Etude de l'hormonothérapie intermittente chez les patients présentant une récidive biologique après prostatectomie radicale ou radiothérapie

30 juillet 2002

Mots clés : prostate, Cancer, Hormonothérapie, blocage androgénique intermittent, Prostatectomie, radiothérapie.
Auteurs : DE LA TAILLE A., ZERBIB M., CONQUY S., AMSELLEM-OUAZANA D., SAIGHI D., DEBRÉ B.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 240-247
Introduction: Etude de l'efficacité de l'hormonothérapie intermittente chez les patients présentant un échec d'un traitement local. Matériel et méthodes: 74 patients ont été traités pour une récidive biologique après prostatectomie radicale (n=30), radiothérapie (n=28) ou prostatectomie radicale puis radiothérapie (n=16). Le traitement (63 patients étaient traités par antiandrogènes seuls, 8 par agoniste de la LHRH et 3 par blocage androgénique complet) a été poursuivi 6 mois après l'obtention d'un PSA indétectable pour les patients après prostatectomie radicale (et repris pour un PSA > 4 ng/mL) ou d'un PSA nadir < 4 ng/mL pour les autres patients (et repris pour un PSA > 10 ng/mL).
Résultats : La durée des périodes sans traitement représente 50% du cycle thérapeutique. Avec un suivi moyen de 43,8 mois, la probabilité de survie globale sans progression biologique à 5 ans était de 54,6%. En étude multivariée, les facteurs prédictifs de la progression biologique étaient l'âge inférieur à 70 ans (p=0,05), le Gleason supérieur ou égal à 8 (p=0,038) et la présence d'adénopathies métastatiques (p=0,05).
Conclusion : L'hormonothérapie intermittente est une option thérapeutiquepour les patients présentant un échec d'un traitement local. Les candidats au traitement intermittent sont les patients âgés de plus de 70 ans atteints d'un adénocarcinome localisé de score de Gleason inférieur ou égal à 7.



La récidive biologique après prostatectomie radicale ou radiothérapie signe la présence d'un cancer résiduel et précède l'apparition de signes cliniques de la maladie [27]. Faut-il débuter immédiatement ou de façon différée un traitement hormonal pour les patients présentant une progression biologique après prostatectomie radicale ou radiothérapie? Le débat reste ouvert [20, 21, 24, 31]. Cependant, le risque de progression vers la métastase n'est pas nul : selon POUND qui a étudié l'histoire naturelle du cancer de la prostate chez des patients opérés d'une prostatectomie radicale pour cancer localisé et n'ayant pas reçu de traitement adjuvant ou néoadjuvant hormonal, le risque de progression métastatique est de 63% à 5 ans [23]. Dans la majorité des cas, sous la pression des patients ou sur les critères d'évolutivité du taux sérique de PSA, le choix thérapeutique s'oriente vers le blocage androgénique continu qui risque d'entraîner des effets secondaires non négligeables à long terme comme l'ostéoporose, l'anémie, la gynécomastie, l'atrophie musculaire et la dépression. La qualité de vie, la libido et la fonction sexuelle sont, elles aussi, abaissées [8].

Les travaux originaux de BRUCHOVSKY et AKAKURA [1, 4] ont introduit la notion du traitement intermittent en démontrant in vivo que le délai d'apparition de l'hormono-résistance est 3 fois plus long que pour le traitement hormonal continu. Plusieurs études cliniques ont depuis été rapportées dans la littérature (Tableau I): malgré la diversité des stades pathologiques des patients inclus, du type de traitement anti-androgénique institué et du caractère souvent rétrospectif et non randomisé, ces études semblent plaider en faveur de la faisabilité d'un traitement hormonal intermittent.

L'étude de qualité de vie des patients sous traitement intermittent a déjà fait l'objet d'études et de présentations provenant de différents centres et n'est pas un des buts de cet article. Utilisant un traitement intermittent et un traitement hormonal précoce des patients présentant une récidive biologique après l'échec d'un traitement chirurgical ou de la radiothérapie, nous recherchons les facteurs prédictifs d'une réponse favorable et durable à à une hormonothérapie intermittente.



MATERIEL ET METHODES

Patients

Entre août 1991 et octobre 2000, 74 patients ont été traités par hormonothérapie intermittente (63 patients étaient traités par anti-androgènes seuls, 8 par agonisteS de la LHRH et 3 par blocage androgénique complet) pour une récidive biologique après prostatectomie radicale (n=30), radiothérapie (n=28) ou prostatectomie radicale suivie d'une radiothérapie (n=16). L'ensemble des caractéristiques de ces patients a été résumé dans le Tableau II. Le PSA moyen au début du traitement était de 10,6 ng/mL (0,5-120).

Cycles

Le traitement a été poursuivi 6 mois après l'obtention d'un PSA indétectable pour le groupe de patients ayant été traités par prostatectomie radicale ou d'un PSA nadir inférieur à 4 ng/mL pour les autres. Le traitement était repris lorsque le PSA était supérieur à 4 ng/mL pour le groupe traité par prostatectomie radicale ou supérieur à 10 ng/mL pour les autres patients. La durée du cycle est définie par la somme de la durée de la période de traitement (phase ON) et de la durée de la période sans traitement (phase OFF). Le traitement hormonal comprenait soit une association d'un anti-androgène et d'un agoniste de la LHRH, soit un agoniste de la LHRH seul ou soit un anti-androgène seul.

Suivi

Après l'instauration de l'hormonothérapie, les patients ont été suivis en consultation tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois par un examen clinique et un dosage du PSA. La testostéronémie a été dosée lors du premier cycle de traitement. Les patients ont été considérés comme présentant un cancer de la prostate hormono-résistant si le PSA sérique augmentait malgré une hormonothérapie efficace (dosage de la testostéronémie inférieur à un taux de castration), après une période comprenant un blocage androgénique complet (en particulier pour les patients traités par monothérapie par agoniste ou par anti-androgène) et après avoir écarté le syndrome du retrait des anti-androgènes.

Etudes statistiques

SPSS 9.0.1 (SPSS Inc, USA) et StatView 4.55 (Abacus Concepts, INC, CA-USA) ont été utilisés pour calculer les différents tests statistiques présentés dans cette étude. La valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Les études univariées ont été réalisées par le test du chi-2, le test de Student ou le test du Log Rank. Pour une étude multivariée, la régression logique a été calculée.

Résultats

Patients

Tous les patients ont répondu à la première phase de traitement et ont interrompu leur traitement. La médiane de cycles effectués est de 2 cycles. L'étude des 4 premiers cycles est rapportée dans le Tableau III.

La durée du premier cycle était en moyenne de 18,2 mois avec une période sans traitement équivalent à 52,6% du temps. La durée des cycles a tendance à diminuer au cours du suivi (p=0,01) avec cependant des périodes sans traitement stables représentant entre 52% et 47% du temps. Il est donc possible de prédire la durée de la période sans traitement qui équivaut à la durée de la période avec traitement précédente.

Progression biologique

Le suivi moyen était de 43,8 mois (extrêmes : 5,3-116,3 mois). Dix huit patients ont présenté une progression biologique malgré un blocage androgénique complet et un niveau de castration vérifié par le dosage de la testostéronémie.

Les patients présentant une progression biologique étaient statistiquement moins âgés (64,3 +/-5,2 ans versus 68 +/-7,6 ans, p=0,03) et étaient atteints d'un adénocarcinome de la prostate ayant un score de Gleason supérieur ou égal à 8 dans 41% (contre 11% chez les patients sans récidive, p=0,0071). Le PSA avant le début du traitement n'était pas statistiquement différent entre les patients présentant ou non une progression biologique (9,3 ng/mL +/-13 contre 11,1 ng/mL +/-18, p=0,70). La durée de la première phase sans traitement était plus courte chez les patients ayant présenté une progression biologique (7,47 mois +/-4,2 contre 10,4 mois +/-9,2, p=0,18). Aucune différence n'a été mise en évidence entre ces 2 groupes pour les durées de phases avec ou sans traitement, le PSA après et avant chaque phase avec traitement et le délai entre le diagnostic et le début du traitement intermittent.

La probabilité de survie globale sans progression biologique était de 54,6% (estimée selon la technique des courbes de Kaplan Meier). Le Tableau IV rapporte les probabilités de survie sans progression biologique en fonction des différents groupes de patients et de certains paramètres statistiquement associés à la progression biologique (score de Gleason, âge, stade NM et durée de la première période sans traitement).

En étude multivariée, les facteurs prédictifs de la progression biologique étaient l'âge inférieur à 70 ans (p=0,05), le score de Gleason supérieur ou égal à 8 (p=0,038) et la présence d'adénopathies métastatiques au moment de l'instauration du traitement intermittent (p=0,05). La Figure 1 illustre les courbes de Kaplan Meier en combinant la durée de la première phase sans traitement inférieure ou supérieur à 12 mois et le score de Gleason (inférieur à 7 ou supérieur à 8). Ces courbes différent statistiquement (p=0,001).

Figure 1 : Probabilité de survie sans progression biologique en fonction de la durée de la première phase sans traitement et du score de Gleason (p=0,001).

Progression métastatique

Concernant les patients ne présentant pas de métastases lymphonodales (n=70), 2 patients ont présenté une récidive biologique et l'apparition de métastase nécessitant la mise en place d'une chimiothérapie. La probabilité de survie sans métastase à 5 ans était de 94,8% et en stratifiant par le score de Gleason, les patients ayant un score de Gleason supérieur ou égal à 8 avaient une probabilité de survie de 87,4% contre 96,9% en cas de score de Gleason inférieur ou égal à 7.

Discussion

Les études in vivo de BRUCHOVSKY [1, 4] ont démontré l'intérêt de l'hormonothérapie intermittente: des cellules tumorales androgéno-dépendantes (Shionogi carcinoma) du sein ont été xénogreffées sur des souris nudes males. Lorsque ces tumeurs avaient atteint un volume équivalent à 3 grammes, les souris ont été castrées. Quand le volume tumoral avait diminué de 30%, ces tumeurs ont été prélevées puis re-greffées sur des souris nudes males non castrées. Les cycles de castration, prélèvement et re-greffe ont été répétés 5 fois. Le temps d'apparition de l'hormono-échappement était de 147 +/-25 jours alors qu'en cas de xénogreffes sur des souris nudes males secondairement castrées (traitement continu), ce temps était de 51 +/-3 jours. Des résultats similaires ont été obtenus avec la lignée hormono-sensible LNCaP [10, 26]. L'utilisation in vivo de l'hormonothérapie intermittente retarde l'apparition de l'hormono-échappement [10].

Le résultat de la privation androgénique sur les cellules est l'apoptose (mort cellulaire programmée). Les cellules capables de résister à ce mécanisme cellulaire sont responsables de la mortalité du cancer de la prostate. Il existe 2 hypothèses pour expliquer la résistance à la privation androgénique par les cellules tumorales [7]. La première est l'hypothèse de la sélection: avant même l'instauration d'un traitement hormonal, il existe dans la tumeur des cellules sensibles et des cellules résistantes [17]. L'hormonothérapie ne ferait que sélectionner ces cellules résistantes. Dans le cas d'un traitement hormonal intermittent, en exposant précocement les cellules survivantes aux androgènes, les quelques cellules restantes encore hormono-sensibles prolifèrent à nouveau rendant la 'masse tumorale' à nouveau sensible à une nouvelle hormonothérapie [1]. La seconde hypothèse est que l'hormono-résistance est un processus comportant plusieurs étapes et comprenant plusieurs évènements comme des altérations des protéines (bcl-2, récepteur des androgènes, Fas/ApoI) et/ou des altérations génétiques (mutation de p53, Rb, c-myc, p21, RAS, LOH) [7, 30]. L'hormono-résistance passerait par l'activation de gènes régulés de façon répressive par les androgènes et aboutissant à la production de facteurs de croissance agissant de façon autocrine ou paracrine et stimulant les cellules en l'absence d'androgènes [4, 9, 25]. Lorsque les androgènes sont réintroduits, les cellules souches seraient capables de se différencier en cellules hormono-sensibles et permettraient à la tumeur de retrouver une hormono-sensibilité.

Les bénéfices de l'hormonothérapie intermittente sont l'allongement du délai d'apparition de l'hormono-résistance, la réduction du risque des effets délétères d'une hormonothérapie au long cours (prise de poids, hyperlipidémie, hypertension, diabète, sécheresse cutanée, bouffées de chaleur, diminution de la libido, impuissance, diminution des fonctions cognitives et perte musculaire) et une amélioration de la qualité de vie générée par la diminution des effets secondaires. Les effets secondaires peuvent être très variable d'un individu à l'autre mais durant les phases sans traitement chez des patients traités par hormonothérapie intermittente, les effets secondaires diminuent et la qualité de vie augmente : ZERBIB [32] a rapporté 33% d'amélioration de la qualité de vie lors des phases sans traitement et BALES [2] une amélioration de 40%. Les résultats définitifs des études prospectives sur le traitement intermittent (en particulier l'étude SUG phase II) sont attendus en particulier sur l'amélioration de la qualité de vie [6].

Un des arguments classiquement opposé au traitement intermittent est l'observation d'un taux de castration (testostéronémie effondrée ou inférieure à sa valeur initiale) chez les patients traités au long cours par un agoniste de la LHRH [13, 16]. Ainsi, IRANI [16] a noté qu'un taux de testostéronémie équivalent à une castration est présent dans 50% des patients 6 mois après l'arrêt d'un traitement de 2 ans par agoniste de la LHRH. Nous n'avons pas réalisé de dosage systématique de la testostéronémie à chaque phase du traitement dans cette étude sachant que cette donnée est confirmée pour l'ensemble de la littérature et qu'une ascension progressive de la testostéronémie est observée durant les phases de non traitement [1, 2, 4, 28].

Plusieurs études portent sur l'intérêt du traitement intermittent dans le cancer de la prostate (Tableau I). Seulement 2 d'entre elles se focalisent sur les patients traités par hormonothérapie intermittente après récidive biologique d'un traitement local (prostatectomie ou radiothérapie). Ces études portant sur 44 et 54 patients respectivement pour CROOK [5] et KUREK [19] avec un suivi moyen de 33 et 48 mois, rapportent une durée de cycle de 14 et 20,6 mois avec 40% et 58% de patients en phase sans traitement dans le premier cycle. Dans notre série, des durées et proportion de patients en phase sans traitement similaires ont été observées (Tableau I). Les facteurs prédictifs d'une réponse favorable au traitement (c'est à dire l'absence d'hormonorésistance) ont été l'âge supérieur à 70 ans, le score de Gleason inférieur ou égal à 7 et l'absence de métastases.

Peu d'études dans la littérature rapportent les résultats sur l'hormonothérapie intermittente en terme de récidive biologique ou progression de la maladie. HIGANO a observé 10 sur 22 patients avec une récidive biologique avec un suivi moyen de 22 mois [14]. La probabilité de survie sans récidive biologique est de 85% à 3 ans pour THEYER (la plupart des patients étant métastatiques) [29]. OLIVER retenait comme facteurs de risque de récidive biologique la durée de traitement inférieure à 14 mois et la présence de métastases [22].

Récemment, WALSH [31] a publié une revue de la littérature sur l'intérêt d'un traitement hormonal immédiat ou différé chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. Les indications d'un traitement hormonal précoce ne semblent plus être discutées pour les patients présentant des métastases ou des adénopathies métastatiques. Cependant, ces auteurs ne recommandent pas l'hormonothérapie précoce chez les patients présentant une récidive biologique après prostatectomie radicale. En reprenant l'étude de POUND [23] sur l'histoire naturelle du cancer de la prostate présentant une récidive biologique après prostatectomie radicale réalisée par WALSH, la probabilité de survie sans métastase à 5 ans est de 63% (ces patients n'ayant reçu aucune thérapie hormonale). Les facteurs de risque de progression sont un score de Gleason supérieur ou égal à 8, un délai de récidive biologique après prostatectomie inférieur à 2 ans et un temps de doublement du PSA sérique inférieur à 10 mois [23]. Dans notre série, les patients traités par hormonothérapie intermittente ont une probabilité de survie sans métastases à 5 ans de 94,8%. En utilisant le même algorithme que POUND [23], nos patients avec un score de Gleason supérieur ou égal à 8 avaient une probabilité de survie sans progression de 87,4% (contre 40% pour POUND) et en cas de score de Gleason inférieur ou égal à 7, une probabilité de survie de 96,9% (contre 65,1% pour POUND). Il n'est pas possible de conclure à la supériorité du traitement intermittent par rapport à un traitement continu chez les patients présentant une récidive biologique après prostatectomie radicale puisque notre étude n'est pas randomisée. Cependant, cette comparaison souligne l'intérêt d'un traitement précoce et intermittent chez les patients présentant une récidive biologique après prostatectomie radicale.

Conclusion

En attendant le résultat des essais randomisés comparant le traitement intermittent et le traitement continu, cette étude montre que le traitement androgénique intermittent pouvant comprendre des anti-androgènes en monothérapie est une option thérapeutique reproductible pour les patients présentant une récidive biologique après échec d'un traitement local par prostatectomie radicale ou radiothérapie. Les candidats au traitement intermittent après échec d'un traitement local par prostatectomie radicale et/ou radiothérapie sont les patients âgés de plus de 70 ans atteints d'un adénocarcinome localisé de score de Gleason inférieur ou égal à 7.

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