Élévation du PSA après irradiation prostatique : rebond ou récidive biologique ?

25 octobre 2008

Auteurs : A. Toledano, R. Chiche, H. Lamallem, A. Kanoui, S. Beley, F. Thibault, P. Sèbe
Référence : Prog Urol, 2008, 9, 18, 557-561

La réflexion sur les outils de surveillance après irradiation des cancers de prostate localisés a pris de l’ampleur ces dernières années depuis que les techniques de radiothérapie externe (RTE) et de curiethérapie (CT) sont considérées comme curatives. La problématique porte autant sur le diagnostic de récidive, annoncé précocement par l’élévation du prostate-specific antigen (PSA) à un stade le plus souvent infraclinique, que sur la validité des critères de récidive biologique nécessaires à la comparaison des études. La notion de rebond du prostate-specific antigen (PSA), décrite aussi bien après radiothérapie externe (RTE) qu’après curiethérapie (CT), appelle à une certaine prudence dans l’interprétation des élévations du PSA dans le cadre du suivi systématique dont bénéficient les patients. Ce phénomène correspond, en effet, à une élévation transitoire du PSA, d’une amplitude moyenne variant de 0,1 à 0,8ng/ml, suivie d’une décroissance spontanée. Les critères de Phoenix ont ainsi redéfini la récidive biologique après RTE ou CT (avec ou sans hormonothérapie [HT]), comme une ascension du PSA d’au moins 2ng/ml, en plus du nadir. Cette définition permet de mieux tenir compte du phénomène de rebond.




 




Introduction


L'utilisation du PSA s'est établie comme le standard de la surveillance après traitement à visée curative des cancers localisés de la prostate, en raison de sa forte sensibilité et de sa facilité de dosage [1].

Après prostatectomie radicale, le PSA doit être indétectable dans l'idéal. Une élévation du PSA au-delà de 0,2ng/ml définit une récidive biologique.

Après RTE, une valeur seuil est plus difficile à définir, car il reste en place du tissu prostatique. L'American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (Astro) a suggéré, en 1996, une définition de la récidive biologique après radiothérapie (RT) : trois élévations successives du PSA à trois mois d'intervalle avec une sensibilité de 60 % et une spécificité de 80 % [2]. Après CT, la définition de la récidive biologique est classiquement la même.

Mais il semble exister des élévations du PSA qui ne soient pas en rapport avec une récidive biologique. Ainsi, la notion de rebond du PSA (bounce ou bouncing des Anglo-Saxons) décrite après RT ou CT, nécessite une certaine prudence dans l'interprétation des élévations du PSA [3, 4].

Si la description de ce phénomène de rebond est bien réelle, elle reste hétérogène et il persiste des interrogations concernant son étiologie et sa signification, ayant relancé la question de la validité des critères de récidive biologique de l'Astro communément utilisés.


Définition du rebond de PSA


Si l'évolution du PSA peut correspondre à une récidive de la maladie, une élévation transitoire peut s'observer après CT ou RT, sans récidive [3, 4]. Ce phénomène, appelé rebond, correspond donc à une élévation transitoire du taux de PSA suivie d'une décroissance spontanée. Dans la littérature ont été retrouvées plusieurs définitions, dont la principale différence est le seuil d'élévation du PSA.

Certaines définitions ont été basées sur une élévation du PSA de 0,1ng/ml avec retour au taux initial [5] ou de 0,2ng/ml avec chute spontanée [6, 7, 8]. Dans d'autres études, le rebond a correspondu à une élévation du PSA de 0,2 [9], de 0,4ng/ml [10, 11] ou de 0,5ng/ml [3]. Pour certains, il s'agirait d'une élévation du PSA supérieure ou égale à 15 % par rapport à la valeur la plus récente [12] ou supérieure à 35 % [4].

La fréquence de survenue du phénomène de rebond de PSA après irradiation dépend étroitement de la définition du seuil choisie et diffère donc entre les études. Il est important de choisir une définition du seuil du rebond de PSA minimisant les variations dues aux erreurs de laboratoire [13].

Le Tableau 1 met en évidence la fréquence et la médiane de survenue du rebond de PSA dans différentes séries publiées après CT, et le Tableau 2 après RT exclusive ou associée à d'autres thérapies.

Dans une même série homogène de 295 patients traités par CT [14], la fréquence des rebonds a varié en fonction de la définition choisie. Il a été également classique d'observer dans le suivi d'un même patient plusieurs phénomènes de rebonds successifs, mettant en évidence jusqu'à quatre rebonds chez le même patient en fonction de la définition utilisée. Dans cette série, l'amplitude moyenne du rebond a été de 0,8ng/ml [14].


Causes présumées des rebonds de PSA


Certains ont suggéré que la prostatite bactérienne ou la prostatite radique pouvaient être des causes de rebond du PSA [5, 6]. La cause idiopathique est restée la plus fréquemment proposée. D'autres causes de rebonds de PSA ont été évoquées : l'éjaculation, l'instrumentation (rectoscopie, cystoscopie), la rectite radique, la pratique du vélo [12]. Ces causes ont été habituellement décrites pour expliquer des élévations transitoires du PSA en l'absence de néoplasie.


Facteurs influençant les rebonds de PSA


L'hormonothérapie (HT)


Les patients présentant un cancer de prostate de pronostic intermédiaire et défavorable se voient fréquemment prescrire une HT néoadjuvante, concomitante, voire adjuvante. Certains patients considérés à bas risque peuvent également se voir prescrire une HT, qui permettra de diminuer le volume prostatique avant implantation en CT. Ainsi, 40 % des patients ayant une CT, aux États-Unis, reçoivent une HT [15].

Après RT, le rebond a été plus précoce si une HT (néoadjuvante ou adjuvante) a été administrée : à 11 mois en cas d'HT contre 24 mois en l'absence d'HT. Par ailleurs, le rebond du PSA a été significativement moins fréquent en cas d'HT associée (54 % versus 17 %). L'amplitude du rebond a été identique avec ou sans HT associée [11].

Après CT, il n'y a pas eu de corrélation statistique entre l'administration d'une HT et la survenue du phénomène de rebond [9, 14, 15].

Il convient toutefois de rester prudent dans l'interprétation des variations du PSA après association thérapeutique comportant de l'HT dans les cancers localisés. Il n'existe pas assez de données descriptives et, par défaut, les mêmes outils de détection de la récidive biologique sont utilisés quelles que soient les associations thérapeutiques. Il a ainsi été démontré chez cette population de patients recevant une HT, que près d'un quart des patients en récidive biologique selon l'Astro avaient été de faux positifs [16].


L'âge


Un âge inférieur à 65 ans, voire inférieur à 70 ans, a été évoqué comme un facteur prédictif de la survenue du phénomène de rebond après CT [4, 14].

Pour certains, l'âge inférieur à 65 ans a été le seul facteur corrélé à la survenue du rebond de PSA [8]. Cette tendance retrouvant plus de rebonds chez les patients plus jeunes a été confirmée par d'autres séries [9, 16, 17].


Le volume prostatique


Un volume prostatique supérieur à 35cm3 a été décrit comme prédictif de la survenue d'un rebond (pour une définition du rebond PSA supérieur à 0,4ng/ml) [4]. Il n'existait pas d'autres données concluantes à ce sujet.


Le stade tumoral


Les données ont été contradictoires concernant la corrélation entre le stade tumoral et la survenue d'un rebond de PSA. Certains n'ont pas retrouvé de corrélation [4], alors que pour d'autres, les stades précoces T1–T2 présenteraient plus de rebonds après RT que les stades T3–T4 [11].

Les stades T2 présenteraient, après traitement, plus de rebonds que ceux classés T1 [5]. Enfin, un cancer de stade précoce serait plus susceptible de développer un rebond [6].


Le PSA initial


Après CT, la valeur du PSA initial ne serait pas corrélée à la survenue d'un rebond [4, 8]. Après RT, les données sont contradictoires. Soit il n'a pas été retrouvé de lien entre le PSA initial et le rebond [18] ; soit plus le PSA initial a été élevé, plus il y a eu de risque d'observer un rebond (si le PSA initial était supérieur ou égal à 20ng/ml, il existait 46 % de rebonds contre 28 % si le PSA initial était inférieur à 20ng/ml) [10].

Le rebond du PSA après CT serait-il différent de celui après RTE ?


Le PSA nadir


Un nadir du PSA≤0,2ng/ml entraînerait moins de rebonds qu'un nadir entre 0,2 et 0,5ng/ml ou entre 0,5 et 1ng/ml (20, 50, 80 % de rebonds, respectivement) [17].


Le PSA postimplantation (CT)


Les données ont été peu nombreuses pour dégager une tendance, mais il semblerait qu'après CT, plus le taux de PSA postimplantation moyen a été élevé, plus il y a eu de risque d'observer un rebond [7].


Le score de Gleason


Le score de Gleason n'est pas apparu corrélé au rebond après CT [4, 8] ou après RT [18].


La dose d'irradiation délivrée


Après RTE, une dose d'irradiation inférieure ou égale à 70Gy serait corrélée aux rebonds. Plus la dose d'irradiation serait faible, plus il y aurait de risque d'observer un rebond de PSA [10, 11]. Il a été évoqué que plus la taille des faisceaux d'irradiation était petite, plus on retrouvait de rebonds de PSA [11].

Après CT, la tendance est apparue s'inverser par rapport à la RT. Une D90 (dose reçue par 90 % du volume prostatique après implantation) supérieure à 160Gy engendrerait plus de rebonds de PSA [4, 7].

Les données de l'institut Curie allaient dans le même sens et retrouvaient une corrélation significative entre le rebond de PSA et une D90 supérieure à 200Gy [14].

Au regard de ces observations, se posait la question de la nature différente des rebonds après RT et après CT.


Influence du rebond sur le pronostic ?


Les données ont là encore été contradictoires. La plupart des séries publiées n'ont pas retrouvé de corrélation entre la survenue de rebonds et la survie sans récidive biologique des patients, après RT ou CT [5, 6, 14, 18].

La survenue d'un rebond après RT a pu être corrélée à la récidive biologique [10]. À l'inverse, moins de rechute ont été décrites chez les patients présentant un rebond de PSA après CT [8]. Dans une série hétérogène comportant des patients traités par RT avec ou sans HT, les patients ne présentant pas de rebond de PSA atteignaient plus rapidement le nadir que ceux qui en présentaient (13 mois contre 21 mois) [11].


Définitions alternatives de la récidive biologique


L'élévation du taux de PSA après RT et/ou CT, si elle survient, pose un problème d'interprétation entre un simple rebond ou une récidive biologique.

Neuf ans après la conférence de consensus de l'Astro, la définition des critères de récidive biologique reste la plus couramment utilisée et permet encore de comparer les résultats des études entre elles. Mais, cette définition surestime le diagnostic de récidive biologique.

Dans la série de l'institut Curie, parmi les 295 patients traités, 32 ont présenté les critères de rechute de l'Astro. Parmi ces 32 patients, 18 (56 %) ont présenté une normalisation complète du PSA sans aucun traitement [14]. D'autres ont constaté, par ailleurs, que la définition de l'Astro surestimait la récidive biologique de 20 à 30 % après RT et castration hormonale comparé à 5 % après RT exclusive [19].

Dans une population de 1050 patients traités par RT, trois définitions différentes de rechute biochimique ont été évaluées :

trois élévations successives du PSA à trois mois d'intervalle (Astro) ;
nadir du PSA+2ng/ml ;
augmentation du PSA supérieure à 3ng/ml.

L'évaluation conclut que la deuxième définition (Nadir+2ng/ml) semble être le meilleur compromis et qu'elle mériterait d'être validée chez des patients traités avec une HT associée, voire par CT [20]. Chez les patients traités par CT, les mêmes définitions ont été étudiées. Il a été retrouvé, selon la définition de l'Astro, une survie sans récidive biologique à cinq ans de 87 % versus 96 % selon la définition « nadir du PSA+2ng/ml » [9].

Un comité d'experts australiens et canadiens a étudié, chez 2161 patients, la validité de la définition « nadir+2ng/ml » par rapport aux critères de l'Astro [21]. Il concluait à une plus grande performance statistique de la définition « nadir+2ng/ml » pour prédire le risque de rechute biochimique.

Une étude anglaise de 2030 patients traités par RT, CT avec ou sans HT, a comparé plusieurs définitions de récidive biologique. Les définitions « nadir+2ng/ml » et « nadir+3ng/ml » étaient plus performantes que la définition de l'Astro. Par ailleurs, chez les patients qui recevaient une HT associée à l'irradiation, la définition de l'Astro engendrait 24 % de faux positifs [16].

La définition « nadir+3ng/ml » permettrait de diminuer les faux positifs chez les patients traités par HT néoadjuvante et RT par rapport à la définition de l'Astro [22].

Si le « nadir+2ng/ml » pouvait être un bon critère de rechute après CT prostatique dans les premières années de surveillance ; huit à dix ans après l'implantation une définition du « nadir+0,5ng/ml » pouvait être plus adaptée [23].

La définition de la récidive biologique selon l'Astro (1997) n'est pas parfaitement corrélée au risque de progression et à la survie. De plus, les pratiques, notamment en termes de généralisation de l'HT, ont évolué.

Un panel d'expert de l'Astro s'est réuni en janvier 2005 [24] et au regard des données de la littérature, a proposé une définition alternative de la récidive biologique : « une ascension du PSA de 2ng/ml en plus du nadir, peut être considérée comme une rechute après RT, avec ou sans HT » (critères de Phoenix [25]).


Conclusion


Le phénomène de rebond de PSA correspond à une élévation transitoire du taux de PSA suivie d'une décroissance spontanée de celui-ci.

Le rebond survient dans environ un tiers des cas après RT ou CT. La diversité des données publiées souligne bien la nécessité d'homogénéiser la définition du rebond entre les différentes séries, pour pouvoir les comparer entre elles et mieux étudier ce phénomène.

Le rebond de PSA s'observe en moyenne autour de 18 mois après le traitement. Environ 90 % des rebonds s'observent dans les trois premières années après traitement. Des rebonds très tardifs existent et il n'est pas rare d'observer plusieurs rebonds chez le même patient.

L'amplitude moyenne du rebond se situe souvent entre 0,6 et 0,8ng/ml. L'âge jeune est souvent corrélé à la survenue du rebond.

Les critères de rechute biochimique définis par l'Astro restent encore majoritairement utilisés, mais se heurtent à de nombreux faux positifs. Les critères de Phoenix ont ainsi redéfini la récidive biologique après RT comme une ascension du PSA d'au moins 2ng/ml, en plus du nadir. Cette définition doit permettre de mieux tenir compte du phénomène de rebond.




Tableau 1 - Rebonds de PSA après CT.
Séries  Seuil (ng/ml)  Nombre de patients  Fréquence (%)  Médiane de survenue (mois)  Suivi 
Ciezky et al. [9 0,2  162  46  NC  5 ans 
Das et al. [12 15 %  186  62  NC  27 mois 
Patel et al. [8 0,2  295  28  NC  38 mois 
Stock et al. [4 0,1/0,4/>35 %  373  31-17-20  20  4 ans 
Toledano et al. [14 0,1/0,2/0,4/1  295  55-49-32-15  19  40 mois 



Légende :
CT : curiethérapie.



Tableau 2 - Rebonds de PSA après RTE.
Séries  Seuil (ng/ml)  Nombre de patients  Traitement  Fréquence (%)  Médiane de survenue (mois)  Suivi (mois) 
Cavanagh et al. [6 0,2  591  CT±RT  36  24  NC 
Critz et al. [5 0,1  779  CT+RT  35  18  NC 
Hanlon et al. [10 0,4  306  RT  31  35  79 
Merrick et al. [7 0,2  218  CT±RT  24  19  46 
Rosser et al. [3 0,5  964  RT  12  48 
Sengoz et al. [11 0,4  72  RT±HT  24  14  51 



Légende :
CT : curiethérapie ; RT : radiothérapie externe ; HT : hormonothérapie.


Références



Benchikh El Fegoun A., Villers A., Moreau J.-L., et al. PSA et suivi après traitement du cancer de la prostate Prog Urol 2008 ;  18 : 137-144 [inter-ref]
American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel Consensus statement: Guidelines for PSA following radiation therapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ;  37 : 1035-1041
Rosser C.J., Kuban D.A., Levy L.B., et al. Prostate-specific antigen bounce phenomenon after external beam radiation for clinically localized prostate cancer J Urol 2002 ;  168 : 2001-2005 [cross-ref]
Stock R.G., Stone N.N., Cesaretti J.A. Prostate-specific antigen bounce after prostate seed implantation for localized prostate cancer: descriptions and implications Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 ;  56 : 448-453 [cross-ref]
Critz F.A., Williams W.H., Benton J.B., et al. Prostate-specific antigen bounce after radioactive seed implantation followed by external beam radiation for prostate cancer J Urol 2000 ;  163 : 1085-1089 [cross-ref]
Cavanagh W., Blasko J.C., Grimm P.D., Sylvester J.E. Transient elevation of serum prostate-specific antigen following (125)I/(103)Pd brachytherapy for localized prostate cancer Semin Urol Oncol 2000 ;  18 : 160-165
Merrick G.S., Butler W.M., Wallner K.D., et al. Prostate-specific antigen spikes after permanent brachytherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 ;  54 : 450-456 [cross-ref]
Patel C., Elshaikh M.A., Angermeier K., et al. PSA bounce predicts early success in patients with permanent iodine-125 prostate implant Urology 2004 ;  63 : 110-113 [cross-ref]
Ciezki J.P., Reddy C.A., Garcia J., et al. PSA kinetics after prostate brachytherapy: PSA bounce phenomenon and its implications for PSA doubling times Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  64 : 512-517 [cross-ref]
Hanlon A.L., Pinover W.H., Horwitz E.M., Hanks G.E. Patterns and fate of PSA bouncing following 3D-CRT Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ;  50 : 845-849 [cross-ref]
Sengoz M., Abacioglu U., Cetin I., Turkeri L. PSA bouncing after external beam radiation for prostate cancer with or without hormonal treatment Eur Urol 2003 ;  43 : 473-477 [cross-ref]
Das P., Chen M.H., Valentine K., et al. Using the magnitude of PSA bounce after MRI-guided prostate brachytherapy to distinguish recurrence, benign precipitating factors, and idiopathic bounce Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 ;  54 : 698-702 [cross-ref]
Prestigiacomo A.F., Stamey T.A. Physiological variation of serum prostate-specific antigen in the 4.0 to 10.0ng/ml range in male volunteers J Urol 1996 ;  155 : 1977-1980 [cross-ref]
Toledano A., Chauveinc L., Flam T., et al. PSA bouncing after permanent implant prostate brachytherapy may mimick a biochemical failure: a study of 295 patients with a minimum 3-year follow-up Brachytherapy 2006 ;  5 : 122-126 [cross-ref]
Lee W.R. The 1999 patterns of care study of radiotherapy in localized prostate carcinoma: A comprehensive survey of prostate brachytherapy in the United States Cancer 2003 ;  98 : 1987-1994 [cross-ref]
Pickles T. British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative. Prostate-specific antigen (PSA) bounce and other fluctuations: which biochemical relapse definition is least prone to PSA false calls? An analysis of 2030 men treated for prostate cancer with external beam or brachytherapy with or without adjuvant androgen deprivation therapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  64 : 1355-1359 [cross-ref]
Merrick G.S., Butler W.M., Wallner K.D., et al. Temporal effect of neoadjuvant androgen deprivation therapy on PSA kinetics following permanent prostate brachytherapy with or without supplemental external beam radiation Brachytherapy 2004 ;  3 : 141-146 [cross-ref]
Rosser C.J., Kamat A.M., Wang X. Is patient age a factor in the occurrence of prostate-specific antigen bounce phenomenon after external beam radiotherapy for prostate cancer? Urology 2005 ;  66 : 327-331 [cross-ref]
Buyyounousky M.K., Hanlon A.L., Eisenberg D., et al. Defining biochemical failure after radiotherapy with and without androgen deprivation for prostate cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ;  63 : 1455-1462
Williams S.G. Characterization of the behavior of three definitions of prostate-specific antigen-based biochemical failure in relation to detection and follow-up biases: comparison with the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology consensus definition Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  64 (3) : 849-855 [cross-ref]
Williams S.G., Duchesne G.M., Gogna N.K., et al. An international multicenter study evaluating the impact of an alternative biochemical failure definition on the judgment of prostate cancer risk Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  65 (2) : 351-357 [cross-ref]
Zietman A.L., Christodouleas J.P., Shipley W.U. PSA bounces after neoadjuvant androgen deprivation and external beam radiation: impact on definitions of failure Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ;  62 : 714-718 [cross-ref]
Kuban D.A., Levy L., Potters L., et al. Comparison of biochemical failure definitions for permanent prostate brachytherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  65 : 1487-1493 [cross-ref]
Roach M., Hanks G., Thames H., et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  65 : 965-974
Coquard R. Astro 2006 : quelles avancées en uro-oncologie ? Prog Urol 2007 ;  17 : 115-117 [cross-ref]






© 2008 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.