État des lieux et implications médico-légales en France du stade pT0 du cancer de la prostate : une étude du CC-AFU

25 décembre 2012

Auteurs : T. Bessede, M. Soulié, N. Mottet, X. Rebillard, M. Peyromaure, V. Ravery, L. Salomon, le sous-comité prostate du CC-AFU 1
Référence : Prog Urol, 2012, 16, 22, 1021-1025




 




Introduction


Le stade pT0 du cancer de la prostate définit l’absence de tumeur sur pièce de prostatectomie. C’est une entité plurielle qui peut survenir lorsqu’une hormonothérapie, une chimiothérapie ou une résection trans-urétrale de la prostate (RTUP) a précédé la prostatectomie totale. Hors ces circonstances, il existe également des cas de pT0 après chirurgie et malgré des biopsies positives préalables.


Cette situation, rare, n’est pas unanimement définie dans les classifications tumorales. Son étude requiert une connaissance de la biologie tumorale, des possibilités et des limites des moyens diagnostiques du cancer de la prostate. La compréhension de son vécu par les patients permet d’appréhender les conséquences d’ordre médico-légal qu’elle peut engendrer et qui peuvent concerner les équipes qui ont interprété les biopsies prostatiques ou réalisé la prostatectomie totale.


Nous avons mené une étude multicentrique de prévalence dont l’objectif était d’apprécier les caractéristiques épidémiologiques, anatomo-pathologiques et pronostiques du stade pT0 en France et d’en évaluer les conséquences médico-légales potentielles.


Patients et méthodes


Six centres investigateurs membres du Comité de cancérologie de l’Assocation française d’urologie (CC-AFU) ont participé. Il s’agissait des centres hospitaliers universitaires Henri-Mondor (Créteil), Rangueil (Toulouse), de la clinique mutualiste Saint-Étienne (Saint-Étienne), de la clinique Beausoleil (Montpellier) et des centres hospitaliers universitaires Cochin (Paris) et Bichat (Paris).


Chaque centre a rétrospectivement identifié les patients dont le compte-rendu anatomo-pathologique avait conclu à un stade pT0 sur la pièce de prostatectomie de 1998 à 2006. Seuls les cas ne faisant pas suite à une hormonothérapie néoadjuvante et ayant eu un diagnostic préopératoire de cancer prostatique documenté par biopsie étaient éligibles.


Pour chaque patient, les données préopératoires (stade TNM, PSA, nombre de séries de biopsies prostatiques et résultats précis de la série positive : nombre de prélèvements et de prélèvements positifs, score de Gleason, longueur tumorale) et postopératoires (poids de la pièce, lésions prénéoplasiques sur la pièce, dernières nouvelles) étaient rapportées. L’existence de prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) et d’atypical small acinar proliferation (ASAP) sur biopsie ou sur pièce opératoire étaient notées.


Parallèlement, pour chacun des cas, une relecture anatomo-pathologique des biopsies et de la pièce opératoire était réalisée dans le centre concerné par un autre pathologiste. Les cas éligibles étaient donc des patients ayant eu au moins une biopsie positive contrôlée par deux pathologistes, pas de traitement néoadjuvant, et une absence de cancer sur pièce de prostatectomie totale, également contrôlée par double lecture.


Résultats


Sur la série du CC-AFU de 7693 patients entre 1998 et 2006, le taux de pT0 prostatiques était de 0,39 %, avec 30 cas identifiés. Tous les cancers avaient été diagnostiqués sur des biopsies prostatiques réalisées pour élévation du PSA car cette série excluait les diagnostics préopératoires sur copeaux de résection ainsi que les cas avec hormonothérapie adjuvante.


La médiane d’âge des patients était de 63ans (46 à 73ans), la médiane du PSA préopératoire était de 7,4ng/mL (1,3 à 23ng/mL). Les patients avaient un PSA élevé dans 93 % des cas (28 patients) et un toucher rectal anomal dans 20 % des cas (six patients). Le diagnostic de cancer prostatique avait été posé sur la première série de biopsies pour 27 patients (90 %), et sur la seconde pour les autres.


Le score de Gleason des biopsies était de 6 (3+3) dans 23 cas (77 %), inférieur à 6 dans cinq cas (17 %), et comprenait un contingent de grade 4 dans deux cas (7 %). La médiane de la longueur tumorale sur biopsie était de 1mm (de 0,3 à 18mm), ce qui représentait 11,1 % (de 0,3 à 60 %) de tissu tumoral sur biopsie. Selon les critères d’Epstein, seuls neuf patients pouvaient être considérés comme ayant un cancer « non significatif », de stade clinique T1c, avec un PSA sérique inférieur à 10ng/mL, une seule biopsie positive, une longueur tumorale inférieure à 3m, moins du 15 % de biopsie envahie, et un score de Gleason strictement inférieur à 7 et sans grade 4. La médiane du poids des pièces opératoires était de 61g (de 40 à 160g). Des lésions de PIN et d’ASAP étaient respectivement mises en évidence dans 17 et trois cas. Avec un suivi médian de 82 mois (30 à 241 mois), aucune récidive biologique ni clinique n’a été constatée.


Discussion


Le stade pT0 peut désigner plusieurs situations cliniques très différentes dans leur prévalence, leur histoire et leur pronostic. Les cas les plus facilement explicables sont ceux survenant après une hormonothérapie néoadjuvante ou une RTUP. Cependant, des cas peuvent être observés sans qu’il n’y ait eu aucun traitement préalable. Notre étude de prévalence collige des pT0 hors traitement néoadjuvant et dont le diagnostic de cancer avait exclusivement été porté sur biopsies prostatiques. Sur ces critères, elle est la plus large série publiée et elle confirme comme d’autres études que cette situation précise est une réalité (Tableau 1) [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. Sa fréquence est rare (0,39 %) et effectivement comprise entre les extrêmes déjà rapportés dans de plus petites séries (0,15 à 1,5 %) mais elle est susceptible de décontenancer le patient et son urologue [7, 9]. Une prévalence augmentée (2,9 %) a été rapportée dans une population dépistée pour le cancer de la prostate [13], ce qui suggère que les programmes de dépistage pourraient augmenter la prévalence et modifier certaines caractéristiques de la maladie.


Malgré la réalité du stade pT0 sur pièce de prostatectomie totale, sa définition n’est pas présente dans les classifications anatomo-pathologiques de l’International Union Against Cancer (UICC) ou de l’American Joint Comittee on Cancer (AJCC) [14]. On note que la version 2010 des recommandations du CC-AFU a intégré cette entité [15]. L’intérêt de ces classifications est de pouvoir différencier des catégories de patients selon leur pronostic. À cette fin, il convient de comparer le pronostic des pT0 avec celui des autres stades.


Descazeaud et al. ont déterminé des facteurs prédictifs de stade pT0 : Gleason inférieur à 7, une seule biopsie positive, longueur tumorale inférieure à 2mm, et poids de la pièce supérieur à 60g [6]. Si la validité statistique de tels critères ne fait pas de doute, leur pertinence clinique peut être discutée avec : la très faible incidence des pT0, la ressemblance de ces critères avec ceux de la surveillance active [15, 16], les données d’autres séries. À titre d’exemple, seuls neuf (30 %) patients de notre étude de prévalence répondent à ces critères. Park et al. ont modifié certains de ces critères prédictifs, comme le poids de la pièce supérieur ou égal à 30g. Ces nouveaux critères décrivent la situation de 15 (50 %) des patients de notre série [10]. Au total, les cancers pT0 de la prostate ne paraissent pas prévisibles et semblent pour l’heure relever d’un aléa de la biologie tumorale.


La valeur pronostique du stade pT0 (sans hormonothérapie ou RTUP préalable) est excellente dans les séries publiées, avec 99 % de survie sans récidive avec un recul de 47 mois en moyenne (Tableau 1). Un seul case-report de récidive biologique d’un pT0 hors hormonothérapie et RTUP a été publié [11]. À ce seul titre, on ne peut faire l’économie du suivi oncologique habituel (clinique et biologique). Cependant, si l’on considère la corrélation qui existe entre stade tumoral et survie sans récidive, on peut faire l’hypothèse qu’un stade pT0, s’il était défini et reconnu internationalement, aurait un pronostic meilleur et individualisable de celui des pT1 ou T2 [6].


L’application du protocole de Stanford doit théoriquement permettre d’échantillonner l’ensemble de la pièce de prostatectomie totale avec des coupes de 5μm. Cependant, pour les pièces opératoires avec une HBP associée, le nombre de coupes est démultiplié et une analyse exhaustive systématique paraît difficile. Dans un série de cancers prostatiques de diagnostic difficile, Goldstein et al. rapportent l’examen de 34 à 248 coupes (79 en moyenne) par pièce avant de pouvoir affirmer ou infirmer le diagnostic de cancer [1]. De plus, une enquête européenne des pratiques en anatomo-pathologie urologique révèle que seuls 70 % des pathologistes intègrent la pièce de prostatectomie totale dans sa totalité [17]. L’échantillonnage incomplet reste donc une des premières explications d’ordre technique du stade pT0 qu’il faut éliminer.


En cas de tumeur non mise en évidence après examen de routine de la pièce opératoire, il convient de procéder à une étude plus approfondie de celle-ci. Mazzucchelli et al. ont décrit un protocole applicable dans cette situation et comportant neuf étapes [9] :

relecture des biopsies ;
relecture des coupes effectuées de la pièce ;
inclusion en totalité d’éventuels fragments de la pièce non étudiés ;
nouvelles coupes centrées sur les zones des biopsies positives ;
nouvelles coupes après bascule des blocs tissulaires ;
immunomarquage pour le p63 et l’a-méthyl-coenzyme A racemase ;
immunomarquage pour la cytokératine CAM 5.2, le p63 et le PSA ;
recherche d’une perte de tissu pour raison technique ou chirurgicale ;
analyse ADN comparative de la pièce et des biopsies.


L’application de ce protocole avait permis à cette équipe d’améliorer le taux de détection de petits cancers et d’abaisser le taux de pT0 de 0,6 à 0,15 % dans leur population de 1328 patients.


Dans notre série, c’est la première étape de ce protocole qui a permis d’infirmer un diagnostic de cancer sur des biopsies réalisées et interprétées dans un autre centre. Cet événement souligne l’importance, pour un urologue qui serait consulté en deuxième avis pour des biopsies positives, de demander avant toute décision thérapeutique une relecture des biopsies par son équipe anatomo-pathologique référente. Si les sept étapes suivantes du protocole de Mazzuchelli ne permettent pas de trouver de tumeur sur pièce de prostatectomie totale, il est effectivement envisageable de faire la comparaison génétique des prélèvements discordants. Celle-ci se justifie par l’existence de cas d’erreur d’étiquetage survenues pour des cancers d’autres organes [18]. C’est cependant une technique peu disponible en routine car elle nécessite les compétences d’un laboratoire de biologie moléculaire. En 2010, Trpkov et al. ont publié une étude comparative génétique pour neuf pT0 prostatiques hors traitement néoadjuvant [12]. Aucune erreur d’étiquetage n’était mise en évidence dans cette étude. Seule l’étude de Cao et al. a décrit une erreur d’identification de prélèvements expliquant la survenue d’un pT0 parmi 11 cas [5]. On peut souligner la fiabilité des méthodes basées sur les empreintes génétiques et dont l’utilisation dans un cadre judiciaire remonte au début des années 1980.


Pour le patient, l’annonce d’un stade pT0 survient à la première consultation postopératoire. Cette annonce mérite toutes les précautions liées au délai qu’impose la confirmation du pT0 (relecture, marquages immuno-histochimiques, recoupe, étude génétique). Elle n’est jamais anodine et peut susciter l’incompréhension voire la défiance. C’est donc une nouvelle qui mérite d’être préparée et confirmée préalablement en réunion de concertation pluridisciplinaire afin d’en établir l’origine. Selon qu’il s’agit d’un aléa diagnostique ou d’une erreur diagnostique, l’attitude et la communication de l’urologue en consultation postopératoire devront être adaptées.


En cas de confirmation de stade pT0, et si le patient a eu des complications ou s’il souffre de séquelles postopératoires, l’indication opératoire risque d’être contestée. Un tel cas est décrit dans le rapport du groupe MACSF-Sou médical [19]. Après enquête, il est apparu que ce cas d’absence de tumeur sur pièce opératoire est resté unique (tous organes confondus) sur l’exercice 2005–2009 du groupe. Sur cette période de cinq ans, on compte en moyenne huit déclarations annuelles impliquant un anatomopathologiste et d’une manière générale, on note une augmentation du recours à une commission régionale de conciliation et d’indemnisation (CRCI) (Figure 1). Pour ce cas de pT0, la CRCI saisie s’est déclarée incompétente. Le rapport d’expertise anatomo-pathologique a confirmé l’existence de cancer sur biopsie, l’absence de cancer sur pièce d’exérèse et l’absence d’erreur d’étiquetage. Après relecture et recherches bibliographiques, l’expert a donc validé de manière argumentée l’indication chirurgicale et retenu la possibilité d’une exérèse tumorale biopsique. Le dossier n’est pas encore clos et ne peut être ici détaillé.


Figure 1
Figure 1. 

Évolution et réparation des déclarations de sinistralité dans le groupe MACSF-Sou médical sur la période 2003–2008 [19].




Les compagnies d’assurance constatent qu’une majorité de réclamations implique un manque d’information des patients avant prise en charge. Le fait d’informer, avant la prostatectomie totale, de la possibilité de ne pas mettre en évidence la tumeur initiale devrait faire partie des aléas à signaler au même titre que les discordances entre résultats biopsiques et sur pièce [20]. Il convient donc d’expliquer que les biopsies sont à risque de sous- et de sus-stadification. La délivrance de cette information serait probablement de nature à prévenir les recours légaux.


Conclusion


Les cancers prostatiques pT0 de survenue spontanée (hors traitement néoadjuvant ou résection) ont été rares, non prévisibles et restent mal compris. Leur existence devrait être mentionnée en préopératoire parmi les aléas diagnostiques possibles, au même titre que le risque de sous-stadification. Leur survenue devrait déclencher la mise en œuvre d’un protocole de vérification des prélèvements incluant une comparaison de leur identité par analyse d’ADN, et si besoin une enquête interne (urologie, anatomo-pathologie). L’excellent pronostic a pu être mis en avant mais il n’est pas possible de se dispenser d’un suivi oncologique.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Revue de la littérature pT0 hors hormonothérapie ou résection trans-urétrale de la prostate (RTUP) préalable.
  Pays  Suivi (mois)  Nombre patients  Nombre cas  Incidence (%)  Récidive 
Bostwick et al. [4], 2004  États-Unis    6843  38  0,6  Aucune 
Thwaini et al. [11], 2004  Royaume-Uni    500  0,4 
Herkommer et al. [8], 2004  Allemagne  62  3609  13  0,4  Aucune 
Cao et al. [5], 2005  États-Unis    2671  0,3   
Descazeaud et al. [6], 2006  France  30  1950  0,5  Aucune 
Trpkov et al. [12], 2006  Canada  24  1351  0,7  Aucune 
Mazzucchelli et al. [9], 2007  Italie    1328  0,2   
Duffield et al. [7], 2008  États-Unis    2200  0,4   
Bessede et al. [3], 2010  France  82  7693  30  0,4  Aucune 
Park et al. [10], 2010  Corée  24  702  1,3  Aucune 
Ahallal et al. [2], 2010  États-Unis  60  4592  35  0,8  Aucune 
 
Moyennes ou totaux    47  33 439  165  0,55 




Références



Goldstein A.M., Meehan J.P., Zakhary R., Buckley P.A., Rogers F.A. New observations on microarchitecture of corpora cavernosa in man and possible relationship to mechanism of erection Urology 1982 ;  20 : 259-266 [cross-ref]
Ahallal Y.A., Rabbani F.R., Favaretto R.F., et al. Absence of residual tumour (pT0 status) at radical prostatectomy: oncologic outcome and predictors Eur Urol Suppl 2010 ;  9 : 315 [cross-ref]
Bessede T., Soulie M., Mottet N., et al. Stage pT0 after radical prostatectomy with previous positive biopsy sets: a multicenter study J Urol 2010 ;  183 : 958-962 [cross-ref]
Bostwick D.G., Bostwick K.C. ‘Vanishing’ prostate cancer in radical prostatectomy specimens: incidence and long-term follow-up in 38 cases BJU Int 2004 ;  94 : 57-58 [cross-ref]
Cao D., Hafez M., Berg K., Murphy K., Epstein J.I. Little or no residual prostate cancer at radical prostatectomy: vanishing cancer or switched specimen? A microsatellite analysis of specimen identity Am J Surg Pathol 2005 ;  29 : 467-473 [cross-ref]
Descazeaud A., Zerbib M., Flam T., Vieillefond A., Debre B., Peyromaure M. Can pT0 stage of prostate cancer be predicted before radical prostatectomy? Eur Urol 2006 ;  50 : 1248-1252[discussion 53].
Duffield A.S., Epstein J.I. Detection of cancer in radical prostatectomy specimens with no residual carcinoma in the initial review of slides Am J Surg Pathol 2009 ;  33 : 120-125 [cross-ref]
Herkommer K., Kuefer R., Gschwend J.E., Hautmann R.E., Volkmer B.G. Pathological T0 prostate cancer without neoadjuvant therapy: clinical presentation and follow-up Eur Urol 2004 ;  45 : 36-41 [cross-ref]
Mazzucchelli R., Barbisan F., Tagliabracci A., et al. Search for residual prostate cancer on pT0 radical prostatectomy after positive biopsy Virchows Arch 2007 ;  450 : 371-378 [cross-ref]
Tal R., Valenzuela R., Aviv N., et al. Persistent erectile dysfunction following radical prostatectomy: the association between nerve-sparing status and the prevalence and chronology of venous leak J Sex Med 2009 ;  6 : 2813-2819 [cross-ref]
Thwaini A., Anjum F., Kalubac J., Shergill I.S., Lewi H.J. ‘Vanishing’ prostate cancer in radical prostatectomy specimens: incidence and long-term follow-up in 38 cases BJU Int 2004 ;  94 : 1145-1146
Trpkov K., Gao Y., Hay R., Yimaz A. No residual cancer on radical prostatectomy after positive 10-core biopsy: incidence, biopsy findings, and DNA specimen identity analysis Arch Pathol Lab Med 2006 ;  130 : 811-816
Postma R., de Vries S.H., Roobol M.J., Wildhagen M.F., Schroder F.H., van der Kwast T.H. Incidence and follow-up of patients with focal prostate carcinoma in 2 screening rounds after an interval of 4years Cancer 2005 ;  103 : 708-716 [cross-ref]
Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. International union against cancer (UICC) TNM classification of malignant tumors  Oxford, UK: Wiley-Blackwell (2009). 
Salomon L., Azria D., Bastide C., et al. Recommendations onco-urology 2010: prostate cancer Prog Urol 2010 ;  20 (Suppl. 4) : S217-S251 [inter-ref]
Xylinas E., Salomon L., Abbou C., De la Taille A. Prostatectomie radicale extrapéritonéale coelioscopique robot-assistée : technique chirurgicale, résultats oncologiques et fonctionnels  Paris: Elsevier (2009). 
Egevad L., Algaba F., Berney D.M., et al. Handling and reporting of radical prostatectomy specimens in Europe: a web-based survey by the European Network of Uropathology (ENUP) Histopathology 2008 ;  53 : 333-339 [cross-ref]
Gras E., Matias-Guiu X., Catasus L., Arguelles R., Cardona D., Prat J. Application of microsatellite PCR techniques in the identification of mixed up tissue specimens in surgical pathology J Clin Pathol 2000 ;  53 : 238-240 [cross-ref]
MACSF, Sou-Médical. Rapport. Le risque des professions de santé en 2008 : risque-professions-sante-1890.pdf ; 2009.
Peko J.F., Odzebe A.W., Nsonde-Malanda J., Bambara A.T., Ngolet A. Prostate cancer: Gleason scores correlation between biopsies and surgical gross specimen Prog Urol 2011 ;  21 : 615-618 [inter-ref]


1 
Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie.




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