Effets cardio-vasculaires des traitements anticholinergiques à visée vésicale chez la personne âgée : une revue

25 juin 2018

Auteurs : C. Chesnel, A. Charlanes, C. Hentzen, N. Turmel, X. Biardeau, C. Brochard, S. Campagne, G. Capon, X. Deffieux, B. Fatton, X. Gamé, R. Haddad, C. Jeandel, J. Kerdraon, P. Manceau, P. Mares, M. Mezzadri, P. Mongiat-Artus, A.-C. Petit, B. Peyronnet, J.-M. Soler, C. Thuillier, J.-M. Vetel, G. Robain, G. Amarenco, pour Groupe de Recherche Appliquée à la Pathologie Pelvi-Périnéale des Personnes Âgées (GRAPPPA) a 1
Référence : Prog Urol, 2018, 7, 28, 361-369
Objectif

L’objectif de cet article était d’effectuer une revue des données de la littérature concernant les effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques à visée urinaire chez la personne âgée.

Méthodes

Une revue de la littérature a été effectuée en octobre 2017 à l’aide de la base de données Medline/Pubmed en limitant la recherche aux travaux en anglais ou en français.

Résultats

Au total, 602 articles de mars 1964 à octobre 2017 ont été relevés, 60 articles ont été analysés et 19 essais prospectifs ont été sélectionnés. Plus de 20 % de la population gériatrique présente une hyperactivité vésicale dont 41,4 % serait traité par anticholinergiques. La prévalence des comorbidités cardiovasculaires est élevée avec 24,4 % de cardiopathies chez les 65–74 ans et 36,9 % chez les ≥75 ans. L’évaluation des effets cardiovasculaires des anticholinergiques dans la population gériatrique est rendue difficile par l’exclusion dans cette population au cours des essais des comorbidités cardiovasculaires. Néanmoins, certains évènements cardiovasculaires sévères sont rapportés comme la survenue d’une fibrillation auriculaire, d’un bloc auriculo-ventriculaire ou de syncopes sur torsades de pointe. Des études complémentaires semblent nécessaires tout particulièrement dans la « vraie vie » avec suivi longitudinal des patients âgés traités par anticholinergiques pour préciser l’impact cardiovasculaire de ces prescriptions.

Conclusion

En l’absence de données d’évidence, et compte tenu du tropisme cardiovasculaire des anticholinergiques, même à visée spécifiquement vésicale en raison de leur manque de sélectivité, il semble raisonnable d’introduire avec précaution un traitement anticholinergique dans la population gériatrique, et ce au-delà des effets indésirables notamment cognitifs déjà connus.




 




Introduction


L'incontinence urinaire, définie par l'International Continence Society (ICS) comme une perte involontaire d'urine [1], est un symptôme d'une grande fréquence chez la personne âgée où elle touche au moins 20 % de cette population [2]. C'est un problème de santé publique au vu de son impact médical (lésions cutanées, infections urinaires, risque de chute), de la contrainte de soins induite, du retentissement sur la qualité de vie et du coût sociétal qu'il impose [3]. Parmi les différents types d'incontinence, le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale, défini par des urgenturies avec ou sans fuites [1], est largement prédominant avec une prévalence de plus de 20 % chez les plus de 65 ans, prévalence qui est croissante en fonction de l'âge [4]. Les mécanismes physiopathologiques en sont multiples, impliquant soit la vessie elle-même (hyperactivité du détrusor, trouble sensitif), soit les structures urétro-sphinctériennes de continence (incompétence sphinctérienne, dysréflexie urétrale) ou encore les centres et relais cérébraux (trouble de l'intégration du besoin, perte du contrôle cortical du réflexe mictionnel). Le traitement de première ligne de cette hyperactivité vésicale, une fois une rétention chronique et une infection chronique éliminées, repose sur la rééducation périnéale et l'oestrogénothérapie locale chez la femme [3, 5]. En cas d'échec, il est alors licite et recommandé d'instaurer un traitement anticholinergique [3, 5]. Mais les anticholinergiques ne sont pas dénués d'effets secondaires (xérostomie, xérophtalmie, effets cognitifs...) [6]. Le plus impactant dans la population gériatrique est certainement l'impact cognitif qui a été largement décrit [7, 8]. Bien que la présence de récepteurs muscariniques cardiaques soit bien connue et qu'il y ait une forte prévalence des pathologies cardio-vasculaires dans cette population gériatrique, l'effet cardiovasculaire des anticholinergiques à visée urinaire chez les personnes âgées reste méconnu. Nous présentons ici une revue de la littérature sur l'impact cardiovasculaire du traitement anticholinergique dans la population gériatrique.


Méthodes


Une première interrogation Medline/Pubmed du 27/10/2017 a utilisé les mots clés portant sur la personne âgée, l'hyperactivité vésicale, les médicaments anticholinergiques, le système cardiovasculaire. La première interrogation Pubmed/Medline a utilisé les mots clés suivants : (« Aged » [Mesh] OR « Frailed Elderly » [Mesh]) AND (« Urinary bladder, overactive » [Mesh] OR « Lower urinary tract symptoms » [Mesh]) AND (« Cholinergic antagonists » [Mesh]), puis sur le terme (« Cardiovascular system » [Mesh]). Une deuxième large interrogation a utilisé les mots « aged », « frailed elderly », « elderly », « overactive bladder », « lower urinary tract symptoms », « cholinergic antagonists », « anticholinergic », « cardiovascular system », « cardiovascular », « cardiac ». La recherche s'est limitée aux articles publiés en anglais et en français. L'analyse des articles a porté tant sur les articles de revue que sur les études prospectives ou rétrospectives. L'analyse manuelle des résumés a permis d'identifier les articles relatifs ou mentionnant les effets cardiovasculaires des anticholinergiques chez la personne âgée.


Résultats


L'interrogation la plus large couplant les quatre requêtes et séries de mots a permis d'identifier 602 articles de mars 1964 à octobre 2017. Après lecture des résumés, 60 articles ont été analysés. Dix-neuf essais prospectifs spécifiquement dédiés aux impacts cardiovasculaires des anticholinergiques au cours du traitement de l'hyperactivité vésicale et ceux plus généralistes comportant une étude des effets cardiovasculaires des anticholinergiques chez la personne âgée ont été sélectionnés.


Discussion et analyse de la littérature


Récepteurs muscariniques et cibles des anticholinergiques


Il existe 5 types de récepteurs muscariniques, les récepteurs muscariniques post jonctionnels M3 étant la cible des traitements anticholinergiques à visée urinaire. En effet, les récepteurs M3 vésicaux sont responsables de la contraction directe du muscle détrusorien via l'entrée de calcium extracellulaire à travers les canaux type L et l'activation d'une rho-kinase [9]. Les récepteurs M2 seraient accessoires et faciliteraient la contraction détrusorienne médiée par les récepteurs M3. Il est possible qu'en pathologie, les récepteurs M2 puissent favoriser la contraction détrusorienne de manière indépendante [9].


Concernant le système cardiovasculaire, les récepteurs muscariniques prédominant sont les récepteurs M2. Leur rôle consiste à moduler la fréquence cardiaque : activés, ils inhibent les cellules pacemaker et diminuent la fréquence cardiaque et la contractilité atriale et ventriculaire ; inhibés, la fréquence cardiaque augmente ainsi que la demande myocardique en oxygène [10, 11]. Les récepteurs muscariniques M3 sont également présents dans le système cardiovasculaire, leur rôle est de moduler la vasodilatation ; un blocage des récepteurs M3 entraîne une augmentation de la tension artérielle [11, 12].


L'affinité des différents anticholinergiques disponibles en France est variable avec une affinité plus marquée pour les récepteurs M3 que M2 pour la solifénacine et l'oxybutinine (Tableau 1) [13].


Effets cardiaques des anticholinergiques dans une population non gériatrique


Au vu de ces données, et compte tenu de la non-sélectivité absolue des anticholinergiques à visée vésicale, il est licite de s'interroger sur les effets secondaires cardiovasculaires de ces anticholinergiques. Trois études contre placebo ont été menées chez des volontaires sains en comparant la fréquence cardiaque moyenne (FC) et la variabilité de la fréquence cardiaque (heart rate variability [HRV]) sur 24h lors de la prise de toltérodine. L'administration de toltérodine 4mg entraine une augmentation de la FC et une réduction de la HRV [14, 15]. Cette action de la toltérodine à 4mg comme à 8mg sur le FCR a été confirmée, avec un effet sur la HRV uniquement retrouvé pour la dose de 8mg [16].


Rosa et al. en 2013 fait la revue des effets cardiovasculaires des traitements antimuscariniques dans une population de patients présentant un syndrome d'hyperactivité vésicale (Tableau 2) [11]. Une augmentation de la fréquence cardiaque de repos (FCR) est retrouvée pour la fésotérodine et pour le trospium avec un effet dose [11]. La toltérodine diminuerait la HRV avec à la fois un effet dose et un effet temps et augmenterait la FC avec un effet temps [11]. Concernant la HRV, nous ne disposons pas de données concernant les autres thérapeutiques [11]. Aucun changement n'est rapporté concernant l'intervalle du QT et le risque de torsade de pointe, en dehors d'un case report chez une patiente de 81 ans [11]. À noter que la térolidine, initialement mise sur le marché pour le traitement de l'hyperactivité vésicale, a été retirée en raison de la description de torsades de pointes [17].


Risques liés à une modification de la fréquence cardiaque


Des données d'évidence rapportent qu'une augmentation de la FC serait un facteur de risque de mortalité. Jouven et al. en 2009, évaluent la relation entre la mortalité d'hommes sains d'âge moyen et la modification de la fréquence cardiaque de repos pendant un suivi de 5 ans [18]. La diminution de la fréquence cardiaque (>4 bpm [battements par minutes]) au cours du suivi diminue le risque de mortalité de 14 % et à contrario une augmentation de la fréquence cardiaque (>3bpm) augmente le risque de mortalité de 19 % [18]. De même, Hozawa et al. en 2004 démontrent qu'une augmentation de 5bpm de FC de repos est liée à une augmentation du risque de mortalité par évènement cardiovasculaire de 17 % [19].


Utilisation des anticholinergiques dans la population gériatrique


Il est connu que la population présentant un syndrome clinique d'hyperactivité vésicale présente plus de comorbidités cardiovasculaires que la population sans HAV, notamment plus de pathologies ischémiques, de cardiopathies, de troubles de la conduction, d'hypertension artérielle [20]. Par ailleurs la prévalence de l'HAV augmente de manière croissante avec l'âge [4] de même que la prévalence des comorbidités cardio-vasculaires [21]. Les risques spécifiques à la personne âgée sont donc multiples. À cela s'ajoute le risque majoré de surdosage des médicaments à élimination rénale chez la personne âgée du fait de la diminution de la filtration glomérulaire et les risques inhérents à la polymédication avec charge anticholinergique augmentée.


Les patients âgés et ayant des médicaments avec une action anticholinergique seraient plus à risque de mortalité [22]. Du fait de la haute prévalence des comorbidités cardiovasculaires et de l'HAV chez la personne âgée, des précautions semblent nécessaires dans la prescription des anticholinergiques. Pour autant, les traitements antimuscariniques restent recommandés dans l'algorithme thérapeutique de l'HAV [3, 5] et sont largement prescrits dans la population gériatrique avec un risque de recevoir des anticholinergiques 3,5 fois plus élevé dans la population des patients de plus de 85 ans par rapport à la population des 65-74 ans [23]. Dans la population gériatrique, les anticholinergiques les plus prescrits sont la solifénacine puis l'oxybutinine et la toltérodine [23]. Une étude anglaise rétrospective avait retrouvé que 61,1 % des patients ≥90 ans avaient un traitement avec action anticholinergique (à visée urinaire ou autre) [24].


Effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques chez la personne âgée avec syndrome d'hyperactivité vésicale


Dans une population âgée qui est plus à même d'avoir une HAV, des comorbidités cardiovasculaires et de recevoir des anticholinergiques, la question des effets indésirables cardiovasculaires se pose. Vouri et al. en 2017 ont réalisé une méta-analyse des effets indésirables du traitement anticholinergique de l'HAV chez les patients âgés [6]. Seize études avec des données sur les patients de ≥65 ans présentant un syndrome d'HAV et ayant évalué les effets indésirables ont été incluses dans l'analyse. Au total, 4188 patients sous anticholinergiques et 3952 sous placebo ont été analysés. Aucune différence statistique n'a été observée concernant les effets cardio-vasculaires chez les patients de ≥65 ans traités par anticholinergiques par rapport aux patients de ≥65 ans sous placebo RR=1,28 IC 95 % [0,86-1,90] [6].


Une revue détaillée des essais contrôlés randomisés ayant inclus des patients de ≥65 ans a été réalisée (Tableau 3). Au total, 6668 patients ont été analysés dont 3950 dans le groupe traitement anticholinergique. Tous ces essais ont été subventionnés par l'industrie pharmaceutique produisant le traitement anticholinergique.


Pour nombre d'études (Szonzi et al. ; Malone-Lee et al. ; Dubeau et al. ; Zinner et al. ; Sand et al. ; Wagg et al.), il n'est pas relaté de critère d'exclusion en lien avec le système cardiovasculaire, pour autant les données de description de la population incluse ne mentionnent pas de pathologie cardiovasculaire, fait qui peut sembler étonnant au vu de la prévalence des pathologies cardiovasculaires dans la population âgée [25, 26, 27, 28, 29, 30]. Parmi ces 6 études, seules Sand et al., font part d'une augmentation de la fréquence cardiaque de repos de 4,8bpm (SE 1,23) dans le groupe de patients traité par trospium par rapport au groupe placebo [29].


D'autres essais comportent certains critères d'exclusion cardiovasculaires (Lackner 2008 excluent les pathologies cardiovasculaires sévères ; Dubeau et al. excluent les patients avec un FC de repos≥90bpm ; Kraus et al. excluent les patients avec une arythmie cardiaque ou un allongement du QT), la description de la population incluse ne rapporte pas d'antécédent cardiovasculaire et il n'est pas retrouvé d'évènement indésirable cardiovasculaire au cours de ces études [31, 32, 33].


Certains essais ont effectivement inclus des patients avec des comorbidités cardiovasculaires. Wagg et al. excluent les patients ayant une utilisation intermittente de diurétiques, pour autant, la population étudiée comprend 204 patients avec une HTA dans le groupe placebo, 223 dans le groupe traité par fésotérodine et 95 patients présentant une pathologie cardiaque dans le groupe placebo et 78 dans le groupe fésotérodine. Au cours de l'étude, 8 HTA sont survenues dans le groupe placebo contre 7 dans le groupe traitement, aucun évènement cardiovasculaire potentiellement lié au traitement n'a été rapporté [34]. Wagg et al. comparent l'efficacité et la tolérance d'un β3- agoniste par rapport à la toltérodine et au traitement placebo. Ils ne décrivent pas de critère d'exclusion cardiovasculaire et effectivement, la population incluse comprend des patients présentant une HTA, une tachyarythmie, une fibrillation ou un flutter, une insuffisance cardiaque, de l'athérosclérose dans des proportions similaires entre le groupe placebo et le groupe toltérodine. Il est rapporté un taux plus important d'HTA dans le groupe toltérodine que dans le groupe placebo (23 patients (12 %) dans le groupe toltérodine vs 44 patients (8,4 %) dans le groupe placebo). Cette augmentation de fréquence de l'HTA sous toltérodine vs placebo était plus marquée dans le groupe des patients ≥75 ans (8 patients (21,6 %) dans groupe toltérodine vs 15 patients (9,6 %) dans le groupe placebo) [35].


Chapple et al. comparent la darifénacine à un traitement placebo. Les patients avec un antécédent significatif selon l'opinion de l'investigateur, comme une HTA sévère non contrôlée, une insuffisance cardiaque non contrôlée ou un infarctus myocardique récent, étaient exclus. Pour autant, la population de l'étude comprend 17 patients avec une arythmie cardiaque, 27 avec une coronaropathie, 231 avec une HTA, 24 avec un antécédent d'infarctus myocardique, répartis de manière non différente entre le groupe darifénacine et le groupe placebo. Un ECG était réalisé à l'inclusion et à 12 semaines de traitement. Au cours de l'étude, Chapple et al. rapportent un évènement cardiovasculaire considéré comme un effet indésirable sérieux et potentiellement lié au traitement par darifénacine : une hospitalisation pour fibrillation auriculaire chez un patient aux antécédents de bradycardie sinusale, hypercholestérolémie et HTA. Aucune différence n'a été notée concernant les paramètres ECG [36]. Foote et al. comparent également la darifénacine à un traitement placebo, aucun critère d'exclusion cardiovasculaire n'est relaté. Parmi les patients inclus, 153 souffrent d'HTA et 27 de cardiopathie ischémique. 4 évènements cardiovasculaires sont rapportés au cours de l'étude, tous concernaient des patients dans le groupe traitement par darifénacine, pour autant il n'y a pas de différence statistiquement significative. Nous ne disposons de la description d'un seul des quatre évènements indésirables : il s'agissait de la survenue d'un bloc auriculo-ventriculaire (BAV) chez une patiente de 83 ans qui avait déjà un antécédent de BAV. Les auteurs concluaient à l'absence de lien entre cet évènement indésirable et le traitement [37].


Trois études randomisées (Sand et al. ; Minassian et al. ; Herschorn et al.), également subventionnées par l'industrie pharmaceutique, ont comparé les anticholinergiques entre eux chez des patients≥65 ans. Aucune ne rapporte de critères d'exclusion cardiovasculaire, pour autant aucune comorbidité cardiovasculaire n'est détaillée dans la description de la population. Aucun effet indésirable cardiovasculaire n'est rapporté au cours de ces trois études [38, 39, 40] (Tableau 4).


Effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques chez la personne âgée sans syndrome d'hyperactivité vésicale


Une seule étude a évalué les effets indésirables des anticholinergiques versus placebo dans une population de patients de ≥75 ans sans histoire urinaire [34]. Vingt-six patients présentant un Mild Cognitive Impairment (MCI) ont été randomisés et ont poursuivi cette étude en triple cross-over recevant séquentiellement un placebo, de la solifénacine et de l'oxybutinine. Il n'y avait pas de critère d'exclusion cardiovasculaire rapporté, nous ne disposons pas de descriptions des comorbidités cardiovasculaires des sujets. Cette étude a été financée par un laboratoire pharmaceutique. Concernant le système cardiovasculaire, aucune différence n'a été trouvée sur les paramètres de FC, de TA et d'ECG. Deux évènements cardiaques sont rapportés, 1 dans le groupe oxybutinine et 1 dans le groupe solifénacine, sans plus de détail [34]. Cet essai a été décrié du fait de son court délai d'exposition aux anticholinergiques, de son faible nombre de sujet et des résultats contradictoires avec la littérature sur les effets cognitifs des anticholinergiques [41, 42, 43].


Effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques chez la personne âgée en « vie réelle »


Les études évaluant les effets des traitements anticholinergiques chez la personne âgée peuvent comporter un biais de sélection des sujets au vu de l'exclusion de certaines comorbidités. Ce constat réalisé, Michel et al. en 2008 cherchent à évaluer la tolérance de la solifénacine dans une population de patients consultant en cabinet d'urologie en Allemagne, sans introduire de critère d'exclusion. Cette étude a été subventionnée par le laboratoire pharmaceutique produisant le traitement anticholinergique. Un enregistrement de la FC et de la TA est réalisé avant et après 12 semaines de traitement. Sur l'ensemble des 4450 patients inclus, d'âge moyen 63,6 ans (±13,1 ans), moins de 0,2 % des patients ont eu un évènement cardiovasculaire et aucune modification de la FC ou de la TA n'a été relevée. Malheureusement, nous ne disposons pas de l'étude en sous-groupe par classe d'âge, mais il semble important de noter que l'âge>80 ans semble lié à un plus haut risque d'effets indésirables [44]. De manière plus inquiétante, Asajima et al. en 2008 rapportent un cas d'une patiente de 81 ans hospitalisée dans le cadre d‘une luxation de hanche, avec un QT normal sur l'ECG à l'admission. Après instauration de solifénacine pour un syndrome d'hyperactivité vésicale, la patiente a présenté des épisodes de syncopes liées à un allongement du QT et la survenue de torsades de pointe [45]. L'arrêt de la solifénacine a permis une normalisation de l'ECG [45].


Conclusion


Les personnes âgées représentent une population associant une haute prévalence des comorbidités cardiovasculaires et d'hyperactivité vésicale, ainsi qu'un usage fréquent des anticholinergiques. Les traitements anti muscariniques modifient, y compris chez le sujet sain, la FC et peuvent donc impliquer un sur risque de mortalité. L'évaluation des effets cardiovasculaires des anticholinergiques dans la population gériatrique est gênée à la fois par la population étudiée qui présente peu de comorbidités cardiovasculaires et les potentiels conflits d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique. Seules 2 études concernant la darifénacine, réputée pour être très sélective des récepteurs M3 par rapport aux récepteurs M2 et donc moins à risque cardiovasculaire et une étude concernant la toltérodine ont inclus des sujets avec des comorbidités cardiovasculaires qui ont été décrites [35, 36, 37]. Or dans ces études, sont rapportés la survenue d'un trouble du rythme, de plusieurs évènements cardio-vasculaires et d'une augmentation de la prévalence d'HTA [35, 36, 37]. À ces considérations se rajoute l'existence de torsade de pointe après introduction d'un anticholinergique chez une patiente de 81 ans [45]. Des études complémentaires semblent nécessaires. En l'absence de données d'évidence, il semble raisonnable d'introduire avec prudence un anticholinergique dans la population gériatrique, bien entendu au vu des effets indésirables notamment cognitifs déjà connus mais également du fait du risque cardiovasculaire.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Affinité relative des antimuscariniques pour le récepteur M3 vs le récepteur M2.
  Ratio d'affinité
Récepteur muscarinique M3 vs. M2 
Fésotérodine  0,5 
Oxybutinine  6,2 
Solifénacine  15 
Toltérodine  0,95 
Trospium  1,3 
Darifénacine (non disponible en France)  53 



Légende :
L'affinité relative a été calculée par le ratio des valeurs de Ki selon Glavind et Chancellor [13].



Tableau 2 - Résumé des effets cardiovasculaires des antimuscariniques chez les patients présentant un syndrome d'hyperactivité vésicale.
  FCR  HRV  Augmentation de l'intervalle QT et risque de TDP 
Fésotérodine  Augmentation de la FCR, dose dépendante  Pas de donnée disponible  Pas de changement rapporté 
Oxybutinine  Pas de changement rapporté  Pas de donnée disponible  Pas de changement rapporté 
Solifénacine  Pas de changement rapporté  Pas de donnée disponible  Malgré un cas d'allongement du QT et de torsades de pointe mis en lien avec l'administration de solifénacine, pas de changement statistiquement significatif du QT n'a été rapporté dans les autres études 
Toltérodine  Augmentation de la FCR, particulièrement lors de l'administration au long cours  Diminué, particulièrement avec la monodose de 8mg et lors de l'administration au long cours  À faible dose, il semble ne pas y avoir de modification du QT ou de survenue de TDP 
Trospium  Augmentation de la FCR, dose dépendante  Pas de donnée disponible  Pas de changement rapporté 



Légende :
Selon Rosa et al., 2013 [11]. FCR : fréquence cardiaque de repos ; HRV : heart rate variability/variabilité de la fréquence cardiaque, TDP : torsade de pointe.



Tableau 3 - Caractéristiques des études randomisées avec groupe placebo et effets indésirables cardiovasculaires rapportés.
Étude
Ach étudié 
Âge  Nombre de sujets
(n groupe Ach) 
Critère d'exclusion cardiovasculaire relaté  Comorbidités cardiovasculaires décrites  Effet indésirable cardiovasculaire 
Szonyi et al., 1995
Oxybutinine 
≥70 ans  54 (28) 
Lackner et al., 2008
Oxybutinine 
≥65 ans  50 (26)  Pathologie cardiovasculaire sévère 
Malone-Lee et al., 2001
Toltérodine 
≥65 ans  177 (134)  0
Pas de changement sur paramètres ECG 
Dubeau et al., 2012
Toltérodine et fésotérodine 
≥65 ans  1438
(Tolterodine 586, Fesoterodine 546) 
Wagg et al., 2014
Toltérodine 
≥65 ans  713 (192)  HTA, tachyarythmie, FA, athérosclérose, insuffisance cardiaque  HTA : 44 (8,4 %) dans groupe placebo vs 23 (12 %) dans groupe tolterodine
Sous-groupe ≥75 15 dans groupe placebo (9,6 %) vs 8 (21,6 %) dans groupe tolterodine 
Zinner et al., 2002
Toltérodine 
≥65 ans  437 (214)  0
Pas de changement sur paramètres ECG 
Sand et al., 2011
Trospium 
≥75 ans  143 (85)  Augmentation de FC dans groupe trospium de 4,8bpm 
Chapple et al., 2007
Darifénacine 
≥65 ans  399 (266)  Antécédent significatif selon l'opinion de l'investigateur comme HTA sévère non contrôlée, insuffisance cardiaque sévère non contrôlée, infarctus myocardique récent  Arythmie cardiaque, coronaropathie, HTA, antécédent d'infarctus myocardique  1 hospitalisation pour FA probablement lié au traitement par darifenacine
Pas de changement sur paramètres ECG 
Foote et al., 2005
Darifénacine 
≥65 ans  317 (207)  HTA, cardiopathie ischémique  4 évènements cardiovasculaires dans groupe darifenacine
pas de différence statistiquement significative.
1 BAV non retenu comme lié au traitement 
Wagg et al., 2006
Solifénacine 
≥65 ans  1045 (623) 
DuBeau et al., 2014
Fésotérodine 
≥65 ans  562 (281)  Condition médicale instable
FC moyenne au repos ≥90bpm 
Kraus et al., 2010
Fésotérodine 
≥65 ans  548 (370)  Arythmie cardiaque
Allongement du QT 
Wagg et al., 2013
Fésotérodine 
≥65 ans  785 (392)  Utilisation intermittente ou instable de diurétique  HTA et autre comorbidité cardiaque 



Légende :
Ach : anticholinergiques ; n : nombre de sujets ; ECG : électrocardiogramme ; HTA : hypertension artérielle ; FA : fibrillation auriculaire, FC : fréquence cardiaque ; BAV : bloc auriculo-ventriculaire. Nombre total de sujets : 6668 dont 3950 traités par anticholinergiques.



Tableau 4 - Caractéristiques des études randomisées sans groupe placebo et effets indésirables cardiovasculaires rapportés.
Études
Ach 1
Ach 2 
Âge  Nombre de sujets
(n Ach 1) 
Critère d'exclusion cardiovasculaire relaté  Comorbidités cardiovasculaires décrites  Effet indésirable cardiovasculaire 
Sand et al., 2004
Oxybutinine ER
Toltérodine 
≥65 ans  111 (51) 
Minassian et al., 2007
Oxybutinine ER
Oxybutinine IR 
≥65 ans  72 (39) 
Herschorn et al., 2011
Oxybutinine IR
Solifénacine 
≥65 ans  57 (30) 



Légende :
Ach : anticholinergiques ; n : nombre de sujets ; ER : extended-release (libération prolongée) ; IR : immediate release (libération immédiate). Nombre total de sujets : 240.


Références



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