Endothéline-1 et récepteur A : valeur pronostique pour la reprise évolutive biologique dans l'adénocarcinome de prostate localement avancé et métastatique ganglionnaire

25 janvier 2012

Auteurs : S. Rotondo, J. Menard, A. Durlach, P. Birembaut, F. Staerman
Référence : Prog Urol, 2012, 1, 22, 38-44




 




Introduction


L’hormonothérapie est le traitement de référence de l’adénocarcinome de prostate localement avancé et métastatique ganglionnaire. Les travaux de Messing et al. ont démontré le bénéfice de l’hormonothérapie immédiate sur la survie sans progression et spécifique des ces tumeurs [1]. Le rôle de l’axe endothéline dans la progression du cancer de la prostate est connu depuis les travaux de Nelson et al. [2]. La liaison de l’endothéline 1 (ET-1) et de son récepteur A (ET-AR) est un mode de survie de la lignée tumorale et de progression métastatique osseuse [3, 4]. Dans la cellule tumorale, l’ET-1 est exprimée avec son récepteur A contrairement au tissu glandulaire sain où le récepteur B est exprimé [5]. Il avait été démontré antérieurement une expression supérieure en ET-1 chez les patients stadifiés pT3 après prostatectomie radicale par rapports aux malades pT2 [6]. Nous avons évalué l’expression de l’axe endothéline pathologique, chez des malades au stade cT3 N+, sur leurs biopsies de prostate. L’objectif principal de notre étude était d’évaluer la valeur pronostique, de l’ET-1 et de l’ET-AR, sur la survenue d’une reprise évolutive biologique (REB) chez les malades T3N+, dès la première ligne d’hormonothérapie. Les objectifs secondaires étaient la valeur pronostique de l’ET-1 et d’ET-AR pour le délai de survenue des métastases osseuses et la progression locale obstructive.


Patients et méthodes


Période d’inclusion


De janvier 1992 à décembre 2007, 44 patients atteints d’un adénocarcinome localement avancé et métastatique ganglionnaire ont été inclus.


Période de suivi clinique


Le temps To du suivi était le jour du curage ilio-obturateur. La période de recueil des données cliniques et biologique a été achevée fin juin 2009.


Population d’étude–critères de sélection


Le toucher rectal initial a retrouvé un stade T3 clinique chez les malades inclus. Le diagnostic a été déterminé par dix à 12 biopsies de prostate échoguidées. Le bilan d’extension a associé une tomodensitométrie abdominopelvienne et une scintigraphie osseuse.


Les critères d’exclusion ont été : une tumeur localisée de prostate, une tumeur métastatique osseuse d’emblée, un curage ilio–obturateur négatif et les patients perdus de vue dans la période de suivi.


Modalité du curage et de l’hormonothérapie


Le curage pelvien a été réalisé dans les trois mois au maximum après le diagnostic selon les disponibilités au bloc opératoire. L’indication d’une lymphadénectomie a relevé des critères de d’Amico : prostatic specific antigen (PSA) supérieur à dix et/ou score de Gleason supérieur ou égal à sept. Le curage intéressait les aires ilio-obturatrices par une voie iliaque, extrapéritonéale. Le nombre de ganglions retirés, envahis et l’effraction capsulaire éventuelle ont été colligés.


Les malades stadifiés pN+ après curage ont subi une hormonothérapie immédiate avec analogues de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou un blocage androgénique complet. Ce traitement a été pris en compte. Le suivi des taux sériques semestriels de PSA total, du taux de PSA nadir sous première ligne d’hormonothérapie et le délai de la récidive biologique ont été recherchés. La REB a reposé sur la définition donnée par le comité de cancérologie de l’association française d’urologie (CCAFU) « une élévation du PSA de 50 % par rapport au PSA nadir sous traitement, à deux dosages successifs réalisés à au moins 15jours d’intervalle » [7, 8].


La réalisation d’une résection de la prostate tumorale a été recherchée dans l’histoire clinique. Elle attestait d’une progression locale. Le délai de cette intervention a été analysé. La progression métastatique osseuse était attestée par une scintigraphie osseuse. Le délai de l’atteinte osseuse a été déterminé. Les médecins traitants ont été contactés pour attester de la continuité du suivi, donner les derniers chiffres du PSA ou informer du décès éventuel.


Immunohistochimie


Le matériel d’étude était les biopsies de prostate. Un seul médecin anatomopathologique a realisé l’immmunohistochimie. L’anticorps utilisé pour l’immunomarquage à l’ET-1 était un anticorps polyclonal porcin dilué au un sur 100 (péninsule Laboratories, Inc properties of Bachem). Le marqueur utilisé pour le récepteur A était un anticorps monoclonal dilué au un sur 150 (Mouse monoclonal antibody endothelin-1 receptor), (Novocastra™ Liquid, Leica Microsystems). L’immunomarquage cytoplasmique pour l’ET-1 et l’ET-AR était observé par une coloration marron. La révélation a été réalisée par réaction avec un second anticorps streptavidine-biotine-peroxydase. Le marquage a été fait en aveugle des données cliniques, à la fois sur le tissu tumoral et prostatique sain. L’intensité de marquage était mesurée de façon semi-quantitative cotée de 0 à 3 en intensité (0 : absence de coloration ; 1 : intensité faible ; 2 : modérée ; 3 : forte). Pour l’ET-1 et le récepteur A, deux groupes de malades ont été définis selon l’intensité en expression immunohistochimique : groupe de patients à faible expression du marqueur pour des intensités 0 et 1, groupe de patients à forte expression du marqueur pour des intensités 2 et 3.


Étude statistique


L’analyse des données a été effectuée à l’aide du logiciel SPSS®. La comparaison des effectifs dans les sous-groupes et pour les moyennes a été respectivement réalisée par un test du Khi2 et un test de Student. Les tests statistiques ont été considérés comme significatifs lorsque p <0,05. La recherche de facteurs prédictifs de la REB sous hormonothérapie des 44 malades T3N+ a été réalisée par une analysé univariée (méthode de Kaplan – Meier et test du log-Rank), puis une analyse multivariée (régression logistique pas à pas). Les variables proposées au modèle étaient celles ayant un p <0,20 en analyse univariée, les seuils d’entrée et de sortir ont été fixés à 0,20.


Résultats


Caractéristiques des patients


L’âge moyen des patients était de 65,6ans (écart-type 6,3). Le PSA médian au diagnostic était de 52,8 ng/ml (valeurs extrêmes 3–227). Le type de traitement hormonal de première ligne a été retrouvé dans 43 dossiers cliniques sur 44.


Le nombre de ganglions sur le compte rendu d’anatomopathologie était en moyenne de 3,7 (écart-type 2,63), nombre médian : 3 (extrêmes : 1–15). Le nombre de ganglions envahis sur l’effectif était en moyenne de 1,75 (écart-type 1,1). Pour deux patients, l’atteinte métastatique était décrite comme une micrométastase ganglionnaire.


Les caractéristiques de cette cohorte de malades sont résumées dans le Tableau 1.


Suivi oncologie des malades


Le suivi oncologique était de 68,6 mois en moyenne (écart-type 38,1 mois), le suivi médian était de 70 mois (6–144). Les données des PSA sériques totaux semestriels ont été exhaustives pour 43 dossiers sur 44. Les données relatives au suivi des malades sont consignées dans le Tableau 2.


Expression immunohistochimique de l’ET-1 et du récepteur A sur les biopsies des T3N+ et récidive biologique


Endothéline 1


Le Tableau 3 représente les résultats de l’analyse univariée pour les immunomarquages entre malades présentant ou non une REB.


Les données relatives à l’expression de l’ET-1 ont été interprétables sur 43 lames (97,7 %). Le sous-groupe de patients exprimant faiblement l’ET1 a représenté 34,9 % des patients et les malades exprimant fortement l’ET-1 : 65,1 %. Chez les patients ayant présenté une REB (27 cas), l’intensité de marquage pour l’ET-1 a été supérieure à ceux restés hormonosensibles pendant le suivi. Cette différence a été statistiquement significative (p =0,0144). Le risque relatif d’un patient cT3N+ d’évoluer vers une REB, avec une expression forte de l’ET1 sur la biopsie, était 1,9 fois supérieur par rapport aux malades exprimant faiblement l’ET-1.


Sensibilité, spécificité, de l’ET-1 pour détecter les malades évoluant vers la REB : la sensibilité de l’immunohistochimie forte en ET-1 pour déterminer les malades évoluant vers la REB était de 78 %. Un faible marquage à l’ET-1 était présent chez les patients indemnes de REB dans 60 % des cas, donnant ainsi la spécificité.


Récepteur A de l’endothéline


Le Tableau 3 représente les résultats de l’analyse univariée pour les immunomarquages en ET-AR entre malades présentant ou non une REB.


Les données relatives à l’expression du récepteur A sur biopsies ont été interprétables pour 41 lames (93,2 %). Les patients exprimant une intensité faible pour l’ET-AR ont représenté 19,5 % de l’effectif. Les patients exprimant fortement l’ET-AR sur les biopsies ont rassemblé 80,5 % de l’effectif. La comparaison statistique des malades ayant évolué ou non vers une récidive biologique n’a pas été statistiquement significative selon l’intensité d’expression du récepteur A sur les biopsies, p =0,109.


Le Tableau 3 représente les résultats de l’analyse univariée pour les immunomarquages entre malades présentant ou non une REB.


Comparaison statistique univariée entre les paramètres cliniques de la série et la survenue de la récidive biologique


Le Tableau 4 donne les résultats du test statistique pour la survenue d’une REB selon les critères du PSA initial, le nombre de ganglions envahis, le score de Gleason des biopsies, l’effraction capsulaire et la modalité de première ligne d’hormonothérapie.


L’effraction capsulaire a été un facteur pronostic chez les malades qui ont progressé sous hormonothérapie avec un p =0,0493. Le taux de PSA total au diagnostic, les scores de Gleason sur les biopsies, le nombre de ganglions envahis n’ont pas été statistiquement significatifs au regard de la REB. Le type d’hormonothérapie n’a pas été statistiquement différent sur le risque de REB.


Délais de survenue de la reprise évolutive biologique dans le suivi des malades


Les patients exprimant faiblement l’ET-1 ont eu un délai médian de REB de 30 mois. Les patients exprimant fortement l’ET-1 ont eu un délai médian de REB sous hormonothérapie de 22 mois. En cas de forte expression de l’ET-1, le délai médian d’apparition de la REB a été avancé de huit mois en moyenne. La différence observée n’a pas été statistiquement significative, p =0,298.


Analyse multivariée expression de l’ET1 et du récepteur A pour la reprise évolutive biologique


Les variables retrouvées en analyse univariées, expression de l’ET1 et effraction capsulaires ont été corrélées à la survenue d’une REB avec respectivement p =0,0144 et p =0,049. Compte tenu du faible effectif global de la série, le modèle de Cox n’a pas donné une droite mais une courbe. Le model était donc peu fiable. L’analyse multivariée n’a pas fait ressortir de variable dans ce model sur ce faible échantillon. L’ET-1 n’est pas ressortie comme un facteur indépendant au regard des autres variables dans la série.


Valeur pronostique de l’ET-1 et du récepteur A dans la progression des CT3N+


Pour la progression locale tumorale


Les malades à faible expression sur la biopsie en ET-1 ont eu recours à une résection endoscopique dans un délai médian de 86 mois. Chez les malades exprimant fortement l’ET-1, le délai médian était de 39 mois. L’analyse statistique du log-rank test n’a pas objectivé de différence statistiquement significative p =0,422.


Les malades à faible expression d’ET-AR ou exprimant fortement ET-AR n’ont pas donné lieux à une comparaison statistique, car seuls les malades qui ont exprimé fortement ET-AR ont subit une résection endoscopique de la prostate.


Pour la progression métastatique osseuse


Les malades exprimant faiblement l’ET-1 sont devenus métastatique osseux dans un délai médian de 30 mois. Un délai médian de 36 mois a été observé chez les malades exprimant fortement l’ET-1 sur les biopsies. La différence n’a pas été statistiquement significative p =0,5824.


Les patients exprimant faiblement l’ET-AR ont présenté un délai d’apparition des métastases osseuses à 50 mois contre 36 mois pour le groupe exprimant fortement l’ET-AR. La différence observée n’a pas été statistiquement significative, p =0,941.


Discussion


Les publications sur l’ET-1 ont considéré jusqu’alors des tumeurs localisées de la prostate. Notre étude est la première à évaluer l’expression immunohistochimique de l’axe endothéline pathologique sur le matériel tumoral au stade localement avancé et métastatique ganglionnaire. Une étude de suivi permet, en effet, de déterminer des délais d’apparition des évènements cliniques inhérents à l’histoire de la maladie des stades cT3N+ et de les confronter à l’expression semiquantitative de l’axe endothéline pathologique. Les immunomarquages ont été réalisés exclusivement sur biopsies de prostate, de fait puisqu’il s’agissait de patients placés sous hormonothérapie après curage ganglionnaire. Le matériel tumoral examiné était, donc, en soit limité. La méthodologie des immunomarquages et de lecture diffèrent sur les publications. Nous avons réalisé une lecture par un seul médecin anatomopathologiste et la technique d’évaluation de l’axe endothéline a été semiquantitative. Montironi et al. donnaient les résultats en considérant des taux de cellules les plus immunoréactives à l’ET-1 seulement [9]. Montironi et al. analysaient, en effet, sur des champs de lecture microscopique de 1000 cellules les pourcentages les plus marqués. Nous avons ici nuancé la lecture en mode semiquantitatif selon l’intensité de marquage. Cela permettait d’analyser les résultats en deux groupes de patients, ceux qui marquaient faiblement ou fortement l ET-1 ou le ET-AR. Nous pensons avoir obtenu une plus grande finesse pour discriminer les profils d’expression de l’axe endothéline pathologique. Dans la publication de Rosenblatt et al., l’expression de l’ET-1 était analysée entre une combinaison d’intensités de marquage (de 0 à 3) et de scores de cellules marquées avec la plus forte intensité [10]. Devant la variabilité des méthodes de lecture publiées, il paraît difficile de comparer les résultats des études. La méthode de lecture en intensité de marquage est soumise à la subjectivité du praticien (biais de mesure). Mais la lecture était réalisée en aveugle des renseignements cliniques. La lecture était pratiquée par un seul praticien, ce qui pouvait ainsi annuler une intersubjectivité de plusieurs lecteurs. Le praticien avait déjà travaillé sur les travaux antérieurs de l’ET-1 du service et avait donc une expérience de la technique.


Notre étude retrouve une différence statistiquement significative pour l’expression de l’ET-1 chez les patients qui présentaient une REB. En analyse univariée, ET-1 était un biomarqueur pronostic. Nos résultats confortent l’hypothèse d’un rôle de l’ET-1, déjà décrit dans la littérature, sur la progression tumorale. Godara et al. avaient montré un profil d’expression supérieur de l’ET-1 dans les tumeurs de la prostate à phénotype plus agressif [11, 12]. Hors, nos patients remplissaient des critères paracliniques de lésions à risque intermédiaires de progression ou à haut risque selon d’Amico [13, 14, 15]. Nos résultats allaient dans le même sens que ceux de Montironi et al. avec des pourcentages de cellules marquées en ET-1 supérieures chez les patients hormonorésistants [9].


L’expression d’ET-1 apparaît comme un facteur pronostique en analyse univariée mais ne ressort pas du modèle de régression de Cox en analyse multivariée. Dans l’étude de Rosenblatt et al. [10], une comparaison entre récidives biologiques après PR pour tumeur localisées de la prostate et expression de l’ET-1 montrait une expression supérieure de l’ET-1 en analyse univariée. En revanche, l’analyse multivariée ne faisait pas ressortir non plus ET-1 comme un facteur indépendant de la récidive biologique. L’analyse multivariée de cette équipe prenait en compte le statut des marges chirurgicales, les scores de Gleason définitif et les taux de PSA.


Les patients cT3N+ évoluant vers une REB exprimaient, dans notre étude, à 80 % fortement le récepteur ET-AR. Pour les patients restés hormonosensibles, seulement 20 % exprimaient fortement l’ET-AR sur les biopsies. L’expression d’ET-AR en analyse univariée, cependant, ne ressortait pas comme un facteur pronostique de la REB (p =0,109). Montironi et al. objectivaient pour l’expression d’ET-AR une corrélation avec l’agressivité des tumeurs et leur caractère hormonorésistant [9]. Godara et al. montraient que les patients évoluant vers des métastases osseuses exprimaient le récepteur A fortement [12]. Notre série ne rapporte que le suivi de 44 malades cT3N+, dont 27 ont évolué dans leur suivi vers la REB. Dans l’étude de la Mayo clinique, il a nécessité 3465 prostatectomies totales et lymphadénectomies pour publier une série de 322 patients N+ en 2001 [16]. La sélection des patients, dans notre série, était basée sur le compte rendu des curages ganglionnaires accessibles dans la période d’inclusion. Avant 2004, aucun dossier n’était disponible par l’outil informatique dans notre service. Nous avions dû également éliminer les malades perdus de vue dans la période ou qui avaient bénéficié d une radiothérapie, ou avec données manquantes en taux sériques du PSA.


Notre étude objective, en univariée, l’effraction capsulaire comme un facteur de confusion. La valeur de p (p =0,0493) était au seuil de significativité. Le nombre de ganglions envahis était également un facteur de confusion. Mais l’étude de Schumacher et al. avait déjà montré le mauvais pronostic des malades ayant plus de trois adénopathies envahies sur la survie spécifique à dix ans [17]. Il conviendrait de poursuivre le recueil de données avec des marquages en ET-1 et ET-AR pour pouvoir trancher si l’axe endothéline pathologique est un bon biomarqueur pronostique sur les biopsies de prostate. Prédire les patients évoluant ou non sous hormonothérapie vers l’hormono-indépendance pourrait modifier la prise en charge des malades et, notamment, le moment de l’ introduction des nouveaux anti-ET-1. Avec notre série, le clinicien peut retenir qu’un malade marquant fortement l’ET-1 a un risque relatif 1,9 fois supérieur d’évoluer dès la première ligne de traitement vers l’hormono-indépendance et que ce délais est avancé en moyenne de huit mois.


Conclusion


Notre étude a montré la faisabilité de l’analyse immnuhistochimique pour l’axe endothéline des patients T3N+. Chez les malades au stade localement avancé et métastatique ganglionnaire, l’expression forte de l’ET-1 sur biopsie était un facteur prédictif d’une REB dès la première ligne d’hormonothérapie. L’ET-AR, même s’il était exprimé fortement dans 80 % des malades échappant à la première ligne de traitement, n’apparaissait pas comme un facteur pronostic.


L’ET-1 apparaît comme un biomarqueur utile au pronostic des malades T3N+ sur les biopsies de prostate. Prédire les patients qui évolueront précocement vers l’hormono-indépendance pourrait modifier la prise en charge. Une étude immunohistochimique similaire serait intéressante sur les patients répondeurs cliniquement ou biologiquement aux antirécepteurs A inclus dans l’essai Enthuse, par exemple. Il s’agirait de déterminer à quels patients profitent le plus les nouvelles molécules. Cela permettrait de répondre à la question : « les répondeurs expriment-t-ils davantage l’ET-1 ou le récepteur A sur leur biopsies de prostate ? ».


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des patients cT3N+.
Caractéristiques  n  
PSA (ng/ml)  
<10 ng/ml  11  26,2 
>10 ng/ml  33  73,8 
 
Nombre de ganglions positifs  
> 34  79,07 
< 34,93 
 
Effraction capsulaire  
Non  24  57,1 
Oui  18  42,9 
 
Scores de Gleason  
< 13  30,2 
= 17  39,6 
> 13  30,2 
 
Blocage androcomplet   25  58,1 
Analogue seul   18  41,9 





Tableau 2 - Évolution de la cohorte durant la période de suivi.
  n  
Métastatiques OS  
Oui  13  30,9 
Non  29  69,1 
 
Progression locale  
Oui  10  23,2 
Non  33  76,8 
 
Reprise évolutive biologique  
Oui  27  37,2 
Non  16  62,8 





Tableau 3 - Résultats analyse statistique univariée pour expression endothéline 1, endothéline 1-récepteur A et patients présentant ou non une reprise évolutive biologique.
  Reprise évolutive biologique 
Total 
p  
  Non 
Oui 
     
  n   n   n    
Intensité endothéline  1  
Groupe faible ET−  20,9  13,9  15  34,9  0,014 
Groupe forte ET+  13,9  21  48,8  27  62,8   
 
Intensité endothéline  1-récepteur  A  
Groupe faible (−)  2,3  16,2  18,6  0,109 
Groupe forte (+)  13  30,2  20  46,5  33  81,4   





Tableau 4 - Comparaison entre patients évoluant vers la reprise évolutive biologique ou non et leur paramètres paracliniques.
Caractéristiques  Reprise évolutive biologique  Non (%)  Oui (%)  p  
PSA  
<10 ng/ml    5 (11,9)  6 (14,3)   
>10 ng/ml    11 (26,2)  20 (47,6)  0,5585 
 
Effraction capsulaire  
Non    12 (28,6)  12 (28,6)   
Oui    3 (7,1)  15 (35,71)  0,0493 
 
Gleason  
<   7 (16,8)  6 (13,9)   
  6 (13,9)  11 (25,5)   
>   3 (6,9)  10 (23,3)  0,2629 
 
Nombre de pN+  
<   13 (30,2)  21 (48,8)   
>   3 (7)  6 (13,9)  0,2940 
 
Blocage androcomplet     7 (16,3)  11 (25,6)   
Analogue seul     9 (20,9)  16 (37,2)  0,8467 




Références



Messing E.M., Manola J., Yao J. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patient with node positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy Lancet Oncol 2006 ;  7 : 472-479 [inter-ref]
Nelson J., Bagnato A., Battistini B. The endothelin axis: emerging role in cancer Nat Rev Cancer 2003 ;  3 : 110-116 [cross-ref]
Nelson J.B., Hedican S.P., George D.J., Reddi A.H., Piantadosi S., Eisenberger M.A., et al. Identification of endothéline-1 in the physiopathology of metastatic adenocarcinoma of the prostate Nat Med 1995 ;  1 (9) : 944-949 [cross-ref]
Nelson J.B., Udan M.S., Guruli G., Pflug B.R. Endothelin-1 inhibits apoptosis in prostate cancer Neoplasia 2005 ;  7 (7) : 631-637 [cross-ref]
Kobayashi S., Tang R., Wang B., Opgenorthh T., Stein E., Shapiro E., et al. Localization of endothelin receptors in human prostate J Urol 1994 ;  151 (3) : 763-766
Perez T., Menard J., Joseph K., Birembaut P., Staerman F. Expression immunohistochimique de l’endothéline-1 sur biopsies prostatiques : marqueur pronostique d’adénocarcinome localement avancé ? Prog Urol 2010 ;  20 : 364-368 [inter-ref]
Soulie M., Barre C., Beudzeboc P., Chautard D., Cornud F., Eschwege P., et al. Recommandations 2004 en onco-urologie. Cancer de la prostate Prog Urol 2004 ;  4 : 913-955
Staerman F., Villers A.les membres du comité de cancérologie de l’association française d’urologie Conduite à tenir devant une hormono – indépendance Prog Urol 2002 ;  12 (1) : 37-43
Montironi R., Mazzucchelli R., Barbisan F., Stramazzotti D., Santinelli A., Beltran A.L., et al. Immunohistochemical expression of endothelin-1 and endothelin-A and endothelin-B receptors in high grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer Eur Urol 2007 ;  52 : 1682-1690 [cross-ref]
Rosenblatt R., Valdman A., Liang Cheng M.D., Lopez-Beltran A., Montironi R., Ekman P., et al. Endothelin-1 expression in prostate cancer and high grade prostatic intraepithelial neoplasia Anal Quant Cytol Histol 2009 ;  31 : 137-143
Godara G., Cannon G.W., Cannon G.M., Bies R.R., Nelson J.B., Pflug B.R. Role of endothelin axis in progression to aggressive phenotype of prostate adenocarcinoma Prostate 2005 ;  65 (1) : 27-34 [cross-ref]
Godara G., Pecher S., Jukic D.M., d’Antonio J.M., Akhavan A., Nelson J.B., et al. Distinct patterns of endothelin axis expression in primary prostate cancer Urology 2007 ;  70 (1) : 209-215 [inter-ref]
D’Amico A., Altschuler M., Whittington R., Kao G., Malkowicz S.B., Wein A. The use of clinical parameters in an interactive statistical package to predict pathological features associated with local failure after radical prostatectomy for prostate cancer Clin Perform Qual Health Care 1993 ;  1 : 219-222
D’Amico A.V., Renshaw A.A., Cote K., Hurtwitz M., Beard C., Loffredo M., et al. Impact of the percentage of positive prostate cores on prostate cancer-specific mortality for patients with low or favorable intermediate-risk disease J Clin Oncol 2004 ;  22 : 3726-3732
D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B., Schultz D., Fondurulia J., Chen M.H., et al. Clinical utility of the percentage of positive prostate biopsies in defining biochemical outcome after radical prostatectomy for patients with clinically localized prostate cancer J Clin Oncol 2000 ;  18 : 1164-1172
Cheng L., Zincke H., Blute M.L., Bergstralh E.J., Scherer B., Bostwick D.G. Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis Cancer 2001 ;  91 (1) : 66-73 [cross-ref]
Schumacher M.C., Burkhard F.C., Thalmann G.N., Fleischmann A., Studer U.E. Good outcome for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy Eur Urol 2008 ;  54 : 344-352 [cross-ref]






© 2011 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.