Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure : revue de la littérature pour le rapport annuel de l’Association française d’urologie

25 novembre 2014

Auteurs : A. Ouzzane, M. Rouprêt, P. Leon, D.R. Yates, P. Colin
Référence : Prog Urol, 2014, 15, 24, 966-976

But

Décrire l’épidémiologie, les facteurs de risque et les facteurs génétiques incriminés dans la carcinogenèse des tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures (TVES).

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique a été effectuée à partir de la base de données bibliographique Medline (PubMed) et des sites de la HAS et de l’ANSM avec les mots clés suivants : épidémiologie ; facteurs de risque ; tabac ; acide aristolochique ; carcinome urothélial ; uretère ; bassinet. La recherche était centrée sur l’épidémiologie, les facteurs de risque génétiques et environnementaux des TVES.

Résultats

L’incidence estimée des TVES est de 1,2 cas pour 100 000 habitants par an en Europe. L’incidence des tumeurs pyélocalicielles est stable depuis 30ans alors que la fréquence des localisations urétérales est en augmentation avec le temps. Les stades et grades avancés seraient plus fréquents au diagnostic. Celui-ci aurait lieu à un âge moyen plus tardif (>70ans). Le ratio homme/femme est de l’ordre de 2. Les principaux carcinogènes de l’urothélium restent le tabac et l’exposition professionnelle. Il existe des facteurs environnementaux spécifiques aux TVES. L’exposition à l’acide aristolochique (néphropathie des Balkans et herbes chinoises) est à l’origine d’une carcinogenèse spécifique du haut appareil urinaire. Les formes familiales ont des caractéristiques épidémiologiques distinctes des formes sporadiques. Les TVES sont la troisième localisation tumorale dans le syndrome de Lynch.

Conclusion

Les TVES sont des tumeurs rares comportant des caractéristiques épidémiologiques et des facteurs de risques à la fois communs aux carcinomes urothéliaux vésicaux et spécifiques à leur localisation.

   
 
 

 

 

Introduction

Les tumeurs des voies excrétrices urinaires (TVES) sont une entité nosologique à part, soit environ 5 % de l'ensemble des carcinomes urothéliaux [1

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il s'agit d'une entité proche des carcinomes urothéliaux de vessie mais avec des particularités épidémiologiques, moléculaires et pronostiques. De récentes données épidémiologiques et génétiques ont remis en cause le dogme de la carcinogenèse urothéliale considérée comme identique dans tout l'arbre urinaire [2

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le but de ce travail était de proposer une synthèse de l'épidémiologie des TVES et de recenser les différents facteurs de risque impliqués dans leur carcinogenèse à l'occasion du rapport annuel de l'Association française d'urologie.

 

Matériel et méthode

Une recherche bibliographique exhaustive sur PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/) a été effectuée à l'aide des mots clés suivants seuls ou en combinaison (MeSH) : epidemiology ; risk factor ; tobacco ; aristolochic acid ; urothelial carcinoma ; ureter ; renal pelvis and geentic determinism . Les articles ont été sélectionnés en fonction de leur niveau de preuve et de leur pertinence. Dans ces études, le risque de développer une TVES lié à une prédisposition et/ou à l'exposition à un facteur environnemental était exprimé à l'aide du risque relatif (RR) ou de l'odd-ratio (OR) avec attribution d'un niveau de preuve.

 

Épidémiologie

 
Incidence

 
Incidence mondiale

Les TVES sont des tumeurs rares ne comptant que pour 5 % des carcinomes urothéliaux recensés dans le monde [1

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le pic d'incidence des TVES est situé entre 70 et 80ans. L'âge moyen de diagnostic généralement rapporté dans les séries historiques est de 65-70ans [4

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des séries plus récentes rapportent une tendance au diagnostic à un âge plus tardif au-delà de 70ans en rapport avec le vieillissement de la population [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En Europe et aux États Unis, le ratio homme/femme est de 1,5 à 2,8 pour 1 sur la période 1997-2010 [7

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Cliquez ici pour aller à la section Références] (Figure 1).

 
Figure 1
Figure 1. 

Taux d'incidence des tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures dans le monde en fonction de l'âge.

D'après une étude de 64 registres européens (RARECARE) entre 1995 et 2002, le taux d'incidence standardisé à l'âge des TVES est de 1,2 cas pour 100 000 habitants/an (1,6 pour les hommes et 0,7 pour les femmes) [9

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ceci a été confirmé par une étude anglaise sur une plus longue période (1985-2010) [8

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il existe probablement une sous-estimation de l'incidence du fait d'une mauvaise distinction entre les tumeurs de l'uretère et celles des cavités pyélocalicielles, d'une part, et les tumeurs du rein, d'autre part, dans les bases SEER et OMS [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il faut également souligner que les TVES ont été considérées à tort comme des tumeurs de la vessie dans de nombreuses séries historiques de la littérature.

 
Incidence en France

Peu de données sont disponibles sur l'incidence des TVES en France. Seule une analyse des données de l'OMS au niveau national (11 registres sur le territoire français) permet d'estimer celle-ci [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces données sont accessibles via le « cancer incidence in five continents (CI5) volume X » (ci5.iarc.fr/) contenant les informations des registres sur la période 2003-2007. Le taux d'incidence standardisé à l'âge varie en de 0,6 à 1,1 cas pour 100 000 habitants pour les TVES pyélocalicielles chez les hommes et 0,1 à 0,6 chez les femmes. Le taux d'incidence standardisé à l'âge varie en de 0,3 à 0,7 cas pour 100 000 habitants pour les TVES urétérales chez les hommes et 0,09 à 0,3 chez les femmes (Figure 1).

 
Variation de l'incidence et des stades tumoraux dans le temps

Selon une étude du registre nord-américain National Cancer Data Base (NCDB) entre 1993 et 2005, une migration de stades pour les TVES a été observée vers des stades plus précoces avec une proportion plus élevée de tumeurs de haut grade [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aucune baisse de la mortalité liée aux TVES n'a été rapportée dans cette étude.

Dans une autre étude du registre SEER de 1973 à 2005 portant sur 13 800 patients, une augmentation de l'incidence des TVES a été observée (de 1,88 à 2,06 cas pour 100 000 habitants). Cette augmentation concernait plus particulièrement les tumeurs urétérales (de 0,69 à 0,91 cas pour 100 000 habitants) que les tumeurs des cavités pyélocalicielles (1,19 à 1,15 cas par 100 000 habitants) [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'analyse de ce même registre, entre 1983 et 2004, mettait également en évidence une progression vers des stades plus avancés et des grades plus élevés au moment du diagnostic [7

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Incidence comparée des différentes localisations

Différentes séries rétrospectives ont rapporté une fréquence de 50-59 % pour les localisations pyélocalicielles, 25-34 % pour les tumeurs urétérales et 7-23 % pour les tumeurs multifocales au sein de la même voie excrétrice [14

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'atteinte urétérale, l'atteinte distale est prépondérante (51-73 %) [14

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'incidence des tumeurs pyélocalicielles a été relativement stable au cours des 30 dernières années alors que celle des tumeurs urétérales aurait légèrement augmentée [6

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Prévalence de la maladie urothéliale

 
Localisation vésicale associée au TVES

On estime que : environ 12 à 30 % des patients avec une TVES ont un antécédent de tumeur de la vessie, environ 8 à 13 % ont une localisation vésicale synchrone et enfin 11 % ont à la fois un antécédent de localisation vésicale et une localisation vésicale concomittante au diagnostic de TVES [4

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le taux de récidive vésicale après NUT était de 31 % dans une étude rétrospective multicentrique internationale incluant 1839 patients avec d'un suivi médian de 45mois [20

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TVES bilatérales

Le taux de tumeur synchrone bilatérale a été évalué à environ 1,6 % dans une étude rétrospective suédoise incluant 936 patients traités pendant 28ans [21

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le taux de récidive dans la voie excrétrice urinaire supérieure controlatérale après NUT pour TVES est estimé à 6,9 % [22

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TVES multifocales

La multifocalité tumorale au sein d'une même voie excrétrice supérieure est un événement fréquent (7-23 % des cas) [14

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette multifocalité peut concerner un seul segment de la VES (uretère ou cavités pyélocalicielles) ou les deux.

Au sein de l'uretère, la multifocalité tumorale est plus fréquemment observée au niveau du segment distal [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les TVES multifocales sont plus souvent diagnostiquées à un stade avancé et avec un haut grade [14

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elles sont significativement associées à un pronostic péjoratif.

 

Facteurs de risque environnementaux

Les facteurs de risque des TVES sont communs à ceux des tumeurs de la vessie et l'intoxication tabagique est très largement incriminée. Il existe toutefois des facteurs de risque spécifiques aux TVES (Tableau 1).

 
Facteurs de risques communs aux localisations vésicales

 
Tabac

Le lien entre TVES et l'exposition tabagique est complexe et liée aux multiples substances inhalées (amines aromatiques [AA] dont arylamine, benzopyrène, diméthylbenzanthracène...). Le métabolisme des AA conduit à la formation de la N -hydroxyalanine constituant un carcinogène actif. Différents systèmes enzymatiques permettent la détoxification de ce dérivé (les cytochromes CYP dont CYP1A1, les glutathions S -transférases ou GST et les N -acétyl transférases ou NAT). Le polymorphisme génétique de ces systèmes expliquerait la susceptibilité particulière (prédisposition) d'un individu à développer des tumeurs urothéliales [23

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Selon une étude cas-témoins multicentrique, le risque de développer une TVES liée à l'exposition tabagique est estimé à 6,2 (OR ajusté selon l'âge, le niveau socioéconomique, la prise de phénacétine et de laxatifs ; niveau de preuve III-2) [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La durée d'exposition et son intensité modulent ce risque. Ainsi, le risque estimé de survenue varie de 2,4 pour une consommation inférieure à 20 cigarettes par jour à 4,8 en cas de consommation supérieure à 40 cigarettes par jour (étude cas-témoins multicentrique, niveau de preuve III-2) [27

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une interruption de l'intoxication de plus de 10ans diminuerait le risque de survenue de TVES de 60 à 70 %. Dans une récente étude rétrospective multicentrique, l'intensité du tabagisme et sa durée pourrait avoir un rôle pronostique péjoratif en termes de récidive uniquement pour le sexe féminin (niveau de preuve III-2) [28

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin la poursuite de l'intoxication tabagique après le diagnostic de TVES, constituerait un facteur pronostique de décès [29

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Facteurs de risque professionnels

 
Amines aromatiques

Le rôle de l'exposition professionnel aux AA (surtout la benzidine et la bêta-naphtylanine) dans le développement des carcinomes urothéliaux des voies urinaires est connu et décrit depuis de nombreuses années [30

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De nombreuses industries (colorants, textiles, caoutchouc, produits chimiques, pétrochimie, plasturgie, mines de charbon...) exposent les travailleurs aux AA [31

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'absorption de ces AA par l'organisme peut être réalisée par voie digestive, respiratoire ou même transcutanée. La durée moyenne d'exposition nécessaire au développement d'un carcinome urothélial est de sept ans avec une longue période de latence depuis la fin de l'intoxication (de 19 à 25ans) [24

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le risque de développement d'une TVES pyélocalicielle en cas d'exposition aux AA est de 2,9 (étude cas-témoin multicentrique avec OR ajusté selon l'âge, le sexe et le niveau d'éducation ; niveau de preuve III-2) [32

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Hydrocarbures polycycliques

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont utilisés pour la production d'aluminium, de coke, la combustion du charbon ou dans les industries du fer et de l'acier [31

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le surrisque de développement d'un carcinome urothélial est de 1,6 après une exposition prolongée aux HAP (étude cas-témoins multicentrique avec OR ajusté selon l'âge, la consommation tabagique, et l'exposition aux AA ; niveau de preuve III-2) [33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce risque rapporté aux seules TVES serait compris entre 1,19 et 2,13 (OR ajusté selon l'âge et le sexe, la consommation tabagique, le niveau d'éducation et la prise de phénacétine ; niveau de preuve III-2) [32

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Solvants chlorés

Les solvants chlorés (trichloréthylène, tétra-chloréthylène) sont utilisés dans l'imprimerie, la fabrication des encres, des colles et le nettoyage à sec [31

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'exposition à ces toxiques induit un surrisque de carcinome urothélial estimé à 1,8 (OR ajusté selon l'âge et la consommation tabagique ; niveau de preuve III-2) [33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce risque rapporté aux TVES pyélocalicielle serait de 4,68 (étude cas-témoin multicentrique avec OR ajusté selon l'âge, le sexe, la consommation tabagique, le niveau d'éducation et la prise de phénacétine ; niveau de preuve III-2) [32

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Il faut toutefois souligner que ces études sont anciennes et que les conditions de travail ont évoluées depuis lors. Ces données se pérennisent dans la littérature et dans les recommandations de la médecine du travail tant qu'aucune étude récente ne sera en mesure de « gommer » ces données historiques [35

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Iatrogénie

Les chimiothérapies alkylantes ou oxazaphosphorines (cyclophosphamide) conduisent à la formation d'acroléine à élimination urinaire. L'action carcinogène de ce métabolite sur l'urothélium a été décrite au début des années 1970. Une exposition chronique (au moins deux années) conduit à un risque relatif de lésion tumorale des voies urinaires de 3,2 et seuls quelques cas de TVES ont été rapportés (niveau de preuve III-2 et IV) [36

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'action pathogène de l'acroléine peut être inhibée par la prise conjointe d'un protecteur urothélial (MESNA ou sodium 2-mercaptoethane sulfate) sous forme d'un thio éther stable, soluble, rapidement et totalement éliminé par l'organisme. L'utilisation de cyclophosphamide doit être contre indiquée en cas d'antécédent de lésion vésicale, celle-ci conduisant à un taux significatif de récidive dans les VES [38

Cliquez ici pour aller à la section Références] (étude rétrospective non randomisée, niveau de preuve IV).

Des modèles expérimentaux ont mis en évidence le potentiel carcinogénique de certains laxatifs sans en expliquer le mécanisme d'action. Une seule étude cas-témoin menée en Allemagne rapporte un risque de développer une TVES égal à 9,62 en cas d'utilisation de laxatifs sur une année (étude cas-témoin multicentrique avec OR ajusté selon l'âge, le sexe, la consommation tabagique, le statut socioéconomique et la prise de phénacétine ; niveau de preuve III-2) [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Interdite depuis les années 1950, l'utilisation du Thorotrast (dioxyde de thorium), produit de contraste à élimination urinaire, est mis en cause dans la carcinogenèse des TVES et de la vessie. L'irradiation alpha des grains de thorium accumulés dans les voies urinaires explique ce surrisque.

La radiothérapie externe est un facteur de risque reconnu de carcinomes urothéliaux, cependant aucune donnée spécifique concernant les TVES n'a été rapportée à notre connaissance [36

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Infection et inflammation chronique

Le rôle des infections chroniques du haut appareil urinaire a été avancé pour expliquer la survenue de certains cas de TVES (principalement des carcinomes épidermoïdes). Le surrisque induit serait cependant peu important (OR=1,7 ; étude cas-témoin multicentrique, niveau de preuve III-2) [39

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La carcinogenèse urothéliale associée à l'infestation par la Bilharziose est-elle plus certaine. Les Å“ufs du Schistosomia Haematobium sont déposés dans les plexus veineux périvésicaux et urétéraux engendrant une inflammation chronique. La co-infection bactérienne et le tabagisme pourraient également jouer un rôle comme cofacteur. Seuls quelques rares cas d'adénocarcinome induit par la parasitose et localisés au haut appareil urinaire sont décrits dans les zones d'endémie [24

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L'inflammation chronique induite par la présence de calcul est rarement responsable de la carcinogenèse au sein des VES avec une incidence de survenue sur terrain lithiasique d'environ 1 % [24

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'histologie des TVES sur ce terrain correspond le plus fréquemment à des carcinomes épidermoïdes. Le risque de développer une TVES en cas d'antécédent lithiasique serait de 2,5 (enquête descriptive rétrospective avec OR ajusté selon l'âge et le sexe ; niveau de preuve IV-1) [40

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Autres

Plusieurs études cas-témoins mettent en cause la consommation régulière de café et de thé comme facteur de risque de développer une TVES. Néanmoins, un nombre similaire d'études de même niveau de preuve ne confirme pas d'association significative entre le café, le thé et les TVES.

 
Facteurs de risque propres au TVES

 
Facteurs de risque endogènes

L'hypertension artérielle est décrite comme associée à la carcinogenèse des VES. Le mécanisme est cependant peu clair (induction de substances vasoactives comme certains proto-oncogénes, angiotensine II, facteurs de croissance...). En cas d'hypertension, le risque de TVES est de 1,3 (OR ajusté selon l'âge, le sexe et la consommation tabagique ; niveau de preuve III-2) [41

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce risque semble se majorer en cas d'hypertension importante nécessitant la prise d'un traitement médicamenteux.

L'existence d'une artériosclérose est incriminée comme facteur de risque de nombreux cancers. L'étude de Hager et al. s'intéresse à l'association entre l'artériosclérose et les TVES sur une série incluant 74 pièces opératoires de NUT et 49 reins non tumoraux issue d'autopsie [42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les auteurs rapportent un ratio intima/média (marqueur d'artériosclérose) plus élevé et plus souvent excédant 1 dans les spécimens tumoraux comparativement aux reins sains et concluent à un surrisque de TVES en cas d'artériosclérose locale.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) et la greffe rénale sont avancées comme facteur de survenue d'une TVES. Cependant, la surincidence liée à ces deux facteurs n'est rapportée que dans la population asiatique (Chine et Taiwan) [43

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La recherche spécifique d'une néphropathie à l'acide aristolochique (abordée ci après) n'est pas réalisée dans ces études, limitant les conclusions des auteurs sur le rôle de l'IRC en général et de la greffe.

 
Néphropathie des Balkans et aux herbes chinoises

Depuis 1950, une incidence remarquable de TVES (60 à 100 fois supérieure au reste du monde) a été rapportée dans certaines zones rurales des Balkans (Bosnie, Bulgarie, Croatie, Roumanie et Serbie). Ces TVES étaient associées à une néphropathie endémique appelée « néphropathie des Balkans » (NeB) correspondant à un dysfonctionnement tubulaire proximal. Celle-ci est responsable d'une protéinurie de bas poids moléculaire et d'une fibrose interstitielle dense respectant les glomérules. Les TVES de la NeB avaient des caractéristiques spécifiques :

bilatéralité importante (8 à 10 %) ;
absence de prédominance masculine (certaines études retrouvant même une prédominance féminine) ;
survenue en milieu rural ;
délai d'apparition de la TVES environ dix ans après le diagnostic de NeB.

L'agent étiologique de la NeB est aujourd'hui identifié comme l'Aristolochia Clematitis (plante endémique des Balkans) [45

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La plante, poussant au sein des champs de blé, contaminerait ainsi la farine et le pain ingérés par les habitants. Cette plante, comme toutes les espèces d'Aristolochia, contient l'acide aristolochique (AcA), composé néphrotoxique, mutagène et cancérigène.

Une autre néphropathie associée au TVES a permis de souligner le rôle de l'AcA dans la NeB. Entre 1992 et 1993 en Belgique, 43 patients sont hospitalisés pour insuffisance rénale terminale suite à l'ingestion de plantes médicinales chinoises (néphropathie aux herbes chinoises [NHC]) [47

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'enquête étiologique va mettre en évidence la substitution dans le mélange médicinal de la Stephania tetracta (« Han Fang Ji » en Pin Yin) par l'Aristolochia fangchi (« Guang Fang Ji ») [47

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une TVES a ensuite été diagnostiquée chez presque la moitié des patients intoxiqués. Le rôle de l'AcA, contenu dans les plantes du genre Aristolochia, a été ensuite confirmé dans plusieurs études. Une mutation spécifique induite par un métabolite dérivé de l'AcA est ainsi retrouvée au niveau du codon 139 du gène p53 (AAG→TAG ; Lys→Stop). Cette mutation est prépondérante chez les patients atteints de NeB ou NHC alors qu'elle est exceptionnelle chez les patients porteurs d'une TVES non-exposés à l'AcA.

Une variabilité interindividuelle et interfamiliale au développement d'une TVES est observée dans la zone d'endémie de Balkans. Celle-ci pourrait être expliquée par le polymorphisme génique des systèmes de détoxification de chaque individu (notamment cytochrome p450 pour les dérivés toxiques de l'AcA) [48

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est aujourd'hui admis de regrouper la NeB et NHC sous une seule dénomination : néphropathie à l'acide aristolochique (NeAA). Cette NeAA serait en fait un problème de santé publique ne se limitant pas aux seules zones d'endémie des Balkans et la Belgique (Figure 2). Cette intoxication toucherait dans son ensemble le continent asiatique avec une sous-estimation probable de cette étiologie d'origine médicinale dans la survenue de l'IRC et des TVES [43

Cliquez ici pour aller à la section Références, 44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références, 49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une récente méta-analyse a établit un odd-ratio à 5,97 (IC à 95 % : 2,78-12,84) de développer une TVES en cas d'exposition à l'AcA [50

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Figure 2
Figure 2. 

Lien épidémiologique entre les zones géographiques des néphropathies à l'acide aristolochique.

 
Maladie du « pied noir » (black foot disease )

Une surincidence de TVES (20 à 26,6 % de l'ensemble des carcinomes urothéliaux) est retrouvée sur la côte Sud-Ouest de l'île de Taiwan [51

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans cette région une vascularite périphérique appelée « maladie du pied noir » ou blackfoot disease (BFD) a été décrite. L'agent étiologique de cette vascularite correspond à l'arsenic, polluant l'eau des puits. Le surrisque de développer une TVES dans cette zone d'endémie serait de 2,82 (étude exposé—non exposé, niveau de preuve II) [54

Cliquez ici pour aller à la section Références].

En zone d'endémie de la BFD, les TVES possèdent des caractéristiques épidémiologiques et cliniques spécifiques :

prédominance féminine (ratio homme/femme=1/2) ;
âge de survenue plus jeune (55-60ans) ;
taux élevé de tumeurs urétérales (deux fois plus fréquentes par rapport aux localisations pyélocalicielles).

De nombreuses études dans la zone d'endémie de Taiwan et ailleurs dans le monde ont mis en avant le rôle probable de l'arsenic dans la carcinogenèse urothéliale [51

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 53

Cliquez ici pour aller à la section Références, 54

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il existerait ainsi une relation dose-effet certaine pour une concentration d'arsenic supérieure à 50microg/L, avec un risque relatif variant de 1,9 à 15,1 pour des concentrations d'arsenic hydrique de 10-50microg/L à plus de 100microg/L. Les résultats sont plus contradictoires pour des doses inférieures à 10microg/L. Une récente étude cas-témoins menée au Banghladesh entre 2008 et 2011 concernant 1489 cas de lésions rénales (dont 90 TVES pyélocalicielles) a mis en évidence un risque majoré de TVES chez les patients buvant de l'eau contaminée par l'arsenic (>50microg/L) (niveau de preuve III-2) [55

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Toutefois, l'arsenic pourrait ne pas être le seul agent pathogène responsable de l'incidence élevée des TVES à Taiwan. Il pourrait agir comme cofacteur avec notamment l'AcA contenu dans les préparations médicinales. Chen et al. ont rapporté le rôle probable de la NeAA à Taiwan mettant en évidence des mutations typiques de p53 et des caractéristiques anatomocliniques des TVES sur l'île identiques à celles de la zone d'endémie des Balkans (Figure 2) [49

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Néphropathie aux analgésiques

Aujourd'hui interdite, la consommation régulière et prolongée de phénacétine contenue dans diverses préparations antalgiques est mise en cause comme facteur de risque de TVES dès 1965 [21

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La nécrose papillaire et la néphrotoxicité induite par ce traitement serait la cause indirecte de développement de TVES par une action promotrice à la carcinogenèse de cofacteurs (tabac, inflammation chronique...) [58

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Facteurs de risque propres au TVES

 
Formes familiales isolées

Quelques études ont rapporté des formes familiales en dehors de tout syndrome tumoral connu. Certaines concernent des populations avec des caractéristiques d'isolat génétique (Mormons de l'Utah, insulaires de Dalmatie, Islandais). En dehors d'un âge au diagnostic plus précoce (56 à 62ans), aucun critère spécifique épidémiologique, clinique ou anatomopathologique n'a été mis en évidence dans ce cadre.

Dans ces cas familiaux, le risque relatif de développer un carcinome urothélial chez les apparentés de premier degré varie de 1,2 à 2. Ce risque est majoré en cas de diagnostic précoce avant 60ans et si le sujet atteint est une femme ou un non-fumeur [59

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Une susceptibilité génétique intrafamiliale aux différents carcinogènes urothéliaux est avancée pour expliquer ces cas.

 
Formes familiales héréditaires

 
Syndrome HNPCC

Le syndrome human non polyposis colorectal carcinoma (HNPCC) (ou syndrome de Lynch) est une forme familiale de cancers colorectaux qui compte pour 1 à 5 % de ces tumeurs. Les mécanismes génétiques de ce syndrome sont évoqués dans un autre article de ce rapport.

Ce syndrome à transmission autosomique dominante est subdivisé en 2 types :

le type I correspond à des cas d'adénocarcinomes colorectaux au sein de familles répondant aux critères d'Amsterdam révisés ;
le type II reprend les critères du type I avec en plus une association à d'autres cancers extra-coliques (endomètre, ovaires, voies urinaires supérieures, intestin grêle, estomac, voies biliaires, larynx, cerveau).

Au sein de ce syndrome, les TVES sont la troisième localisation du spectre tumoral en terme de fréquence (soit environ 5 %) après les adénocarcinomes coliques (62 %) et endométriaux (9 %) [62

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le risque relatif de développer une TVES en cas d'HNPCC varie de 14 à 22 dans la littérature [62

Cliquez ici pour aller à la section Références, 63

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La suspicion clinique de TVES lié à l'HNPCC est évoquée à l'aide des critères révisés de Bethesda et d'Amsterdam II. En utilisant les critères révisés de Bethesda, une étude multicentrique française, incluant 1122 patients porteurs d'une TVES, a considéré que 21,3 % des patients était potentiellement en rapport avec un syndrome HNPCC [64

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces critères sont rapportés dans une fiche de recueil pour le clinicien urologue (Annexe A) [64

Cliquez ici pour aller à la section Références].

En cas de suspicion clinique, la confirmation diagnostique nécessite une recherche du statut d'instabilité des microsatellites (MSI) et l'expression protéique en immuno-histochimie des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN.

Les caractéristiques cliniques spécifiques des TVES du syndrome HNPCC [62

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références] sont :

une prédominance féminine (sex-ratio homme/femme=0,95) ;
un âge moyen de survenue plus jeune (55-60ans) ;
un taux élevé de tumeurs urétérales (51 %) ;
un ou des antécédents familiaux de cancer du spectre HNPCC.

Classiquement, les tumeurs de vessie ne sont pas inclues dans le spectre tumoral de l'HNPCC [62

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, de récents travaux suggèrent un surrisque de ce type de localisation notamment en cas de mutation du gène hMSH2 [66

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Variants rares du syndrome HNPCC

Le syndrome de Muir-Torre : sous-type du syndrome HNPCC associé à des tumeurs cutanées (tumeurs des glandes sébacées ou kérato-acanthomes) de la face et du tronc. Ce syndrome est exceptionnel ; la mutation la plus fréquemment retrouvée est celle du gène hMSH2 .

Le syndrome de Turcot : autre sous-type de syndrome HNPCC associé à des tumeurs cérébrales (glioblastomes).

 
Prédispositions génétiques

Les prédispostions génétiques au développement des TVES ont été abordées dans un autre chapitre de ce rapport. Celles-ci se divisent en polymorphisme du métabolisme des carcinogènes et polymorphisme des gènes de réparation de l'ADN.

 

Conclusion

En Europe, le taux standardisé à l'âge des TVES est de 1,2 cas pour 100 000 habitants. L'incidence des tumeurs pyélocalicielles est stable depuis 30ans alors que la fréquence des localisations urétérales est en augmentation avec le temps. Les stades et grades avancés sont les plus fréquents au moment du diagnostic et l'âge moyen est de plus en plus tardif (70ans). Les étiologies tabagiques et professionnelles, communes aux localisations vésicales, restent les plus fréquentes. Il existe cependant des facteurs environnementaux spécifiques aux TVES (NeAA, BFD, phénacétine). L'interaction entre la vulnérabilité génétique de certains individus et l'exposition à ces carcinogènes environnementaux pourrait être à l'origine de la genèse d'un certain nombre de TVES sporadiques.

 

Déclaration d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.

Annexe A. Fiche de recueil des critères cliniques faisant suspecter le caractère héréditaire d'une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure

 

 

 
Âge du diagnostic  <60ans&squ;  >60ans&squ;   
Sexe  Femme&squ;  Homme&squ;   
 
Antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC 
(Cocher si oui) 
Cancer colorectal  &squ;   
Cancer de l'estomac  &squ;   
Cancer biliaire  &squ;   
TVES controlatérale  &squ;   
Cancer de l'endomètre  &squ;   
Cancer de l'ovaire  &squ;   
Cancer du grêle  &squ;   
Glioblastome  &squ;   
 
Antécédent familial de cancer du spectre HNPCC 
(Cocher si vrai pour ascendant de premier degré ou si âge de survenue<50ans) 
Cancer colorectal  &squ;   
Cancer de l'estomac  &squ;   
Cancer biliaire  &squ;   
TVES controlatérale  &squ;   
Cancer de l'endomètre  &squ;   
Cancer de l'ovaire  &squ;   
Cancer du grêle  &squ;   
Glioblastome  &squ;   
 
Suspicion de TVES héréditaire 
(N'importe quelle case cochée rend le cas suspect) 
Âge<60ans  &squ; 
Antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC  &squ; 
Un ascendant du premier degré<50ans avec un cancer du spectre HNPCC  &squ; 
Deux ascendants du premier degré avec un cancer du spectre HNPCC  &squ; 

 

 
   

 



Tableau 1 - Risque de développer une TVES en relation avec le type d'exposition.
Type d'exposition  Risque  Incidence  Référence [no
Générale
(Europe 1995-2002) 
  1,2 cas pour 100 000 habitants/an  Visser et al. [9
 
Tabac  6,2
(OR ajusté) 
Pommer et al. [26
 
Amines aromatiques  2,97
(OR ajusté) 
McCredie et Stewart [32
 
Hydrocarbures polycycliques  2,13
(OR ajusté) 
McCredie et Stewart [32
 
Solvants chlorés  4,68
(OR ajusté) 
McCredie et Stewart [32
 
Terrain lithiasique  2,5
(OR ajusté) 
Chow et al. [40
 
Infections chroniques  1,7
(OR ajusté) 
McCredie et al. [39
 
Laxatifs  9,62a
(OR ajusté) 
Pommer et al. [26
 
Hypertension artérielle  1,3
(OR ajusté) 
Liaw et al. [41
 
Néphropathie des Balkans  29,2/100 000 habitants/an en zone d'endémie en 1998  Grollman et al. [46
 
Herbes chinoises  40 à 46 % des patients exposés en Europe
Inconnue sur le continent Asiatique 
Debelle et al. [45
 
Maladie du pied noir et exposition à l'arsenic hydrique  1,9-15,1
(RR) 
20 à 26 % des carcinomes urothéliaux en zone d'endémie  Yang et al. [52]
Chiou et al. [54
 
Phénacétine  3,3
(RR) 
Stewart et al. [58
 
Acide aristolochique  5,97
(OR ajusté) 
Wu et Wang [50

 

Légende :
TVES : tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures ; OR : odd-ratio ; RR : risque relatif ; no : numéro.
 

[a]  Toutes localisations urothéliales confondues (vessie et VES).

Âge du diagnostic  <60ans&squ;  >60ans&squ;   
Sexe  Femme&squ;  Homme&squ;   
 
Antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC 
(Cocher si oui) 
Cancer colorectal  &squ;   
Cancer de l'estomac  &squ;   
Cancer biliaire  &squ;   
TVES controlatérale  &squ;   
Cancer de l'endomètre  &squ;   
Cancer de l'ovaire  &squ;   
Cancer du grêle  &squ;   
Glioblastome  &squ;   
 
Antécédent familial de cancer du spectre HNPCC 
(Cocher si vrai pour ascendant de premier degré ou si âge de survenue<50ans) 
Cancer colorectal  &squ;   
Cancer de l'estomac  &squ;   
Cancer biliaire  &squ;   
TVES controlatérale  &squ;   
Cancer de l'endomètre  &squ;   
Cancer de l'ovaire  &squ;   
Cancer du grêle  &squ;   
Glioblastome  &squ;   
 
Suspicion de TVES héréditaire 
(N'importe quelle case cochée rend le cas suspect) 
Âge<60ans  &squ; 
Antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC  &squ; 
Un ascendant du premier degré<50ans avec un cancer du spectre HNPCC  &squ; 
Deux ascendants du premier degré avec un cancer du spectre HNPCC  &squ; 

 

 
 

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