Enquête observationnelle, transversale de l’Association française d’urologie (AFU) sur la pratique du traitement hormonal intermittent dans le cancer de la prostate en France

25 mai 2014

Auteurs : L. Salomon, G. Ploussard, P. Coloby, G. Kouri, T. Lebret, A. Méjean, D. Prunet, M. Soulié
Référence : Prog Urol, 2014, 6, 24, 367-373
Objectifs

Évaluer les pratiques des urologues membres de l’Association française d’urologie (AFU) du traitement hormonal intermittent (THI).

Méthodes

Enquête observationnelle transversale portant sur les modalités de pratique du THI dans le cancer de la prostate (CaP) réalisée chez 941 urologues interrogés par questionnaire début 2011.

Résultats

Deux cent soixante-neuf urologues ont participé à l’enquête (taux de réponse 28,6 %) et 90,3 % prescrivaient le THI. Les principales raisons de pratique du THI étaient l’amélioration de la qualité de vie pour 94,2 % des urologues, la tolérance clinique pour 73,7 %, le coût et l’efficacité carcinologique pour 44 %. Les indications étaient le CaP localisé (risque faible 22,6 %, intermédiaire 19,8 %, haut 14 %), localement avancé (59,7 %), métastatique (63,4 %), récidives biologiques après traitement local (prostatectomie 62,1 %, radiothérapie 73,7 %). Un taux de PSA inférieur à 2ng/mL était considéré comme valeur seuil de pause thérapeutique dans 70 % des cas quelles que soient les indications du THI. Le seuil du PSA sélectionné pour la reprise de l’hormonothérapie était est de 4ng/mL dans 37,9 % et de 10ng/mL dans 36,6 % des cas. Le cycle du traitement dans le cadre du THI était de 6 mois dans 60 % des cas.

Conclusion

Cette enquête a permis d’obtenir une photographie de la pratique du THI en France. Même en l’absence de données de niveau de preuve 1 dans la littérature, la majorité des urologues utilisait donc le THI dans leur pratique clinique, et ce, dans de nombreuses indications, notamment en cas de récidive biologique après traitement local.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


Ces dernières années, la prise en charge du cancer de la prostate (CaP) a beaucoup évolué à tous les stades de la maladie [1]. L'instauration d'une suppression androgénique reste le plus souvent synonyme d'une chronicisation de la maladie, avec le risque cumulatif d'apparition de complications liées au traitement. La privation d'androgènes résultante du traitement hormonal est ainsi associée à plusieurs effets secondaires comme l'ostéopénie, les bouffées de chaleur, la perte de la fonction érectile, la gynécomastie, la fatigue, les troubles cognitifs et la perte de la masse musculaire. En outre, des changements dans le profil lipidique et une intolérance au glucose pourraient conduire à des effets secondaires cardiovasculaires [2, 3]. L'apparition récente de nouveaux traitements du CaP résistant à la castration prolongera vraisemblablement ce temps de traitement sous hormonothérapie. Le concept de traitement hormonal intermittent (THI) a été développé dans le but d'améliorer la qualité de vie du patient et de limiter les effets secondaires liés au traitement, sans compromettre la survie. Les objectifs secondaires sont de réduire les coûts et de retarder l'émergence des clones résistants à la castration. Actuellement, les recommandations européennes concluent que le THI ne doit plus être considéré comme expérimental, mais peut être intégré à la pratique clinique même en l'absence de données à long terme d'études de phase III [4]. Les recommandations françaises de 2010, qui seront actualisées en 2013, considèrent le THI comme envisageable chez des patients volontaires et compliants, sans progression clinique, et ayant une réponse biochimique favorable, avec un niveau de preuve 2 [5].


Malgré l'absence d'études concluantes à long terme de niveau de preuve 1 et l'absence de consensus clair dans les recommandations des sociétés savantes, il nous est apparu intéressant d'interroger les urologues sur leur pratique du THI, en termes d'indications et de conduite de ce traitement.


Méthodes


Entre le 9 décembre 2010 et le 25 janvier 2011, les urologues membres de l'Association française d'urologie ont été contactés via un questionnaire concernant leur pratique du traitement hormonal intermittent. Il s'agissait d'une enquête observationnelle, transversale et nationale. Des données démographiques de profil médecin, les indications du THI (CaP localisé, métastatique, en récidive biologique), l'âge des patients, le schéma de suivi biologique, les schémas thérapeutiques (durée du traitement d'induction, valeur seuil PSA de pause thérapeutique et de reprise du traitement) étaient recueillis. Au total, 941 urologues ont été contactés, 269 d'entre eux ont répondu au questionnaire soit un taux de réponse de 28,6 %.


Résultats


Profil des urologues


Les urologues participant au questionnaire étaient âgés en moyenne de 51,6 ans (±9,4), et pratiquaient l'urologie depuis 18,2 (±8,7) années en moyenne. La majorité d'entre eux avaient un exercice libéral (71,7 %). Sur les 269 urologues, 26 n'utilisaient pas le THI dans leur pratique clinique, soit 9,7 %. Les raisons évoquées de non-pratique du THI étaient la non-équivalence carcinologique dans 50 % des cas et une gestion du THI compliquée dans 50 % des cas. Les urologues ne pratiquant pas le THI étaient plus âgés (53,5 versus 51,4 ans), exerçaient la médecine depuis plus longtemps (20,5 versus 17,9 années), et plus souvent en libéral (76,9 % versus 71,2 %) que leurs homologues utilisant le THI dans leur pratique clinique. Parmi les urologues exerçant en libéral (n =193), 89,6 % proposaient le THI comparativement à 92,1 % des urologues hospitaliers.


Indications du THI


Les raisons évoquées de pratique du THI étaient : l'amélioration de la qualité de vie dans 94,2 % des cas, une meilleure tolérance clinique dans 73,7 % des cas, une réduction des coûts dans 44,4 % des cas et l'efficacité carcinologique dans 44 % des cas. La part de prescription du THI en cas de prescription d'une hormonothérapie était de 30 %.


Les indications de prescription du THI étaient :

le CaP localisé : à risque faible dans 22,6 % des cas ; à risque intermédiaire dans 19,8 % ; à haut risque dans 14 % des cas ;
le CaP localement avancé dans 59,7 % cas ;
le CaP métastatique dans 63,4 % des cas ;
le CaP en récidive biologique après traitement local : par prostatectomie dans 62,1 % des cas ; ou par radiothérapie dans 73,7 % des cas.


Le THI était préférentiellement proposé aux patients âgés de 70 à 79 ans (Figure 1). Cependant, selon les indications, le THI était également proposé aux patients plus jeunes (50-59 ans).


Figure 1
Figure 1. 

Âge des patients recevant un THI en fonction des indications de traitement : cancer localisé, cancer métastatique, récidive biologique après traitement local.




Conduite du THI


Dans 90 % des cas, un antagoniste ou un agoniste de la GnRH était proposé. Dans 20 % des cas, des anti-androgènes seuls ou associés aux agonistes étaient proposés. Le type de traitement donné en fonction des différentes indications est illustré sur la Figure 2, ne montrant pas de différence selon les indications.


Figure 2
Figure 2. 

Type de traitement hormonal prescrit en fonction des indications de traitement : cancer localisé, cancer métastatique, récidive biologique après traitement local.




Un taux de PSA à 2ng/mL était considéré comme valeur seuil de pause thérapeutique dans plus de 70 % des cas (Figure 3). Ce seuil ne variait pas de façon importante quelles que soient les indications du THI. Ce seuil était retenu par 72 % des urologues lors d'une récidive biologique après traitement local, et par 72,5 % des urologues en cas de CaP métastatique. Les autres valeurs seuil de PSA étaient retenues dans moins de 10 % des cas.


Figure 3
Figure 3. 

Valeur seuil du PSA à atteindre avant d'arrêter de façon intermittente le traitement hormonal en fonction des indications de traitement : cancer localisé, cancer métastatique, récidive biologique après traitement local.




Le seuil du PSA sélectionné pour la reprise de l'hormonothérapie était de 4ng/mL dans 50 % des cas, et de 10ng/mL dans 30 % des cas. Ce seuil variait selon l'indication du THI (Figure 4). Ainsi, une valeur seuil PSA à 10ng/mL (37,9 %) était aussi souvent retenue qu'une valeur seuil PSA à 4ng/mL (36,6 %) en cas de CaP métastatique, alors que cette répartition était de 20,7 % et de 52,7 %, respectivement, en cas de CaP en récidive biologique après prostatectomie totale.


Figure 4
Figure 4. 

Valeur seuil du PSA pour la reprise du traitement hormonal en fonction des indications de traitement : cancer localisé, cancer métastatique, récidive biologique après traitement local.




Dans 60 % des cas, le cycle de traitement retenu durait 6 mois, et ce quelle que soit l'indication du THI. Le cycle était porté à 12 mois dans plus de 10 % des cas. La fréquence de contrôle du PSA était tous les 6 mois dans la majorité des cas, suivie d'une fréquence de 3 mois. En cas de CaP métastatique, les urologues contrôlaient le PSA tous les 6 mois dans 55,6 % des cas, et tous les 3 mois dans 39,9 % des cas. Ces pourcentages n'étaient pas modifiés de façon significative selon l'indication du THI.


Le dosage de la testostéronémie était demandé par la majorité des urologues en cas de rebond du PSA (57,1 % des urologues en cas de CaP métastatique, 57,5 % en cas de récidive après radiothérapie). Environ 20 % des urologues demandaient une testostéronémie à l'initiation du traitement. Dans plus de 50 % des cas, un dosage de la testostéronémie était réalisé en cas de rebond du PSA (Figure 5).


Figure 5
Figure 5. 

Fréquence de la prescription conjointe de dosage de la testostéronémie au cours du THI en fonction des indications de traitement : cancer localisé, cancer métastatique, récidive biologique après traitement local.





Discussion


La place de l'hormonothérapie du cancer de la prostate (CaP) a évolué au cours du temps ainsi que la prise en charge du patient surtout pour la qualité de vie. Un patient débutant un traitement de suppression androgénique vivra avec ce traitement pendant des mois, des années, et l'amélioration de sa qualité de vie fait partie des éléments importants à prendre en compte lors d'un tel traitement chronique.


La privation androgénique due au traitement hormonal est associée à plusieurs effets secondaires comme l'ostéopénie, les bouffées de chaleur, la perte de la fonction érectile, la gynécomastie, la fatigue, les troubles cognitifs et la perte de la masse musculaire. En outre, des changements dans le profil lipidique et une intolérance au glucose pourraient conduire à des effets secondaires cardiovasculaires. Une association entre l'hormonothérapie et le syndrome métabolique a été récemment reportée [2]. Des études prospectives ont montré cependant que, contrairement au syndrome métabolique, la suppression androgénique (SA) augmentait préférentiellement la graisse pariétale sous-cutanée plutôt que la graisse viscérale, et ainsi, modifiait peu la tension artérielle et le rapport anthropométrique taille-hanche [3]. Plusieurs études ont rapporté que la SA affectait de façon péjorative le facteur de risque cardiovasculaire [6, 7, 8, 9, 10], alors que d'autres études concluaient à des résultats contradictoires sur le lien potentiel entre SA et risque de mortalité par maladie cardiovasculaire [11, 12]. Récemment, un groupe d'experts nord-américains a conclu qu'il était plausible que la SA augmente le risque cardiovasculaire [13]. Ainsi, les patients sous SA doivent recevoir des informations et des conseils sur les mesures visant à réduire les risques liés au traitement, comme la réduction de l'apport en graisses, l'arrêt du tabagisme, l'activité physique et la prévention de la prise de poids.


L'objectif principal du THI est d'améliorer la qualité de vie du patient, sans compromettre la survie. Les objectifs secondaires sont de réduire les coûts et de retarder l'émergence des clones résistants à la castration. Le THI doit également conserver une efficacité carcinologique équivalente au traitement continu, en termes de survie spécifique et de survie globale. Le traitement hormonal intermittent (THI) a donc été évalué, dans le but d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer de la prostate, sans dégradation de la survie globale. Plus de 20 essais de phase II ont étudié l'hormonothérapie intermittente dans le cancer de la prostate [14]. En dépit de leurs méthodologies différentes, des populations de patients hétérogènes et de petits effectifs, ces études tendent à prouver que le THI est faisable, acceptable et ne compromet pas la survie.


L'étude de phase III du South European Uroncological Group a démontré une survie globale similaire entre la SA continue et le THI [15]. Cette étude a inclus 626 patients ayant un CaP localement avancé ou métastatique, et traité par un blocage androgénique complet associant acétate de cyprotérone et agoniste de la GnRH. La durée médiane de pause était de 12 mois avec un suivi médian de 51 mois. Plus récemment, l'étude du SWOG a montré que le THI n'était pas inférieur à la suppression androgénique continue en termes de survie globale, chez les hommes ayant une récidive biologique après radiothérapie [16]. De plus, les patients sous THI ont connu moins d'effets secondaires et une meilleure fonction sexuelle sans altération de la qualité de vie. Des études précliniques ont également suggéré qu'un traitement intermittent pouvait retarder l'apparition de la résistance à la castration [17]. Très récemment, Hussain et al. ont publié leurs résultats de l'étude de phase III comparant SA continue et THI chez des patients métastatiques androgéno-sensibles [18]. Dans cette étude multicentrique, 1535 patients ont été randomisés et suivis pendant près de 10 ans dans une analyse de non-infériorité. Le traitement d'induction était de 7 mois, le THI débuté en cas de PSA<4ng/mL, et la SA reprise en cas d'élévation du PSA>20ng/mL. La méthodologie statistique et le calcul de puissance initial ne permettent cependant pas de conclure sur la non-infériorité du THI. Les résultats d'une étude de phase IIIb multicentrique évaluant pour la première fois un antagoniste de la GnRH (le dégarélix) ont été présentés au congrès de l'AFU 2012 soulignant la faisabilité du THI sous dégarélix [19]. Actuellement, les recommandations européennes concluent que le THI ne doit plus être considéré comme expérimental, mais peut être intégré à la pratique clinique même en l'absence de données à long terme d'études de phase III [4]. Les recommandations françaises de 2010, qui seront actualisées en 2013, considèrent le THI comme envisageable chez des patients volontaires et compliants, sans progression clinique, et ayant une réponse biochimique favorable, avec un niveau de preuve 2 [5].


En pratique, le CCAFU recommande un traitement d'induction initial de 6 à 9 mois avec interruption du traitement en cas de réponse PSA favorable : PSA<4ng/mL chez les patients métastatiques ;<0,5ng/mL en cas de récidive biologique après traitement local. La SA doit être reprise en cas de progression clinique ou biochimique, selon des seuils fixés empiriquement à 10 ou 20ng/mL chez les patients métastatiques et à 4ng/mL pour les patients en récidive biochimique ou clinique. Elle est effectuée pendant une période de 3 à 6 mois jusqu'à re-obtention des seuils.


Le temps de pause thérapeutique avant progression biologique est un facteur prédictif du succès du THI en termes de qualité de vie.


Ces recommandations peuvent servir de base à l'interprétation de cette étude transversale. On constate que la très grande majorité des urologues ayant répondu à l'enquête prescrivaient un THI, même en l'absence de consensus clair. Il est cependant intéressant de noter que l'indication du THI modifiait peu la conduite du THI en termes de rythme de suivi du PSA, de valeur seuil PSA pour l'arrêt ou pour la reprise du traitement hormonal. Ainsi, la valeur seuil d'arrêt du traitement a été en majorité 2ng/mL en situation de CaP métastatique ou en récidive biologique. Ce seuil se situait entre les deux valeurs de 4 et 0,5ng/mL, recommandées dans les recommandations françaises. Le seuil du PSA sélectionné pour la reprise de l'hormonothérapie était globalement de 4ng/mL dans 50 % des cas, et de 10ng/mL dans 30 % des cas. Contrairement à la valeur seuil d'arrêt de traitement, cette valeur de reprise de traitement variait selon l'indication du THI avec une valeur seuil PSA à 4ng/mL plus souvent retenue en cas de récidive biologique, en accord avec les recommandations.


Les données du questionnaire soulignaient également que les urologues surveillaient peu la testostéronémie pendant le THI. Même si le dosage de la testostéronémie est en effet intéressant au rebond du PSA (plus de 50 % des urologues le prescrivent à ce moment) pour attester d'une progression sous castration efficace ou non, son dosage tout au long du THI permet de relier l'amélioration de la qualité de vie à la hausse de la testostéronémie, supérieure aux taux de castration, à distance de l'arrêt du traitement.


Il aurait été intéressant d'évaluer la pratique du THI par les oncologues médicaux et les radiothérapeutes, car ces praticiens peuvent être amenés à gérer cette situation, notamment en cas de CaP en récidive biologique après radiothérapie.


Conclusion


Cette enquête a permis d'obtenir une photographie de la pratique du THI dans le cancer de la prostate en France. On constatait une réelle homogénéité de pratique et de conduite du traitement, avec notamment une valeur seuil PSA de pause thérapeutique à 2ng/mL pour plus de 70 % des urologues. Malgré l'absence d'études concluantes à long terme de niveau de preuve 1 et l'absence de consensus clair dans les recommandations des sociétés savantes, la majorité des urologues utilisait donc le THI dans leur pratique clinique, et ce, dans de nombreuses indications, notamment en cas de récidive biologique après traitement local.


Déclaration d'intérêts


L. Salomon est investigateur et co-investigateur des protocoles AFU-GETUG 22 et 20, invité en tant qu'activité de conseil par les laboratoires Ferring, d'intervenant par les laboratoires Ferring, Takeda, Ispsen, Astellas, en tant qu'auditeur par les laboratoires Takeda.



Références



Miller K., Anderson J., Abrahamsson P.A. Treatment of prostate cancer with hormonal therapy in Europe BJU Int 2009 ;  103 : 2-6 [cross-ref]
Braga-Basaria M., Dobs A.S., Muller D.C., et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy J Clin Oncol 2006 ;  24 : 3979-3983
Smith M.R., Lee H., McGovern F., et al. Metabolic changes during gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer: differences from the classic metabolic syndrome Cancer 2008 ;  112 : 2188-2194 [cross-ref]
Mottet N., Bellmunt J., Bolla M., et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer Eur Urol 2011 ;  59 : 572-583 [cross-ref]
Salomon L., Azria D., Bastide C., et al. CCAFU Recommandations en onco-urologie 2010 : cancer de la prostate Prog Urol 2010 ;  20 : 217-251 [inter-ref]
D'Amico A.V., Chen M.H., Renshaw A.A., Loffredo M., Kantoff P.W. Causes of death in men undergoing androgen suppression therapy for newly diagnosed localized or recurrent prostate cancer Cancer 2008 ;  113 : 3290-3297 [cross-ref]
D'Amico A.V., Denham J.W., Crook J., et al. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions J Clin Oncol 2007 ;  25 : 2420-2425 [cross-ref]
Keating N.L., O'Malley A.J., Smith M.R. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer J Clin Oncol 2006 ;  24 : 4448-4456 [cross-ref]
Saigal C.S., Gore J.L., Krupski T.L., Hanley J., Schonlau M., Litwin M.S. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer Cancer 2007 ;  110 : 1493-1500 [cross-ref]
Tsai H.K., D'Amico A.V., Sadetsky N., Chen M.H., Carroll P.R. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality J Natl Cancer Inst 2007 ;  99 : 1516-1524 [cross-ref]
Efstathiou J.A., Bae K., Shipley W.U., et al. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85-31 J Clin Oncol 2009 ;  27 : 92-99
Studer U.E., Whelan P., Albrecht W., et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891 J Clin Oncol 2006 ;  24 : 1868-1876 [cross-ref]
Levine G.N., D'Amico A.V., Berger P., et al. Androgen-deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology Circulation 2010 ;  121 : 833-840 [cross-ref]
Boccon-Gibod L., Hammerer P., Madersbacher S., Mottet N., Prayer-Galetti T., Tunn U. The role of intermittent androgen deprivation in prostate cancer BJU Int 2007 ;  100 : 738-743 [cross-ref]
Calais da Silva F.E., Bono A.V., Whelan P., et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol 2009 ;  55 : 1269-1277 [cross-ref]
Crook J., O'Callaghan C.J., Ding K., et al. A phase III randomized trial comparing intermittent versus continuous androgen suppression for patients with PSA progression after radical therapy: NCIC CTG PR.7/SWOG JPR.7/CTSU JPR.7/UK Intercontinental Trial CRUKE/01/013 NEJM 2012 ;  367 (10) :
Gleave M.E., Hsieh J.T., Wu H.C., von Eschenbach A.C., Chung L.W. Serum prostate specific antigen levels in mice bearing human prostate LNCaP tumors are determined by tumor volume and endocrine and growth factors Cancer Res 1992 ;  52 : 1598-1605
Hussain M., Tangen C.M., Berry D.L., et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer N Engl J Med 2013 ;  368 : 1314-1325 [cross-ref]
Vincendeau S., Zweersb H., Van Poppel H., et al. Première étude évaluant un antagoniste de la GnRH, le dégarélix, utilisé comme traitement hormonal intermittent (THI) du cancer de la prostate (CaP), étude multicentrique européenne de phase IIIb CS29 Prog Urol 2012 ; [Abstract AFU].
j.purol.2012.08.089






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