Élévation du PSA total après instillations endovesicales de BCG : prostatite granulomateuse ou adénocarcinome prostatique ?

25 février 2008

Auteurs : M. Blah, F. Gobet, F. Dugardin, B. Catovic, F. Loisel, C. Pfister
Référence : Prog Urol, 2008, 2, 18, 108-113




 




Introduction


La BCG-thérapie endovésicale représente le traitement de référence dans la prophylaxie de la récidive tumorale et du risque de progression des tumeurs superficielles de vessie. Si son efficacité n’est plus à démontrer, la tolérance clinique et psychologique des instillations demeure un problème en particulier lorsque ce traitement complémentaire est prolongé [1, 2]. Une classification des effets indésirables de la BCG-thérapie a été mise au point par l’OMS (Genève, 1979) en se basant sur le type d’effet indésirable, sa sévérité mais aussi sa durée. Quatre groupes sont ainsi définis (I, II, III, IV) et deux sous-groupes en fonction du caractère général (A) ou locorégional (B) de l’effet indésirable observé (Tableau 1) [3]. Parmi les conséquences urinaires de la BCG-thérapie, la prostatite aiguë granulomateuse (PG) est classée dans le groupe IIIB et nécessite une prise en charge médicale spécifique consistant en une hospitalisation, un arrêt définitif des instillations endovésicales, voire une bithérapie antituberculeuse à base de INH et de rifampicine [1].

L’objectif de ce travail était une analyse rétrospective des différents cas de PG symptomatique recensés sur une période de dix ans (1997–2006), parmi les patients traités par instillations endovésicales de BCG. Cette complication infectieuse constituant dans un second temps un diagnostic différentiel du carcinome prostatique, l’interprétation difficile du taux de PSA est discutée de même que l’indication potentielle des biopsies prostatiques chez ces patients. Enfin, les auteurs évoquent les différentes possibilités de modification des schémas d’administration susceptibles de diminuer l’incidence des complications sans affecter l’efficacité antitumorale du BCG.


Matériel et méthodes


Nous avons réalisé une étude rétrospective au sein de notre service hospitalo-universitaire de janvier 1997 à décembre 2006. Pour l’analyse des dossiers, nous avons retenu le codage carcinome de vessie (C 67–9) et instillation endovésicale de BCG (Z 51.2B) en recherchant dans le dossier médical et les fiches de suivi des infirmières de consultation la survenue de complications urinaires sévères. Parallèlement, une recherche informatique a été menée dans le service d’anatomopathologie (codage prostatite granulomateuse HP 8300) afin de croiser notre recueil des données.

Au total, 153 hommes ont été traités par instillations endovésicales de BCG pour tumeur superficielle de vessie à risque intermédiaire (Ta G1-2 multifocale et/ou récidivante, T1 G1-2) ou à haut risque (Ta G3, T1 récidivante, T1 G3, carcinome in situ) selon les recommandations du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (CCAFU) [2]. Le bilan préthérapeutique comportait un ECBU récent, une numération formule sanguine, un bilan rénal et hépatique, un taux de PSA et une radiographie pulmonaire. Un ECBU était réalisé avant chaque instillation endovésicale. Les instillations endovésicales réalisées par deux infirmières référentes (BC et FL) ont utilisé la souche de BCG atténué Connaught à la dose de 81mg.

Le schéma thérapeutique retenu pour tous les patients était un traitement d’induction de six instillations intravésicales hebdomadaires, suivi par la réalisation d’une fibroscopie plus ou moins biopsies avant décision d’un traitement d’entretien sur une période de trois ans [4].


Résultats


Sur une période de dix ans, cette étude rétrospective a permis d’objectiver l’existence d’une PG asymptomatique sur les copeaux de résection prostatique et la pièce de cystoprostatectomie totale dans plus de 50 % des cas. Cependant, la fréquence de la PG symptomatique n’était que de 4 %, avec pour six patients un tableau clinique comprenant une fièvre supérieure à 38,5°C et des troubles urinaires du bas appareil (Tuba) durant plus de 48 heures. Au toucher rectal, il existait une prostate nodulaire indolore dans trois cas.

Un examen clinique complet, une radiographie pulmonaire et une échographie rénale ont permis d’éliminer d’autres localisations bacillaires en particulier au niveau pulmonaire. Un dosage systématique du PSA total a été réalisé à la phase aiguë et à distance (trois mois). Dans tous les cas les instillations ont été définitivement arrêtées et un traitement de trois mois à base d’ofloxacine instauré selon les recommandations du CCAFU [2]. La valeur moyenne du PSA total à trois mois était de 8ng/ml (5–11,6). Il est intéressant de noter que les patients présentant une PG avaient reçu en moyenne dix instillations endovésicales (6–13) dans le cadre du traitement d’entretien. Devant la persistance d’un taux de PSA élevé nous avons retenu l’indication de biopsies échoguidées qui a confirmé l’atteinte granulomateuse tuberculoïde de la prostate dans tous les cas analysés, et fait découvrir un adénocarcinome prostatique pour deux patients (Tableau 2).


Discussion


Les effets secondaires des instillations endovésicales de BCG demeurent fréquentes et extrêmement variées. Elles peuvent aller du tableau classique de « cystite » observée dans 90 % à la BCGite systémique rare mais pouvant être mortelle. Entre ces deux tableaux cliniques extrêmes, différentes manifestations d’atteinte locorégionale plus ou moins sévères peuvent se rencontrer : pyélonéphrite ou abcès du rein (0,1 %), orchi-épididymite (0,4 %) ou prostatite granulomateuse (0,9 %) [1, 5, 6]. La PG est une entité anatomopathologique allant de la simple atteinte histologique asymptomatique de la glande prostatique à la forme plus grave survenant dans un contexte fébrile, voire à de rares cas de prostatite chronique. Epstein et Hutchins ont proposé en 1984 une classification des prostatites granulomateuses en quatre groupes : PG spécifique, PG non spécifique, PG après résection transurétrale de prostate et PG allergique [7].

Les PG spécifiques représentent moins de 5 % de l’ensemble des cas [8]. Plusieurs agents pathogènes ont été identifiés (virus, parasites, champignons), mais le BCG reste l’agent pathogène le plus incriminé [9]. Après BCG-thérapie des lésions histologiques spécifiques représentées par un granulome épithélioïde gigantocellulaire associé ou non à une nécrose caséeuse sont retrouvées dans 40 à 80 % des cas [10, 11]. Les prostatites tuberculeuses symptomatiques sont rares et se voient dans 0,9 à 1,3 % des cas [10, 12]. Les résultats de notre étude rétrospective confirment les données de la littérature, puisque si la fréquence des PG asymptomatiques était supérieure à 50 %, nous n’avons observé une PG symptomatique que pour 4 % de nos patients.

Le tableau clinique de PG est peu spécifique, avec des troubles urinaires du bas appareil à type de pollakiurie, dysurie (voire même rétention aiguë d’urine), avec parfois une pyurie et/ou une hématurie évoluant dans un contexte fébrile. La triade clinique suivante : fièvre, Tuba et hypertrophie prostatique nodulaire indolore est fortement évocatrice. Cependant, nous ne l’avons observé que chez trois de nos six patients. L’examen histologique de la glande prostatique mettant en évidence un granulome épithélioïde gigantocellulaire parfois associé à une nécrose caséeuse apportant la certitude diagnostique. Dans notre série, l’analyse histologique a mis en évidence la présence de granulomes tuberculoïdes, constitués d’amas de cellules épithéloïdes mêlées à des cellules géantes et entourés d’une couronne lymphocytaire. Nous n’avons jamais noté de granulome avec nécrose caséeuse (Figure 1). Le diagnostic étant retenu devant un faisceau d’arguments anamnestiques, physiques et biologiques. Aucun traitement n’étant nécessaire en cas de découverte histologique d’une PG asymptomatique et les instillations intravésicales de BCG pouvant être poursuivies [1]. En cas de prostatite symptomatique, l’arrêt définitif du BCG est fortement conseillé et une bithérapie antituberculeuse à base de INH et rifampicine est instaurée pour une durée de trois mois [2]. Un traitement par ofloxacine, présentant un spectre antituberculeux mineur, peut être tenté de première intention avant de recourir aux autres antituberculeux majeurs [13]. Tous nos patients ont bénéficié de ce traitement qui s’est révélé toujours efficace.


Figure 1
Figure 1. 

HES×100 : granulome épithélioïde et gigantocellulaire sans nécrose caséeuse.




La prise en charge ultérieure de ces patients pose un problème à trois mois, lorsqu’il existe la persistance d’une élévation du PSA faisant suspecter un carcinome prostatique sous-jacent. Le dosage du PSA total étant un marqueur spécifique d’organe, il est logique d’observer des variations des taux sériques de ce marqueur après BCG-thérapie intravésicale puisqu’une atteinte histologique de la glande prostatique est retrouvée dans 40 à 80 % des cas [10, 11]. De plus, sur le plan bactériologique la prostate serait susceptible de se comporter comme un véritable réservoir à bacilles, expliquant à la fois les modifications du dosage du PSA après instillations endovésicales de BCG, et sans doute les meilleurs résultats, chez l’homme de la BCG-thérapie par rapport à la femme [11, 14]. Leibovici et al. dans une étude prospective portant sur 36 patients traités par instillations endovésicales de BCG ont observé une élévation significative du taux de PSA chez 42 % des patients, sans qu’aucun cas d’adénocarcinome prostatique ne soit retrouvé au sein de cette cohorte [11]. Cependant, ces auteurs rapportaient un retour à la normale du taux de PSA trois mois après la dernière instillation endovésicale. Les biopsies prostatiques constituant un geste considéré comme invasif, la conduite pratique proposée par Leibovici et al. était de ne pas réaliser de biopsies de façon systématique devant une élévation du taux de PSA chez les patients sous BCG-thérapie, mais plutôt de contrôler le dosage du PSA trois mois après la dernière instillation de BCG. Les biopsies étant bien entendu réalisées en l’absence de retour à la normale du PSA. Dans notre série, nous avons respecté cette recommandation et observé un adénocarcinome prostatique chez deux patients avec un dosage du PSA total au troisième mois respectivement à 5 et 9,5ng/ml.

Afin de prévenir ou de diminuer les effets secondaires, notamment urinaires, des instillations endovésicales de BCG, le véritable défi pour l’urologue est sans aucun doute de proposer des alternatives au traitement d’entretien par BCG actuellement validé. Le bénéfice en matière de survie sans récidive et de progression apporté par le traitement d’entretien par rapport à un simple schéma de six instillations hebdomadaires a été établi en 2000 par l’étude du Southwest Oncology Group (SWOG) [4]. Malheureusement, ce bénéfice est associé à une majoration des effets indésirables conduisant à une modification du schéma instillatoire dans 81 à 84 % des cas [3, 4, 13]. Ces modifications ne semblent cependant pas influencer l’efficacité du BCG selon une étude rapportée par Bassi et al. Il s’agit soit d’une instillation différée, soit d’une instillation à dose réduite, soit l’association de ces deux alternatives thérapeutiques [15]. L’utilisation prophylactique d’ofloxacine semble diminuer de 20 % les effets secondaires de grade III des instillations endovésicales de BCG, favorisant ainsi la poursuite du traitement d’entretien [16]. Différents schémas thérapeutiques à dose réduite (demi-dose, un tiers dose, voire un quart dose) ont été proposés dans la littérature avec des résultats contradictoires. Certaines études ont démontré une meilleure tolérance après réduction des doses de BCG avec une efficacité clinique proche des schémas à pleine dose [17, 18, 19, 20, 21, 22]. Ainsi, Mack et al. rapportent des taux de réponse complète de 61 % avec des doses de 30mg de BCG Connaught dans une étude prospective portant sur 44 patients présentant une tumeur de vessie superficielle (pTa-1, G1-2). Une dysurie transitoire a été observée dans 54 % des cas et une hématurie macroscopique dans 39 % des cas, sans aucun effet secondaire systémique associé [18]. Il est également intéressant de noter que la cinétique de production des cytokines urinaires semble rester inchangée en utilisant un schéma instillatoire à un tiers dose [23, 24, 25]. Les cytokines urinaires constituant un marqueur fiable de la réponse thérapeutique associée au BCG. Enfin, concernant le traitement des lésions vésicales à haut risque (carcinome in situ, pT1G3 et pTaG3, lésion multifocale, récidive précoce), Datta et al. ont rapporté des taux de progression de 25 % chez des patients traités à demi-dose faisant formellement proscrire la réduction de dose de BCG chez ces patients [26], alors que Martinez-Pineiro et al., dans une étude prospective de 155 patients, ne rapportent de différence entre un traitement à dose complète et un traitement à un tiers dose en matière sur la récidive tumorale et/ou la progression vésicale pour ces mêmes tumeurs à haut risque [27].

En conclusion, les instillations endovésicales de BCG demeurent le traitement de référence après résection transuréthrale des tumeurs de vessie à haut risque. Les données de la littérature démontrent l’intérêt du traitement d’entretien mais les complications urinaires de la BCG-thérapie rendent son observance inférieure à 30 %. La prostatite granulomateuse symptomatique est une complication rare. Cependant, la persistance d’une élévation du PSA total est fréquente trois mois après la dernière instillation endovésicale de BCG. La recherche d’un carcinome prostatique par la réalisation de biopsies échoguidées doit alors rester systématique. Le développement des schémas thérapeutiques à dose réduite pourrait contribuer à diminuer la fréquence des prostatites granulomateuses.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Classification des effets indésirables de la BCG-thérapie endovésicale d’après l’OMS.







Tableau 2 - Résultats observés dans notre série rétrospective.
Patients  Âge  Stade, grade  PSA initial  Nombre d’instillations  TR  PSA maximal  Traitement  PSA à 3 mois  BP 
67  pTa G2 récidivé  1,5  13  Nodulaire indolore  8,3  Ofloxacine  5,1  PG 
63  CIS  3,8  13  Régulière indolore  12  Ofloxacine  8,4  PG 
71  pT1 G3+CIS  2,8  11  Nodulaire indolore  22  Ofloxacine  11  PG 
63  pT1 G3+CIS  3,7  Nodulaire indolore  18,2  Ofloxacine  11,6  PG 
76  pT1 G3  1,17  Hétérogène indolore  7,5  Ofloxacine  PG
ADKP 
69  pT1 G3  3,35  Régulière indolore  13,8  Ofloxacine  9,5  PG
ADKP 



Légende :
TR : toucher rectal ; BP : biopsies prostatiques ; CIS : carcinome in situ ; ADKP : adénocarcinome prostatique.


Références



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