquels 14 sont décédés d'évolution tumorale. Le délai médian de rechute de ces patients a été de 12 mois.

CHIMIOTHERAPIE DES STADES AVANCES

Les protocoles administrés aux patients atteints de cancer de vessie à un stade avancé ont été les suivants:MVAC (21 patients; 32%), carboplatine-paclitaxel (15; 23%), cisplatine-gemcitabine (6; 9%), MVACarboplatine (8; 12%), CMV (4 ; 6%). Les autres patients [12] ont reçu d'autres associations. Au total, 248 cycles de chimiothérapie ont été administrés. Le nombre médian a été de 4 cycles par patient. Parmi les 66 patients, 19 avaient été traités par une chimiothérapie lors de la prise en charge initiale de la maladie (15 chimiothérapies contenant du cisplatine, 3 contenant du carboplatine et une inconnue).

Quatorze patients sur 66 (21%) ont présenté une neutropénie fébrile au cours de leur chimiothérapie. Chez 7 patients nous avons observé une annulation des jours intermédiaires de traitement. Deux patients ont présenté une septicémie. Un patient est décédé par toxicité (insuffisance rénale) d'une chimiothérapie de type cisplatine-ifosfamide.

La chimiothérapie a permis d'obtenir une réponse objective chez 24 patients (36%), soit 16 rémissions partielles (24%) et 8 rémissions complètes (12%). Quatre patients en rémission partielle et 5 patients en rémission complète ont eu une radiothérapie complémentaire. Dix patients (15%) ont eu une maladie stabilisée par la chimiothérapie (dont 3 en association à la radiothérapie), 28 (42%) ont progressé sous traitement (dont 4 malgré une radiothérapie) et 4 patients (6%) sont non évaluables (dont 3 traités par chimiothérapie seule).

Parmi les 49 patients traités par chimiothérapie seule, 25% ont présenté une réponse partielle et 6% une réponse complète. La médiane de survie de ce groupe de patients en phase avancée a été de 10 mois (Figure 1).

Figure 1 : Survie des 66 patients atteints de formes avancées et traités par chimiothérapie.

Parmi les trois patients qui ont répondu complètement à la chimiothérapie seule, deux avaient une atteinte lymphonodale métastatique et le troisième avait une atteinte loco-régionale. Parmi les 12 patients en rémission partielle avec chimiothérapie seule, trois avaient une atteinte osseuse et hépatique, et trois l'une ou l'autre, trois avaient une atteinte ganglionnaire à distance associée à une atteinte loco-régionale, deux avaient une atteinte loco-régionale seule et un autre une carcinose péritonéale.

Sur l'ensemble des patients ayant rechuté (7) ou n'ayant pas répondu (13) après cette première ligne de chimiothérapie en phase métastatique, 20 ont reçu une nouvelle chimiothérapie. Pour 7 d'entre eux il s'agissait de MVAC (la majorité d'entre eux avait été traitée par carboplatine-paclitaxel en première ligne), les autres ont reçu des protocoles de chimiothérapie très divers. Onze d'entre eux ont progressé sous traitement, 2 ont eu une maladie stable, deux une réponse partielle, deux une réponse complète (en association à un traitement par radiothérapie pour des atteintes loco-régionales), trois n'étaient pas évaluables.

Discussion

Les caractéristiques des patients inclus de cette étude correspondent à celles habituellement rencontrées dans les séries publiées dans la littérature : l'âge médian au diagnostic est d'environ 60 ans, la population est essentiellement masculine et l'histologie est majoritairement de type urothélial.

Les protocoles de chimiothérapie adjuvante utilisés sont semblables à ceux qui ont été administrés à nos patients : MVAC et CMV le plus souvent. Ces protocoles semblent apporter un avantage en survie dans les tumeurs pT2, pT3, pT4 ou pN+, mais aucun essai randomisé n'a permis d'affirmer un avantage significatif en survie globale pour ce qui est de la chimiothérapie adjuvante. La survie sans rechute à 2 ans après cystectomie et chimiothérapie adjuvante est comprise entre 60% à 80% dans les différents essais publiés comprenant de 39 à 72 % de patients pN+ [4, 15, 19]. Dans notre étude, la survie sans rechute à 2 ans des patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante est de 23%. Il s'agit donc d'une population atteinte d'une maladie certainement plus agressive pour laquelle le clinicien souhaiterait optimiser le traitement afin d'éviter une récidive. En effet, la population qui a été étudiée est à fort risque de rechute, 50% des patients étant pN2.

Dans son étude randomisée Skinner retrouve que les patients avec deux ganglions envahis ou plus ont un bénéfice moins important de la chimiothérapie adjuvante en terme de survie globale et de survie sans récidive [15]. Cependant, le bénéfice apporté par la chimiothérapie adjuvante en terme de survie sans récidive peut la justifier [15].

La toxicité de la chimiothérapie adjuvante ne doit pas être négligée. Dans la littérature des taux de neutropénies fébriles de 7.6% à 20% sont observés ainsi que 0 à 4% de décès toxiques [4, 15, 18]. Nous avons retrouvé des taux similaires dans notre étude. Cette toxicité des protocoles actuels doit nous inciter à bien peser toute indication de chimiothérapie adjuvante. A ce jour cette prescription ne devrait se faire que dans le cadre d'essais thérapeutiques. Un essai est d'ailleurs actuellement en préparation devant inclure 1500 patients randomisés après cystectomie entre surveillance et 4 cycles de chimiothérapie : MVAC ou CDDP-Gemcitabine.

La chimiothérapie néo-adjuvante n'a pas sa place aujourd'hui bien que deux publications récentes semblent la remettre en question. En effet, les études de l'EORTC et de Shipley employant du CMV en néo-adjuvant ou celle du groupe nordique avec une association de doxorubicine et cisplatine, n'ont pas trouvé de bénéfice en terme de survie globale pour les patients recevant ce traitement [1, 8, 14 ]. Or, l'essai du SWOG présenté à l'ASCO 2001 a retrouvé un bénéfice sur la médiane de survie globale de près de 2 ans avec trois cycles de MVAC en néo-adjuvant pour des patients N0 à l'inclusion, mais dont 35% étaient finalement pN+ [12]. L'essai de Milikan n'a pas retrouvé de différence selon le temps de la chimiothérapie de type MVAC, soit en adjuvant soit en néo-adjuvant et adjuvant mais a trouvé un taux de survie sans récidive de 58% avec un suivi de 6.8 ans pour l'ensemble des patients traités [11]. Il s'agissait de patients atteints de tumeurs localement avancées mais résécables. Ce taux, d'après les auteurs, aurait été de 30% par chirurgie seule.

Divers protocoles de chimiothérapie en phase avancée sont actuellement utilisés. De nombreux essais randomisés les ont comparés entre eux (Tableau III).

Nous avons observé dans notre étude une durée médiane de survie de 10 mois après le diagnostic de maladie avancée pour les malades traités par chimiothérapie. Cette durée est inférieure à celle observée dans des séries rétrospectives [3] (13 mois) ou prospectives (14.8 mois) [20] de patients traités par MVAC ou de patients traités par cisplatine -gemcitabine (13.8 mois, résultat observé dans une étude prospective) [20]. Par contre, elle est équivalente aux résultats obtenus pour des patients traités par des protocoles autres que le MVAC : cisplatine en monothérapie 8.2 mois [6], CISCA 9 mois [7], CMV 7 mois [9], M-CAVI 9 mois [2]. Ces résultats prennent en compte l'hétérogénéité des protocoles de chimiothérapie utilisés dans notre étude ; près de deux tiers des patients ont été traités par des protocoles autres que le MVAC.

Le taux de réponses objectives de 36% que nous avons obtenu par chimiothérapie est voisin de celui observé dans les études publiées. Loehrer a trouvé un taux de 38% avec le MVAC dont 25% de réponses partielles et 13% de réponses complètes [6]. Mead a obtenu un taux de 46% de réponses objectives avec le CMV contre 19% avec le MV [9] et Bellmunt un taux de 39 % avec le M-CAVI [2]. Notre taux reste cependant inférieur à celui observé dans les grands essais randomisés et à celui d'études rétrospectives de patients traités par le MVAC, où il varie de 46 à 65% [3,16,20]. Cette différence est certainement due à la diversité des protocoles administrés aux patients de notre étude. En effet, seuls 32% des patients ont bénéficié du MVAC et 9% de l'association cisplatine-gemcitabine. Les sites pour lesquels une réponse a été obtenue sont ceux habituellement observés dans la littérature : adénopathies, foie, poumon, os et localisations loco-régionales.

La principale limite à l'administration de la chimiothérapie dans le cancer de vessie avancé est sa toxicité. En effet, le traitement optimal qui était préconisé jusqu'à ces derniers mois était le MVAC. Or, de nombreuses études en ont montré les effets secondaires importants : neutropénies fébriles dans 10 à 18% des cas et décès toxiques de 0 à 4% [2, 6, 7, 20]. Parmi les 66 patients traités, nous avons observé des taux de neutropénies fébriles de 21% (10% pour le MVAC à lui seul), et de décès toxiques de 1,5%. Les éléments pouvant influencer la myélosuppression sont le sexe féminin, un index de performance (PS) bas et un traitement antérieur par radiothérapie [5]. Parmi les patients ayant présenté une neutropénie fébrile, nous avons compté 2 femmes, 6 personnes présentant un PS inférieur ou égal à 80% et un patient antérieurement irradié sur le pelvis. Ces facteurs de risque n'expliquent qu'en partie la toxicité du traitement observée. Ainsi, jusqu'à la publication récente des résultats concernant l'association cisplatine-gemcitabine, une modification du protocole MVAC était réalisée pour chaque patient pour lequel l'un des produits était contre-indiqué. En cas d'insuffisance cardiaque le protocole CMV était administré, en cas d'insuffisance rénale il s'agissait du protocole MVACarboplatine et devant une certaine altération de l'état générale il s'agissait du protocole MVCarboplatine. Toutes ces alternatives thérapeutiques étant toutes moins efficaces que le MVAC. Le protocole cisplatine-gemcitabine a permis d'augmenter le nombre de patients pouvant recevoir une chimiothérapie optimale. Il existe donc à présent deux protocoles de chimiothérapie dits standards, le MVAC et le cisplatine-gemcitabine. Un protocole prospectif va comparer la nouvelle référence cisplatine-gemcitabine avec le triplet gemcitabine, paclitaxel et cisplatine.



CONCLUSION

Cette étude rétrospective permet d'analyser la pratique courante des prescriptions de chimiothérapie d'un service d'Oncologie Médicale et permet d'observer une population non sélectionnée.

L'indication de chimiothérapie adjuvante doit être réalisée de façon optimale dans le cadre d'un essai randomisé dans l'attente de résultats concluant à un avantage en terme de survie globale. Pour les patients présentant une atteinte lymphonodale (pN+), la décision d'un traitement par chimiothérapie adjuvante devra être prise au cas par cas.

Après analyse des résultats obtenus pour les patients en phase avancée, ceux-ci ne sont finalement pas différents de ceux observés dans la littérature en tenant compte de l'hétérogénéité des traitements. Cette diversité des protocoles administrés tient compte de l'adaptation des prescriptions du clinicien en fonction de chaque patient et des toxicités éventuelles de chaque traitement. Les études prospectives nous permettent d'optimiser les protocoles de chimiothérapie, mais la réalité ne reproduit pas toujours les progrès observés. Cependant, la nouvelle association cisplatine-gemcitabine permet peut-être, grâce à sa toxicité moins importante, et à son efficacité qui n'est pas différente de celle du MVAC (traitement de référence) d'améliorer la qualité de vie des patients dont l'objectif de traitement reste palliatif.

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