État des lieux et facteurs de participation à l'étude européenne ERSPC de dépistage randomisé du cancer de la prostate par dosage sérique de l'antigène prostatique spécifique : départements français du Tarn et de l'Hérault

25 juillet 2009

Auteurs : J. Jegu, B. Tretarre, P. Grosclaude, X. Rebillard, V. Bataille, B. Malavaud, F. Iborra, G. Salama, P. Rischmann, A. Villers
Référence : Prog Urol, 2009, 7, 19, 487-498




 




Introduction


Le principe et la mise en œuvre d’un dépistage de masse du cancer de prostate sont controversés. Le rôle du PSA comme marqueur du cancer de prostate a été validé en 1987 et son utilité dans le dépistage à un stade précoce été démontrée en 1991. Les modalités de son utilisation clinique dans le cadre d’un dépistage individuel sont bien précisées. Aux États-Unis, l’American Cancer Society (ACS) et le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (www.nccn.org/) recommandent le dépistage individuel par toucher rectal et dosage du PSA à partir de 50 ans et de 40 ans respectivement. En France, l’AFU recommande le dépistage individuel de 50 à 75 ans et à partir de 45 ans en cas de risque familial ou d’origine africaine [1]. D’autres institutions ou sociétés savantes attendent le résultat des études randomisées avant de se prononcer.

Cette utilisation du PSA pour une attitude de dépistage individuel a été associée en France à une augmentation de l’incidence du cancer de la prostate de 8,5 % par an [2]. En 2005, le cancer de prostate était le cancer le plus fréquent chez l’homme avec une estimation de plus de 62 000 nouveaux cas diagnostiqués [2]. Ce cancer constituait aussi la quatrième cause de décès par cancer avec 9202 cas en 2005, avec une baisse de la mortalité spécifique de 2,5 % par an [3].

Ces tendances sont aussi observées dans les pays où un dépistage individuel était recommandé [4] [5]. Aux États-Unis et en France, où plus de la moitié des hommes de plus de 50ans réalisent un dosage de PSA, une baisse de la mortalité spécifique de 4,2 % depuis le début des années 1990 et 2,5 % par an depuis 2000 était observée, alors que cette baisse n’était que de 1,1 % au Royaume Uni où 6 % des hommes réalisent un PSA [6].

Si cette baisse de la mortalité peut être attribuée à l’amélioration des traitements au stade métastatique, elle pourrait aussi être liée au dépistage et au traitement curatif à un stade précoce. Toutefois, la preuve scientifique de l’effet du dépistage par le PSA sur la mortalité par cancer de prostate nécessite la réalisation d’études randomisées de grande ampleur.

L’étude randomisée européenne de dépistage du cancer de la prostate (ERSPC) a été décidée en 1993. Des initiatives similaires ont été développées aux États-Unis, étude Prostate Lung Colon Ovary (PLCO) [7, 8, 9] et au Canada [10]. En 1995, une coopération entre l’ERSPC et la PLCO a été mise en place (International Prostate Screening Trial Evaluation Group) en vue d’établir des conditions nécessaires à une analyse commune [11].

L’objectif principal de l’étude ERSPC, débutée en 1994, était de déterminer si une réduction d’au moins 20 % de la mortalité pouvait être obtenue par un dépistage du cancer de la prostate par dosage sérique du PSA. L’étude a été réalisée dans huit pays européens (Belgique, Finlande, France, Italie, Pays-Bas, Espagne, Suède et Suisse). La France n’a intégré l’étude qu’en 2001 suite à l’initiative de l’Association française d’urologie (AFU). Les inclusions ont concerné les hommes de deux départements ayant un registre des cancers avec enquête permanente d’incidence.

Les étapes successives ont été, en 2001, une étude de faisabilité, puis de 2003 à 2005, le premier tour d’inclusion sur un effectif de 86 379 hommes. De 2009 à 2010 se déroulera le second tour d’inclusion. Cette étude a été le fruit d’un travail multidisciplinaire incluant des urologues, épidémiologistes, biologistes, médecins conseils et pathologistes.

Au niveau européen, l’étude ERSPC a fait l’objet de 337 publications (www.erspc.org/). À l’analyse intermédiaire de 2006, 267 994 hommes avaient été inclus, dont 86 379 pour la partie française.

Les critères de jugement principaux de l’étude concernaient, pour chacun des groupes le taux de mortalité avec au moins 10 ans de suivi après le dépistage et la qualité de vie des patients porteurs d’un cancer prostatique. Si l’objectif principal de l’étude était atteint avant le délai de 10 ans de suivi, une analyse et publication des résultats serait réalisée à partir de l’effectif ayant un recul suffisant. D’autres analyses incluant tous les pays participants avec un délai plus long de suivi seraient ensuite réalisées.

L’analyse intermédiaire réalisée à partir des données de 2006, dont les résultats ont été publiés en 2009 avec un suivi médian de neuf ans, apporte des éléments d’aide à la recommandation sur la politique de dépistage [12]. Cette analyse a été effectuée sur l’effectif des sept pays ayant un suivi de mortalité suffisant, excluant l’effectif de la France dont le suivi était de moins de cinq ans. Les résultats montrent une baisse de la mortalité de 20 % pour l’ensemble de la population invitée en comparaison avec la population simplement suivie. Cette baisse atteint 29 % pour ceux qui ont effectivement accepté le dépistage. Les résultats montrent que pour éviter un décès par cancer de prostate, 1408 hommes doivent être dépistés, et, parmi ceux-ci, 48 doivent être traités. Il est très probable que cet effet observe sur la baisse de mortalité, observé après un suivi de neuf ans, un an plus tôt que prévu, devrait être bien plus important avec un suivi plus long.

Les critères complémentaires de l’étude française relevaient d’un projet global d’amélioration de la qualité et de la coordination des soins à caractère pluridisciplinaire. Cela concernait l’observation et l’harmonisation des modalités d’utilisation du dosage du PSA et des modalités et performances des examens diagnostiques et des thérapeutiques par chirurgie ou radiothérapie.

L’objectif de cette analyse portant sur l’effectif de la participation française est de faire un état des lieux du premier tour de dépistage effectué dans les départements du Tarn et de l’Hérault, d’analyser les facteurs de participations et de comparer les cas de cancer diagnostiqués dans les différents groupes de randomisation.


Méthodes


Le protocole de l’étude ERSPC France a été détaillé en 2003 [13]. La participation française à l’ERSPC concerne les hommes de 55 à 69 ans des départements du Tarn et de l’Hérault. Ces deux départements possèdent un registre des cancers avec enquête permanente d’incidence. Les investigateurs, le promoteur, les centres d’investigation, les autorisations les financements sont décrits dans l’annexe 1.


Protocole de l’étude


Il s’agit d’une étude clinique contrôlée randomisée de dépistage du cancer de prostate par dosage sanguin de l’antigène prostatique spécifique (PSA). Après randomisation, la moitié de l’effectif est invitée à réaliser un test de dépistage. L’autre moitié est simplement suivie au travers des recueils continus des registres des tumeurs du Tarn et de l’Hérault.

La population des hommes sélectionnée avant inclusion concerne ceux de 55 à 69 ans figurant sur la liste d’assurances maladie résidant dans les départements du Tarn et de l’Hérault et n’ayant pas eu de diagnostic de cancer de prostate. Les hommes ayant dépassé l’âge de 69 ans au moment de la randomisation ont été conservés dans l’échantillon. Une randomisation des personnes dans les groupes témoin et dépisté a été effectuée à partir des listes des caisses d’assurance maladie. La réalisation d’un dosage du PSA antérieur ERSPC était alors connue. Ont été exclus secondairement les hommes décédés ou présentant un cancer de prostate connu au début de l’étude.

Chaque sujet randomisé dans le bras dépistage a reçu une lettre d’information ainsi qu’un formulaire de consentement qu’il devait signer et renvoyer. Il recevait alors une convocation pour effectuer un prélèvement de sang dans son laboratoire habituel. Le dosage était centralisé (laboratoire de biologie de l’hôpital de Castres-Mazamet) du PSA total et libre par une méthode identique dans tous les pays (Access Hybritech R). Après dosage, le sérum restant était congelé pour constituer une sérothèque installée au CHIC de Castres et au CHU de Montpellier. Le résultat a été envoyé à la personne dépistée et à son médecin généraliste avec une recommandation de biopsie prostatique en cas de taux de PSA supérieur à 3ng/ml, par un urologue de son choix. Une relance par courrier, puis téléphonique auprès des médecins généralistes des hommes n’ayant pas réalisé le dosage a été faite dans le Tarn. Une enquête de satisfaction a été effectuée par courrier. Un nouveau dépistage par PSA est proposé tous les quatre ans.

Le suivi permanent des cas incidents a été effectué dans le groupe dépistage et le groupe témoin par les registres des cancers. La confrontation des cas recensés dans les registres durant la période de l’étude avec la liste des sujets inclus (groupe dépisté et groupe témoin) a permis d’identifier les cancers dans chaque sous-groupe. Les données de mortalité ont été obtenues en utilisant le Répertoire national identification des personnes physiques (RNIPP) géré par l’Insee et le Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDC) géré par l’Inserm. Le nombre de cas incident par groupe de randomisation ont été évalués jusqu’en mars 2007. Les informations concernant le stade tumoral, le score histopronostique de Gleason et les types de traitement réalisés ont été collectés chez les cas incidents de cancer de la prostate. Les données des différents pays sont centralisées sous forme non nominative par le comité d’analyse des données de l’ERSPC [13]. Les résultats concernant la mortalité spécifique sont analysés de façon groupée par le comité d’analyse des données de l’ERSPC, les investigateurs n’ayant pas le droit de publier séparément l’analyse de ces résultats sur la mortalité de leur propre centre.


Calendrier de l’étude


La France n’a intégré l’étude qu’en 2001 suite à l’initiative de l’Afu. Les inclusions ont concerné les hommes de deux départements ayant un registre des cancers avec enquête permanente d’incidence, avec comme étapes successives :

en 2001 une étude de faisabilité sur 10 % de la population du Tarn ;
après validation par l’ERSPC de 2003 à 2005 le premier tour d’inclusion sur un effectif de 23 342 cas dans le Tarn et 63 037 cas dans l’Hérault ;
de 2009 à 2010 le second tour de dépistage sur l’effectif initial en excluant les cas incidents et ceux dont l’âge a dépassé 69 ans.


Méthodes d’analyse


Pour l’analyse, un organigramme a été construit afin de permettre le suivi des effectifs inclus dans les départements du Tarn et de l’Hérault (Figure 1). Les différentes étapes du parcours de dépistage défini dans le protocole de l’étude ERSPC y ont été détaillées (groupes de randomisation, réalisation et résultats du dosage des PSA, réalisation des biopsies).


Figure 1
Figure 1. 

Diagramme de suivi des effectifs.




Les facteurs associés à la participation au dépistage de l’étude ERSPC ont été étudiés. Les hommes du bras dépistage ont été considérés comme participants s’ils avaient donné leur consentement et réalisé le dosage des PSA prévu dans le cadre de l’étude. Les facteurs suivants ont été pris en compte : l’âge, la présence d’un dosage des PSA dans les deux ans, la caisse d’assurance maladie d’origine et le département de résidence (la caisse d’origine des hommes inclus lors de l’étude de faisabilité étant inconnue, ces observations ont été codés à part en vue de l’analyse multivariée).

Le nombre de cas incidents de cancer de la prostate a été déterminé chez les sujets du groupe dépistage et du groupe témoin et en fonction de la réalisation d’un dosage antérieur des PSA.

Les caractéristiques cliniques (âge), tumorales (stade, valeur de PSA, score de Gleason) et la prise en charge thérapeutique (prostatectomie totale, radiothérapie, hormonothérapie, abstention surveillance) des cas de cancer de la prostate diagnostiqués au cours du suivi ont été comparées en fonction de différents groupes. Dans un premier temps, la comparaison a été effectuée en en fonction des deux groupes de randomisation. Par la suite, quatre groupes ont été constitués en prenant en compte simultanément la réalisation d’un dosage du PSA dans les deux ans et l’appartenance à l’un des groupes de randomisation. Enfin, ces comparaisons ont été effectuées en fonction de la participation ou non à l’étude l’ERSPC au sein du groupe dépisté.


Statistiques


Des incidences cumulées ont été calculées. Leurs rapports ont permis de déterminer des risques relatifs. Des intervalles de confiance à 95 % des risques relatifs ont été calculés.

Des tests du Khi2 on été utilisés pour les analyses bivariées. Les associations retrouvées (évaluées par des odds ratio ) en analyse bivariée ont été testées en analyse multivariée par régression logistique.

L’analyse statistique a été réalisée via le logiciel Stata 9.2 en utilisant le seuil de significativité alpha classique de 5 %.


Résultats


Un total de 86 379 hommes ont fait l’objet d’une procédure de randomisation dans le cadre de l’étude ERSPC-France entre 2001 et 2005, dont 23 342 pour le Tarn et 63 037 pour l’Hérault. Après exclusion des patients présentant un cancer de la prostate ou décédés depuis l’inclusion de la population, le total était de 84 781 hommes dont 42 590 dans le bras dépistage et de 42 191 dans le bras témoin. L’organigramme de suivi des effectifs est représenté dans la Figure 1.

Parmi les hommes randomisés dans le bras d’intervention, 11 787 d’entre eux (27,7 %) ont donné leur consentement et réalisé le dosage du PSA proposé dans le cadre de l’étude ERSP. Une valeur de PSA supérieure à 3ng/ml a été mesurée pour 15,4 % des dosages de PSA effectués (1812 hommes). Chez ces personnes dont le test de dépistage était positif, une biopsie a été réalisée dans 45,9 % des cas (832 biopsies réalisées). Parmi les 832 hommes ayant réalisé une biopsie, 358 cas de cancer de la prostate (43 %) ont été retrouvés par les registres. Les dosages du PSA centralisé on été pour certains hommes réalisés 24 mois (Tarn) ou 34 mois (Hérault) après la convocation. Le délai médian de positivité des biopsies chez les patients avec un PSA supérieur ou égale à 3ng/ml suite à leur participation à l’ERSPC était de 3,3 mois (intervalle interquartile 2,1 – 7 mois).

L’âge, la réalisation d’un dosage de PSA dans les deux ans, la caisse d’origine et le département de résidence étaient significativement associés à la participation à l’étude ERSPC (le terme « participation » correspondant à la réalisation du dosage centralisé du PSA chez les personnes randomisées dans le bras intervention). Les résultats correspondants sont rassemblés dans le Tableau 1.

Les résidents du Tarn ont participé dans 36,9 % des cas contre 24,3 % pour les résidents de l’Hérault. Plus l’âge des hommes sollicités était élevé, plus la participation était faible, allant de 30,5 % pour les 55 à 59 ans à 26,5 % pour les 65 à 69 ans. Les personnes qui avaient déjà fait un PSA dans les deux ans précédents ont davantage participé que les autres (32,4 % contre 23,4% respectivement). La participation était très variable selon la caisse d’origine. Les hommes recrutés lors de l’étude de faisabilité et les assurés de la mutuelle générale de l’éducation nationale ont participé plus fréquemment (39,2 et 34,7 % respectivement) alors que les hommes affiliés à la mutualité des salariés agricoles et au régime social des indépendants ont moins participé (21,7 et 18 % respectivement). Les associations entre l’âge, la réalisation d’un PSA antérieur, le département de résidence et la participation à l’étude ERSPC ont également été retrouvées en analyse multivariée (p <0,001 pour ces facteurs). Il n’a pas été possible d’incorporer la caisse d’origine dans l’analyse multivariée, car certaines caisses étaient soit présentes dans le Tarn, soit dans l’Hérault.

L’incidence cumulée avec un suivi maximal de quatre ans du diagnostic de cancer de la prostate était plus élevée dans le groupe dépisté par rapport à celle du groupe témoin (Tableau 2). En effet, le nombre de cancers de la prostate identifiés par les registres du Tarn et de l’Hérault s’élevait à 1893, dont 1053 dans le groupe dépistage et à 840 dans le groupe témoin, correspondant à des incidences respectives de 2,48 et 1,99 %. Dans chacun des groupes, l’incidence des cas de cancers était plus importante chez les sujets ayant effectué un dosage de PSA dans les deux ans. Le risque relatif de diagnostic de cancer dans le bras dépistage par rapport au bras témoin était de 1,242 (1,135–1,358). Les chiffres correspondant pour les effectifs séparés du Tarn et de l’Hérault étaient respectivement de 2,43 et 1,78 % avec un risque relatif de 1,37 (1.14–1.64) et de 2,49 et 2,07 % avec un risque relatif 1,20 (1,08–1,33). L’incidence cumulée des cas de cancer dans le groupe dépisté (n =1053) en fonction de la participation (n =382) ou non (n =671) à l’étude ERSPC correspondait à des incidences respectives de 3,24 % (382/11 787) et de 2,18 % (671/30 803) avec un risque relatif de 1,49 (1,31–1,68).

Les caractéristiques cliniques, tumorales et la prise en charge thérapeutique des patients du groupe dépistés ne différaient pas de ceux du groupe témoin, seul le taux de PSA différait de manière significative. En effet, le nombre de cas ayant une valeur de PSA inférieure à 4ng/ml était plus élevé dans le groupe dépisté (Tableau 3).

L’âge des patients, la valeur de PSA et le stade tumoral différaient lors de la comparaison des quatre sous-groupes constitués selon le bras de randomisation d’appartenance et la réalisation d’un dosage du PSA antérieur (Tableau 4). En effet, les patients qui n’ont pas eu de dosage préalable de PSA dans les deux ans étaient plus jeunes et présentaient plus fréquemment des signes de gravité de leur tumeur (PSA, stade). Le grade et les modalités de traitement ne différaient quant à elles pas de manière significative.

Dans le groupe dépistage, le taux de PSA et le score de Gleason étaient plus faibles chez les sujets ayant effectué le test (Tableau 5).

La répartition des valeurs de PSA chez les participants à l’étude ERSPC ayant fait le dosage centralisé (n =11 787 hommes) est montrée dans le Tableau 6. Si l’on avait considéré le seuil de positivité des PSA classique supérieur ou égal à 4ng/ml, le nombre d’hommes à qui l’on aurait proposé une biopsie aurait été de 1065 (9 % de l’effectif des participants). Le choix du seuil supérieur ou égal à 3ng/ml à permis ici de proposer à 1812 personnes de réaliser une biopsie (15,5 % de l’effectif des participants).

La proportion de biopsies réalisées était relativement faible (45,9 %) Elle augmentait avec la valeur du PSA ; elle n’était que de 37,1 % pour les sujets ayant un PSA entre 3 et 4ng/ml et atteignait 62,5 % chez ceux qui avaient plus de 10ng/ml.

Pour des valeurs de PSA inférieures à 3ng/ml, moins de 1,5 % des personnes ont par la suite présenté un cancer. La proportion de cas de cancer retrouvé par les registres passait à 11,6 et 22,2 % pour des valeurs de PSA compris entre 3–4ng/ml et 4–7ng/ml respectivement. Le taux de détection des cancers suite la réalisation d’une biopsie était aussi plus élevé pour des valeurs de PSA importantes.


Discussion


Participation et protocole de l’étude


La participation française à l’étude ERSPC a débuté en 2003, au même moment où l’AFU recommandait un dépistage individuel après information des hommes. Cette étude de dépistage de masse randomisée était donc réalisée au sein d’une population où le dépistage individuel hors étude risquait d’augmenter. Ce dépistage existait déjà chez prés d’un tiers des hommes comme l’a montré l’enquête au sein des caisses. Cette augmentation du dépistage individuel risquait d’augmenter la contamination dans le groupe non dépisté et de diminuer la participation dans le groupe dépisté. De plus, contrairement à ce qui était fait dans d’autres centres, comme celui de Rotterdam, la randomisation ayant lieu avant le consentement de participation, un taux de participation plus faible était prévisible. Dans le centre de Rotterdam le taux de participation était de 88 à 100 %. Il était de 62 à 68 % pour les centres scandinaves où le protocole était identique à celui de la France, mais où il n’existait pas de dépistage individuel hors étude. Le protocole choisi par la France permet de rester au plus près de ce que serait un dépistage de masse et donc de savoir quels seraient ses résultats.

Cette étude montre clairement que les participants n’ont pas le même profil que les non participants. En cas de mise en place d’un dépistage généralisé, les hommes les plus âgés, ceux issues des Mines, de la Mutualité sociale agricole ou du régime social des indépendants seraient moins participants. En plus d’un comportement spécifique à cette catégorie de la population, un dépistage antérieur au sein des ces caisses pourrait aussi rendre plus faible cette participation, mais cela serait en contradiction avec l’observation d’une meilleure participation chez ceux qui ont déjà fait des dosages de PSA. Parmi les facteurs de participation non pris en compte, la distance qui sépare le lieu de résidence de l’endroit où était réalisé le dépistage ERSPC pourrait jouer un rôle, notamment pour les assurés de la MSA qui sont majoritairement des ruraux, les personnes les plus éloignées pourraient être celles qui ont le moins participé. Toutefois, pour minimiser ce problème le protocole prévoyait la possibilité de faire le prélèvement dans tous les laboratoires de biologie du département.

Les incidences de cancers lors du premier tour pour les huit pays étaient en moyenne de 3,2 % (extrêmes de 1,6 % pour l’Italie à 5,1 % pour les Pays-Bas), et était de 2,4 %, 2,5 % et 2,6 % pour la Suède, la Belgique et la Finlande, proche de celui du Tarn de 2,48 %. L’analyse en intention de dépister montre une probabilité d’avoir un cancer de la prostate diagnostiqué supérieure dans le groupe dépistage (risque relatif de 1,24 par rapport au groupe témoin). Cette observation, assez attendue, est en contradiction avec l’absence de différence dans les caractéristiques cliniques des cancers diagnostiqués dans les deux groupes. Une augmentation de la détection des cancers par le dépistage devrait en effet se faire en faveur des cancers de petites tailles. Une explication possible à ce phénomène pourrait être un biais lié au recensement des cas. Le suivi du bras dépistage est différent de celui du bras témoin, probablement plus rapide et donc actuellement plus exhaustif. En effet, les hommes du bras dépistage ayant un PSA supérieur à 3ng/ml ont bénéficié d’un suivi individuel pour savoir si une biopsie était réalisée et si oui dans quels délais et quel en était le résultat. Les autres, en revanche, sont recensés par recoupement avec les données des registres dont l’exhaustivité n’est assurée qu’avec un délai d’environ deux ans. Malgré les efforts faits pour accélérer le recensement des cas dans le cadre de cette étude, il est possible que l’exhaustivité ne soit encore totale et que la différence d’incidence ne soit lié qu’à ce retard. Si cette hypothèse est vérifiée, les différences entre les deux groupes de randomisation devraient, à terme, être encore moins importantes que celles observées actuellement.

Cependant, lorsque l’on focalise l’étude sur les sujets du groupe dépistage ayant effectivement participé, l’incidence des cas de cancer diagnostiqués est plus élevée et l’étude des caractéristiques tumorales montre des tumeurs moins évoluées. Il faut toutefois noter que si les différences sont significatives elles ne sont pas majeures.

Plusieurs facteurs peuvent contribuer à la dilution d’un éventuel effet du dépistage dans le groupe sensé en bénéficier. La faible participation et la contamination évidente du groupe témoin par un dépistage individuel spontané contribuent à expliquer les ressemblances entre le groupe dépisté et le groupe témoin, tant en termes d’incidence que pour les caractéristiques cliniques des tumeurs diagnostiquées. Il faut aussi souligner le faible taux de biopsies réalisées à la suite d’un test positif (45,9 %). Ce taux était proche de 90 % pour cinq des huit pays.

Cela peut entraîner une perte de puissance sur tous les critères de jugement, notamment le critère de jugement principal (baisse de mortalité par cancer de prostate d’au moins 20 % dans le groupe d’hommes dépistés par rapport au groupe non dépisté). Une analyse, non plus en intention de dépister mais prenant en compte la non participation et la contamination est proposée [14].


Tests de dépistage


L’étude ERSPC utilise depuis 1997 une valeur seuil de PSA à 3ng/ml, pour l’ensemble de la population à dépister. La fréquence d’une valeur du PSA supérieure ou égale à 3ng/ml était de 15,5 % contre 16.2 % (11,1–22,3 %) pour les autres centres. L’utilisation, dans une étude en cours, du panel de kallikréines (PSA libre, hK2, PSA intact) pourrait permettre d’améliorer la performance du PSA en situation de dépistage. L’analyse des résultats de la France a montré un variation saisonnière en fonction de l’ensoleillement de la valeur du PSA [15]. La répartition du PSA dans la tranche d’âge est similaire à celle des autres pays.


Caractéristiques des cancers détectés


Dans la section Rotterdam de l’ERSPC, les cancers diagnostiqués avaient un meilleur pronostic dans les groupes dépistage que dans les groupes témoins, avec six fois plus de stades localisés (T1c, T2) [19]. Un décalage pronostique favorable était rapporté grâce au dépistage, mais il n’y avait pas assez de recul pour mettre en évidence un effet sur la mortalité [20]. Après traitement des cancers prostatiques diagnostiqués, le taux de survie sans récidive biologique à cinq ans était significativement plus élevé dans le groupe dépistage que dans le groupe témoin (89 % versus 68 %, p <0,0001) [21]. Nos observations ne permettent pas de voir une différence entre groupe dépistage et groupe témoin. Il s’agit probablement d’un effet conjugué de la contamination et de la faible participation. Toutefois, il existe une différence notable entre les patients qui avaient préalablement déjà eu un dosage du PSA et ceux qui n’en avaient jamais eu. Cette situation peut être rapprochée de l’observation faite dans plusieurs centres ERSPC d’une diminution de la sévérité des cancers détectés (stade TNM, et grade) entre les premières et secondes séquences de dépistage [16, 17, 18]. Ces éléments peuvent laisser espérer que les deux groupes seront probablement plus contrastés en termes de stade de cancer lors du deuxième suivi.


Stades avancés


Dans la section suédoise de l’ERSPC (où un dépistage est réalisé tous les deux ans), le dépistage a réduit de 49 % le risque d’être diagnostiqué à un stade métastatique de la maladie par rapport au groupe témoin [22]. Lors de leur deuxième séquence de dépistage, les patients de la section Rotterdam n’ont été diagnostiqués à un stade potentiellement avancé que dans 0,2 % des cas [23]. Dans notre jeu de données, la part des stades avancés est équivalente entre le groupe dépistage et le groupe témoin. Là encore, la faible participation et l’importance de la contamination peuvent expliquer ce phénomène. La proportion de stades avancés est toujours inférieure chez les sujets qui ont préalablement réalisé un dosage du PSA rapport à ceux qui ne l’on pas fait. Le risque de présenter un cancer de stade avancé dépendrait donc plus des habitudes de suivi des patients que de la mise en place d’un dépistage.


Détection de cancers indolents - surveillance active


La prise en charge d’un cancer prostatique nouvellement diagnostiqué relève d’une expertise pluridisciplinaire coordonnée par l’urologue, adaptée au patient et à la gravité de la maladie détectée. La proportion de lésions focales sur les biopsies des patients avec des PSA peu élevés augmente avec la répétition des tests de dépistage [24, 25]. Dans la section Rotterdam de l’ERSPC, un cancer de la prostate a été diagnostiqué pour 5,1 % de la population dépistée, mais 30 % de ces cancers étaient considérés comme peu significatifs [26]. Plus le seuil de PSA choisi pour porter l’indication de biopsies est bas, plus l’incidence se rapproche de la prévalence des séries autopsiques [27]. Le but du dépistage est la détection des formes asymptomatiques d’une maladie ; son écueil est le « surdiagnostic » de formes appelées à rester peu agressives durant la vie restante de certains patients. Les traitements curatifs des cancers localisés de la prostate relèvent de la chirurgie ou de la radiothérapie et sont à l’origine d’effets secondaires fréquents et invalidants (incontinence urinaire et impuissance). Pour les sujets présentant un cancer peu évolutif, les conséquences en termes de qualité de vie de la participation à un dépistage sont encore mal définies.

Les groupes de travail de l’ERSPC ont réfléchi aux moyens de limiter la détection de cancers indolents, mais également aux réponses à apporter à ces cas. L’application de scores pronostiques ou nomogrammes aux patients qui ont eu un diagnostic de cancer de la prostate est performante pour classer l’agressivité de leur maladie [28, 29]. L’application d’un nomogramme récemment validé a permis d’identifier comme indolents 30 % des cancers prostatiques dépistés. Une attitude de surveillance active permet d’éviter le « surtraitement » de ces cas de révélation précoce [30]. En France, cette pratique n’a pas été validée, car les valeurs seuils de PSA pour la détection sont à 4ng/ml (au lieu de 3 pour l’ERSPC et de 2,5 pour les États-Unis) et la proportion de cancers indolents très inférieure à celle des États-Unis.


Modalités de dépistage


Les groupes de Rotterdam et de Suède ont étudié une politique de dépistage organisé respectivement tous les quatre ans et tous les deux ans. Ces deux périodicités sont jugées acceptables seulement si l’on tolère de ne pas diagnostiquer tous les cancers à un stade curable [31]. Les modalités et la périodicité du dépistage ne pourront être recommandées qu’après obtention des résultats définitifs de l’étude, en particulier après connaissance du nombre de cancers avancés ignorés par les différents protocoles de dépistage testés. L’importance de ce sous-groupe dans l’analyse finale sera prépondérante car [31] son effectif va augmenter, en particulier à la fin de l’étude en raison de la lenteur d’évolution du cancer prostatique. Il correspond aux échecs du dépistage : ces patients présentant un cancer avancé auront été faussement rassurés par un résultat de dépistage négatif dont ils auront accepté les contraintes sans bénéficier du traitement précoce.

En France, le second tour du dépistage dans les départements du Tarn et de l’Hérault par dosage sérique du PSA est prévu pour début 2009, avec un intervalle de quatre ans similaire à celui des autres centres.


Conclusion


La participation au premier tour de la contribution française à l’ERSPC était modeste. Les sujets qui ont participé ne présentaient pas le même profil que les non participants. Bien que l’incidence des cas de cancers diagnostiqués dans le groupe dépisté ait été supérieure à celle du groupe témoin, les caractéristiques cliniques et tumorales ainsi que la prise en charge thérapeutique restaient similaires entre les deux groupes. Le groupe témoin a certainement été contaminé par la réalisation de dosages de PSA hors protocole. Les conséquences à l’échelle européenne de cette faible participation et de cette contamination sur l’analyse de la diminution de la mortalité par cancer de la prostate restent à déterminer.



Annexe 1. Investigateurs, le promoteur, les centres d’investigation, autorisations financements





Titre projet Participation à l’étude européenne de dépistage randomisé du cancer de la prostate (ERSPC) par dosage sérique de l’antigène prostatique spécifique (PSA).
Promoteur- France  CHU Toulouse Cancéropôle Grand Sud Ouest 
Gestionnaire des fonds  CHRU Lille, Cancéropôle Nord-Ouest 
Projet européen Investigateur Principal  Pr F. Schröder, Rotterdam, Pays-Bas Centre administratif : Rotterdam. Site web :www.erspc.org/centre européen d’analyse des données ERSPC (Edimbourg) 
Site web  www.erspc.org/ 
Projet – France Investigateurs Principaux  Pr Arnauld Villers, Dr Xavier Rebillard 
Projet – France Investigateurs Associés  Tarn : Pr Bernard Malavaud, Dr Pascale Grosclaude, Hérault : Dr François Iborra, Dr Brigitte Tretarre, Pr Stéphane Culine, Dr Catherine Mazerolles, Dr Isabelle Serres. 
Coordination et centres administratifs  Adimep : Dr Sandra Malavaud, Mr Vincent Bataille 
  Dépistages 34 : Pr Jean-Pierre Daures, Dr Cherif-Chaline 
  Registre des cancers du Tarn 
  Registre des cancers l’Hérault 
  Centre de biologie CHIC Castres-Mazamet : Dr Gilles Salama 
  Arcou 
Partenaires- France  Urcam et Urmel Hérault et Haute-Garonne 
  Association française d’urologie (AFU) 
  Ligue nationale contre le cancer – Comités national et départementaux de l’Hérault et du Tarn 
  Caisses primaires d’assurance maladie, régime général, mines, agricole du Tarn et de l’Hérault 
  Conseil départemental du Tarn et de l’Hérault 
Partenaires - Tarn et Hérault  Laboratoires d’analyse biologique et anatomopathologique 
  Urologues, oncologues radiothérapeutes et oncologues médicaux 
Budget  Budget 2003–2007 : 1 096 000€ 
  Budget 2007–2011 : 943 410€ 
Financement France et Europe  CHU Toulouse (1998 et 2001), Ligue contre le Cancer, AFU, ARTP : 43 900€ en 1998 et de 53 350€ en 2002 
  FAQSV Midi-Pyrénées : 2003–2005 : 254 000€ 
  FAQSV Languedoc-Roussillon : 2003–2005 : 610 000 € 
  INCa (AAP 2007) 2007–2011 : 400 000€ 
  Ligue contre le Cancer (AAP 2008) : 150 000€ 
  Union européenne 1998–2002 et 2003–2005 : de 950 000€ (gestion centralisée européenne des études nationales) 
Autorisations  CCPPRB : accord août 2000, étendu en décembre 2002 et en décembre 2008 
  CNIL : accord no 900075 en octobre 2000, décembre 2002 et 2005 
  Admission ERSPC : septembre 2002. Assurance : CHU Toulouse (AOL) renouvelée 2005–2007 et 2007–2011 





 Niveau de preuve : 1.





Tableau 1 - Facteurs de participation à l’étude ERSPC chez les personnes randomisées dans le bras intervention (n =42 590).
Variable  Modalité  % Participation  OR brut  IC 95%  OR ajusté  IC 95 % 
Âge  55–59 ans  30,5  –   
  60–64 ans  28,3  0,89  0,85–0,95  0,88  0,84–0,94 
  65–69 ans  26,5  0,82  0,78–0,87  0,77  0,72–0,81 
  70–74 ans  20,0  0,57  0,52–0,62  0,56  0,51–0,61 
PSA antérieur  Non  23,4  –   
  Oui  32,4  1,57  1,50–1,64  1,63  1,56–1,70 
  Inconnu  35,4  –  –     
Caisse d’origine  CPAM  28,0  –  –  – 
  Mutuelle fonction publique  28,5  1,02  0,90–1,16  –  – 
  Mutuelle générale de police  31,4  1,17  0,96–1,44  –  – 
  Mutuelle générale éducation nationale  34,7  1,36  1,25–1,45  –  – 
  Mutualité sociale agricole  21,7  0,71  0,66–0,77  –  – 
  Régime social des indépendants  18,0  0,56  0,50–0,63  –  – 
  Mines  24,0  0,81  0,63–1,04  –  – 
  Étude faisabilité  39,2  1,65  1,46–1,88  –  – 
Département  Tarn  36,9  –  – 
  Hérault  24,3  0,55  0,53–0, 58  0,57  0,55–0,60 





Tableau 2 - Incidence cumulée sur quatre ans du cancer de la prostate en fonction du groupe de randomisation et de la réalisation d’un PSA dans les deux ans.
Groupe  Nombre de cas  Effectif  Incidence (%)  IC 95 % 
Dépistage  1053  42 590  2,48  2,32–2,62 
Dépistage et PSA antérieur  507  18 325  2,77  2,53–3,00 
Dépistage sans PSA antérieur  500  22 879  2,19  2,00–2,37 
Dépistage PSA antérieur inconnu  –  –  – 
 
Contrôle  840  42 191  1,99  1,86–2,12 
Contrôle et PSA antérieur  423  18 029  2,35  2,13–2,57 
Contrôle sans PSA antérieur  370  22 849  1,62  1,46–1,78 
Contrôle PSA antérieur inconnu  47  –  –  – 





Tableau 3 - Caractéristiques cliniques, tumorales et prise en charge thérapeutique des cas de cancer de la prostate diagnostiqués en fonction du groupe de randomisation (n =1893).
    Groupe dépistage 
Groupe témoin 
Variable  Modalité  n   n   p  
Âge  55–59 ans  184  17,5  153  18,2  0,716 
  60–64 ans  321  30,5  241  28,7   
  65–69 ans  406  38,6  340  40,5   
  70–74 ans  142  13,5  106  12,6   
 
PSA (ng/ml)  <3a  35  4,0  1,5  <0,001 
  3 et< 100  11,3  22  3,5   
  4 et< 343  38,8  250  40,3   
  7 et<10  181  20,5  162  26,1   
  10  226  25,5  177  28,5   
 
Stade  T1  455  62,4  339  62,2  0,872 
  T2  225  30,9  169  31,0   
  T3 T4  39  5,3  32  5,9   
  N+ M+  10  1,4  0,9   
 
Score de Gleason  2 à 6  418  53,1  325  54,6  0,596 
  292  37,1  221  37,1   
  8 à 10  77  9,8  49  8,2   
 
Traitement  Prostatectomie  537  67,8  406  67,4  0,835 
  Radiothérapie  157  19,8  128  21,3   
  Hormonothérapie  53  6,7  39  6,5   
  Surveillance  45  5,7  29  4,8   



[a] 
Biopsies effectuées en cas de toucher rectal ou de cinétique du PSA anormale ou de PSA supérieur ou égal à 3ng/ml au cours du suivi.


Tableau 4 - Caractéristiques cliniques, tumorales et prise en charge thérapeutique des cas de cancer de la prostate diagnostiqué (n =1893), en fonction du groupe de randomisation et de la réalisation d’un PSA antérieur à l’étude ERSPC.
  Groupe dépistage 
Groupe témoin 
 
  PSA antérieur 
Sans PSA antérieur 
PSA antérieur 
Sans PSA antérieur 
 
Modalité  n   n   n   n   p  
Âge 
55–59 ans  69  13,6  105  21,0  54  12,8  94  25,4  <0,001 
60–64 ans  152  30,0  152  30,4  123  29,1  101  27,3   
65–69 ans  217  42,8  175  35,0  184  43,5  134  36,2   
70–74 ans  69  13,6  68  13,6  62  14,6  41  11,1   
 
PSA 
< 21  4,9  14  3,4  1,3  1,5  <0,001 
3 et< 51  11,9  42  10,2  16  5,1  2,3   
4 et< 185  43,0  139  33,9  138  44,1  91  34,8   
7 et<10  102  23,7  72  17,6  89  28,4  60  22,9   
10  71  16,5  143  34,9  66  21,1  101  38,5   
 
Stade 
T1  249  69,9  186  55,9  175  64,1  149  63,6  0,003 
T2  94  26,4  116  34,8  86  31,5  65  27,8   
T3 T4  12  3,4  24  7,2  10  3,7  18  7,7   
N+ M+  0,3  2,1  0,7  0,9   
 
Grade 
2 à 6  225  57,4  172  48,9  164  55,6  140  55,2  0,219 
136  34,7  142  40,3  111  37,6  89  35,0   
8 à 10  31  7,9  38  10,8  20  6,8  25  9,8   
 
Traitement 
Prostatectomie  281  72,5  227  62,9  206  68,0  167  65,7  0,055 
Radiothérapie  63  16,2  85  23,5  69  22,8  49  19,3   
Hormonothérapie  19  4,9  30  8,3  15  5,0  22  8,7   
Surveillance  25  6,4  19  5,3  13  4,2  16  6,3   





Tableau 5 - Comparaison des caractéristiques cliniques, tumorales et prise en charge thérapeutique des cas de cancer dans le groupe dépisté (n =1 053) en fonction de la participation (382) ou non (671) à l’ERSPC.
    Groupe dépistage non participants 
Groupe dépistage 
Variable  Modalité  n   n   p  
Âge  55–59 ans  71  18,6  113  16,8  0,006 
  60–64 ans  111  29,1  210  31,3   
  65–69 ans  165  43,2  241  35,9   
  70–74 ans  35  9,2  107  15,9   
 
PSA (ng/ml)  < 28  7,4  1,4  <0,001 
  3 et< 83  21,8  17  3,4   
  4 et< 171  45,0  172  34,1   
  7 et<10  45  11,8  136  26,9   
  10  53  13,9  173  34,3   
 
Stade  T1  177  60,8  278  63,5  0,045 
  T2  99  34,0  126  28,8   
  T3 T4  3,1  30  6,8   
  N+ M+  2,1  0,9   
 
Score de Gleason  2 à 6  186  58,5  232  49,5  0,036 
  107  33,6  185  39,4   
  8 à 10  25  7,9  52  11,1   
 
Traitement  Prostatectomie  227  71,6  310  65,3  0,067 
  Radiothérapie  58  18,3  99  20,8   
  Hormonothérapie  13  4,1  40  8,4   
  Surveillance  19  6,0  26  5,5   





Tableau 6 - Répartition des valeurs de PSA chez les participants à l’étude ERSPC ayant fait le dosage centralisé (n =11 787 hommes), des biopsies réalisées et des cas de cancer recensés dans le registres en fonction des valeurs de PSA.
PSA (ng/ml)  Participants 
Biopsies chez les participants 
Cancer chez les participants 
Cancers si biopsie réalisée 
  n   Répartition  n   n   n  
< 4864  41,3  0,1  0,1  50,0 
1< 3645  30,9  12  0,3  13  0,4  50,0 
2< 1466  12,4  0,1  15  1,0  50,0 
3< 747  6,3  277  37,1  87  11,6  87  31,4 
4< 769  6,5  374  48,6  171  22,2  171  45,7 
7<10  184  1,6  93  50,5  42  22,8  41  44,1 
10  112  1,0  70  62,5  50  44,6  50  71,4 





Titre projet  Participation à l’étude européenne de dépistage randomisé du cancer de la prostate (ERSPC) par dosage sérique de l’antigène prostatique spécifique (PSA). 
Promoteur- France  CHU Toulouse Cancéropôle Grand Sud Ouest 
Gestionnaire des fonds  CHRU Lille, Cancéropôle Nord-Ouest 
Projet européen Investigateur Principal  Pr F. Schröder, Rotterdam, Pays-Bas Centre administratif : Rotterdam. Site web :www.erspc.org/centre européen d’analyse des données ERSPC (Edimbourg) 
Site web  www.erspc.org/ 
Projet – France Investigateurs Principaux  Pr Arnauld Villers, Dr Xavier Rebillard 
Projet – France Investigateurs Associés  Tarn : Pr Bernard Malavaud, Dr Pascale Grosclaude, Hérault : Dr François Iborra, Dr Brigitte Tretarre, Pr Stéphane Culine, Dr Catherine Mazerolles, Dr Isabelle Serres. 
Coordination et centres administratifs  Adimep : Dr Sandra Malavaud, Mr Vincent Bataille 
  Dépistages 34 : Pr Jean-Pierre Daures, Dr Cherif-Chaline 
  Registre des cancers du Tarn 
  Registre des cancers l’Hérault 
  Centre de biologie CHIC Castres-Mazamet : Dr Gilles Salama 
  Arcou 
Partenaires- France  Urcam et Urmel Hérault et Haute-Garonne 
  Association française d’urologie (AFU) 
  Ligue nationale contre le cancer – Comités national et départementaux de l’Hérault et du Tarn 
  Caisses primaires d’assurance maladie, régime général, mines, agricole du Tarn et de l’Hérault 
  Conseil départemental du Tarn et de l’Hérault 
Partenaires - Tarn et Hérault  Laboratoires d’analyse biologique et anatomopathologique 
  Urologues, oncologues radiothérapeutes et oncologues médicaux 
Budget  Budget 2003–2007 : 1 096 000€ 
  Budget 2007–2011 : 943 410€ 
Financement France et Europe  CHU Toulouse (1998 et 2001), Ligue contre le Cancer, AFU, ARTP : 43 900€ en 1998 et de 53 350€ en 2002 
  FAQSV Midi-Pyrénées : 2003–2005 : 254 000€ 
  FAQSV Languedoc-Roussillon : 2003–2005 : 610 000 € 
  INCa (AAP 2007) 2007–2011 : 400 000€ 
  Ligue contre le Cancer (AAP 2008) : 150 000€ 
  Union européenne 1998–2002 et 2003–2005 : de 950 000€ (gestion centralisée européenne des études nationales) 
Autorisations  CCPPRB : accord août 2000, étendu en décembre 2002 et en décembre 2008 
  CNIL : accord no 900075 en octobre 2000, décembre 2002 et 2005 
  Admission ERSPC : septembre 2002. Assurance : CHU Toulouse (AOL) renouvelée 2005–2007 et 2007–2011 




Références



Villers A., Rebillard X., Soulie M., Davin J.L., Coloby P., Moreau J.L., et al. Prostate cancer screening Prog Urol 2003 ;  13 : 209-214
Belot A., Grosclaude P., Bossard N., Jougla E., Benhamou E., Delafosse P., et al. Cancer incidence and mortality in France over the period 1980–2005 Rev Epidemiol Sante Publique 2008 ;  56 : 159-175 [inter-ref]
Bossard N., Velten M., Remontet L., Belot A., Maarouf N., Bouvier A.M., et al. Survival of cancer patients in France: a population-based study from The Association of the French Cancer Registries (FRANCIM) Eur J Cancer 2007 Jan ;  43 : 149-160 [cross-ref]
Oberaigner W., Horninger W., Klocker H., Schonitzer D., Stuhlinger W., Bartsch G. Reduction of prostate cancer mortality in Tyrol, Austria, after introduction of prostate-specific antigen testing Am J Epidemiol 2006 ;  164 : 376-384 [cross-ref]
Bartsch G., Horninger W., Klocker H., Pelzer A., Bektic J., Oberaigner W., et al. Tyrol Prostate Cancer Demonstration Project: early detection, treatment, outcome, incidence and mortality BJU Int 2008 ;  101 : 809-816 [cross-ref]
Collin S.M., Martin R.M., Metcalfe C., Gunnell D., Albertsen P.C., Neal D., et al. Prostate-cancer mortality in the USA and UK in 1975–2004: an ecological study Lancet Oncol 2008 ;  9 : 445-452 [inter-ref]
de Koning H.J., Auvinen A., Berenguer Sanchez A., Calais da Silva F., Ciatto S., Denis L., et al. Large-scale randomized prostate cancer screening trials: program performances in the European Randomized Screening for Prostate Cancer trial and the Prostate, Lung, Colorectal and Ovary cancer trial Int J Cancer 2002 ;  97 : 237-244 [cross-ref]
Gohagan J.K., Prorok P.C., Hayes R.B., Kramer B.S. The Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian, (PLCO) Cancer Screening Trial of the National Cancer Institute: history, organization, and status Control Clin Trials 2000 ;  21 (Suppl. 6) : 251S-272S
Grubb R.L., Pinsky P.F., Greenlee R.T., Izmirlian G., Miller A.B., Hickey T.P., et al. Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian cancer screening trial: update on findings from the initial four rounds of screening in a randomized trial BJU Int 2008 Dec ;  102 (11) : 1524-1530 [cross-ref]
Labrie F., Candas B., Cusan L., Gomez J.L., Belanger A., Brousseau G., et al. Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial Prostate 2004 ;  59 : 311-318 [cross-ref]
Auvinen A., Rietbergen J.B., Denis L.J., Schroder F.H., Prorok P.C. Prospective evaluation plan for randomised trials of prostate cancer screening. The International Prostate Cancer Screening Trial Evaluation Group J Med Screen 1996 ;  3 : 97-104
Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., Tammela T.L.J., Ciatto S., Nelen V., et al. Screening and prostate cancer mortality in a randomized European study N Engl J Med 2009 ;  360 : 1320-1328[Epub].
Schroder F.H., Denis L.J., Roobol M., Nelen V., Auvinen A., Tammela T., et al. The story of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer,- ERSPC: features and preliminary results of France BJU Int 2003 Dec ;  92 (Suppl. 2) : 1-13 [cross-ref]
Roemeling S., Roobol M.J., Otto S.J., Habbema D.F., Gosselaar C., Lous J.J., et al. Feasibility study of adjustment for contamination and non-compliance in a prostate cancer screening trial Prostate 2007 ;  67 : 1053-1060 [cross-ref]
Salama G., Noirot O., Bataille V., Malavaud S., Rebillard X., Villers A., et al. Seasonality of serum prostate-specific antigen levels: a population-based study Eur Urol 2007 ;  52 : 708-714 [cross-ref]
Alers J.C., Krijtenburg P.J., Vis A.N., Hoedemaeker R.F., Wildhagen M.F., Hop W.C., et al. Molecular cytogenetic analysis of prostatic adenocarcinomas from screening studies: early cancers may contain aggressive genetic features Am J Pathol 2001 ;  158 : 399-406 [cross-ref]
Makinen T., Tammela T.L., Stenman U.H., Maattanen L., Aro J., Juusela H., et al. Second round results of the Finnish population-based prostate cancer screening trial Clin Cancer Res 2004 ;  10 : 2231-2236 [cross-ref]
Hugosson J., Aus G., Lilja H., Lodding P., Pihl C.G. Results of a randomized, population-based study of biennial screening using serum prostate-specific antigen measurement to detect prostate carcinoma Cancer 2004 ;  100 : 1397-1405 [cross-ref]
van der Cruijsen-Koeter I.W., Vis A.N., Roobol M.J., Wildhagen M.F., de Koning H.J., van der Kwast T.H., et al. Comparison of screen detected and clinically diagnosed prostate cancer in the European randomized study of screening for prostate cancer, section Rotterdam J Urol 2005 ;  174 : 121-125 [cross-ref]
Makinen T., Tammela T.L., Hakama M., Stenman U.H., Rannikko S., Aro J., et al. Tumor characteristics in a population-based prostate cancer screening trial with prostate-specific antigen Clin Cancer Res 2003 ;  9 : 2435-2439
Postma R., van Leenders A.G., Roobol M.J., Schroder F.H., van der Kwast T.H. Tumour features in the control and screening arm of a randomized trial of prostate cancer Eur Urol 2006 ;  50 : 70-75 [cross-ref]
Aus G., Bergdahl S., Lodding P., Lilja H., Hugosson J. Prostate cancer screening decreases the absolute risk of being diagnosed with advanced prostate cancer-results from a prospective, population-based randomized controlled trial Eur Urol 2007 ;  51 : 659-664 [cross-ref]
Postma R., Roobol M., Schroder F.H., van der Kwast T.H. Lesions predictive for prostate cancer in a screened population: first and second screening round findings Prostate 2004 ;  61 : 260-266 [cross-ref]
Vis A.N., Hoedemaeker R.F., Roobol M., van der Kwast T.H., Schroder F.H. Tumor characteristics in screening for prostate cancer with and without rectal examination as an initial screening test at low PSA (0, 0-3. 9 ng/ml) Prostate 2001 ;  47 : 252-261 [cross-ref]
van der Cruijsen-Koeter I.W., Roobol M.J., Wildhagen M.F., van der Kwast T.H., Kirkels W.J., Schroder F.H. Tumor characteristics and prognostic factors in two subsequent screening rounds with four-year interval within prostate cancer screening trial, ERSPC Rotterdam Urology 2006 ;  68 : 615-620 [inter-ref]
Van der Kwast T.H., Postma R., Hoedemaeker R.F., van Leenders G.J., Schroder F.H. Features of prostate cancers detected during a prevalence screening round. The Rotterdam experience Can J Urol 2005 ;  12 (Suppl. 2) : 16-20
Gosselaar C., Roobol M.J., Schroder F.H. Prevalence and characteristics of screen-detected prostate carcinomas at low prostate-specific antigen levels: aggressive or insignificant? BJU Int 2005 ;  95 : 231-237 [cross-ref]
Schroder F.H., Roach M., Scardino P. Clinical decisions. Management of prostate cancer N Engl J Med 2008 ;  359 : 2605-2609
Steyerberg E.W., Roobol M.J., Kattan M.W., van der Kwast T.H., de Koning H.J., Schroder F.H. Prediction of indolent prostate cancer: validation and updating of a prognostic nomogram J Urol 2007 ;  177 : 107-11212 discussion.
 [cross-ref]
Postma R., de Vries S.H., Roobol M.J., Wildhagen M.F., Schroder F.H., van der Kwast T.H. Incidence and follow-up of patients with focal prostate carcinoma in 2 screening rounds after an interval of 4 years Cancer 2005 ;  103 : 708-716 [cross-ref]
Schroder F.H., Bangma C.H., Roobol M.J. Is it necessary to detect all prostate cancers in men with serum PSA levels <3.0 ng/ml? A comparison of biopsy results of PCPT and outcome-related information from ERSPC Eur Urol 2008 ;  53 : 901-908 [cross-ref]






© 2009 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.