Effet du traitement par l'oxybutynine en sublingual dans les douleurs postopératoires après prostatectomie totale

25 septembre 2009

Auteurs : C. Callier, P. Tauzin-Fin, R. Bram, P. Ballanger
Référence : Prog Urol, 2009, 8, 19, 558-562
Introduction

La prostatectomie totale (PT) est un des traitements de référence du cancer localisé de prostate. L’anastomose urétrovésicale (AUV) et le sondage vésical peuvent être sources de contractions désinhibées du détrusor responsables de douleurs importantes qui s’ajoutent aux douleurs pariétales. Cette étude a évalué l’efficacité de l’oxybutynine dans la prise en charge de ces douleurs postopératoires (DPO).

Matériels et méthodes

Quarante-cinq patients devant subir une PT par laparotomie ont été inclus dans ce travail prospectif. La sonde vésicale était mise en place lors de l’intervention. Les patients étaient randomisés de façon aléatoire en deux groupes en salle de soin postinterventionnelle. Les patients du groupe P (n =23) ont reçu un comprimé (cp) placebo et les patients du groupe O (n =22) ont reçu 5mg d’oxybutynine en sublingual. Les DPO étaient évaluées toutes les deux heures par l’échelle visuelle analogique (Eva : 0 à 10).

Résultats

La dose cumulée de tramadol après huit heures était de 110,8mg dans le groupe P et de 39,7mg dans le groupe O (p <0,05). Pour le groupe P 15/23 des patients (65 %) étaient douloureux versus 4/22 (18 %) du groupe O. Les scores Eva du groupe P étaient plus élevés (4,1±1) que ceux du groupe O (1,2±0,9). Pour le groupe P, lorsque l’analgésie contrôlée par le patient (ACP) de tramadol était inefficace, un cp d’oxybutynine 5mg ramenait en deux heures les scores Eva identiques à ceux du groupe O. Aucun effet secondaire lié à l’action antimuscarinique n’a été noté.

Conclusion

L’oxybutynine par voie sublinguale a diminué, en postopératoire, la fréquence et l’intensité des douleurs liées à l’effraction vésicale et au sondage après PT. Par son action sur la composante vésicale de la DPO, elle a réduit la consommation postopératoire d’antalgique.




 




Introduction


Le sondage vésical est utilisé en chirurgie pour réaliser un monitoring de la diurèse postopératoire et prévenir les douleurs postopératoires (DPO) liées à la distension vésicale [1]. Le sondage vésical dans la prostatectomie totale (PT) est utilisé pour réduire le risque de fistule de l'anastomose urétrovésicale (AUV) [2].

La sonde vésicale peut induire des symptômes d'hyperactivité vésicale, des contractions désinhibées du muscle détrusor et des douleurs suspubiennes [3]. Cette hyperactivité vésicale peut être source d'inconfort et peut majorer la DPO.

Les anticholinergiques sont connues pour leur efficacité dans le traitement de l'hyperactivité vésicale [4], et dans la prise en charge des contractions désinhibées du détrusor responsables de douleurs importantes pendant le sondage vésical [5].

Leur action repose sur une inhibition compétitive de l'effet contractile de l'acétylcholine sur les récepteurs muscariniques du détrusor.

Leur chef de file, l'oxybutynine associe une action antimuscarinique aspécifique, un effet myorelaxant sur le détrusor et un effet anesthésique local [6]. Cet effet anesthésique de contact par le rôle de l'acétylcholine dans l'urothélium est majeur en tant que modulateur du message afférent, il dépasse le simple rôle d'inhibition de la contraction du muscle lisse.

L'objectif de notre étude était d'évaluer l'efficacité de l'oxybutynine par voie sublinguale sur la prise en charge de la DPO liée au sondage vésical après PT.


Matériel et méthodes


Nous avons proposé cette étude à 67 patients qui devaient bénéficier d'une PT rétropubienne pour un adénocarcinome prostatique localisé.

Ont été exclus les patients :

ne pouvant pas utiliser une technique d'analgésie contrôlée par le patient (ACP) : un patient ;
ayant des douleurs chroniques utilisant de la morphine : un patient ;
présentant une hyperactivité vésicale (pollakiurie nocturne>3, pollakiurie diurne>8) : deux patients ;
souffrant de maladie du système nerveux central, hépatique, cardiovasculaire, psychiatrique ou de glaucome : deux patients ;
16patients ont refusé l'étude.

Finalement, 45patients ASA I ou II étaient inclus dans l'étude. Cette étude était prospective, randomisée en double insu avec contrôle placebo. Tous les patients ont donné leur consentement par écrit et tous ont reçu une notice d'information remise préalablement.

L'échelle visuelle analogique de la douleur (Eva) a été utilisée pour mesurer la douleur (0=pas de douleur, 10=douleur insupportable). En consultation préopératoire, la DPO pariétale et la DPO liée à la sonde vésicale étaient expliquées aux patients.

Les résultats de tous les patients ont été analysés (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Diagramme de progression au cours des phases de l'essai randomisé.




Anesthésie et analgésie postopératoire


Les patients étaient prémédiqués avec un comprimé (cp) oral de 100mg d'hydroxyzine une heure avant la chirurgie. Une anesthésie générale standardisée était utilisée.

L'anastomose uréthovésicale était protégée, en peropératoire, par une sonde de Foley Ch 18, ballon gonflé à 10cm3. La paroi abdominale était infiltrée lors de la fermeture par de la ropivacaine 300mg (40ml) associé à 2g de paracétamol et 100mg de tramadol en intraveineux.


Prise en charge de la douleur et des spasmes vésicaux postopératoires


Après chirurgie, les patients étaient transférés en salle de réveil, deux groupes étaient réalisés par randomisation :

le groupe P (n =23) : 1cp placébo sublingual ;
le groupe O (n =22) : 5mg oxybutynine sublingual.

L'anesthésiste chargé de la prise en charge de la douleur en salle de réveil ne connaissait pas la médication sublinguale. Celle-ci était donnée aux patients dix minutes après l'extubation et l'ACP débutée. L'ACP comprenait 8mg/ml de tramadol, 0,05mg/ml de droperidol et 16mg de tramadol (2ml) étaient délivrés en bolus au départ.

Nous avions mesuré la douleur globale par l'Eva toutes les deux heures pendant huit heures. À chaque évaluation, nous avions recherché les signes d'hyperactivité vésicale (envie d'uriner, spasmes vésicaux, gène dans la région suspubienne). La douleur était définie pour un score Eva supérieur à trois. La consommation de tramadol était notée également toutes les deux heures pendant la même période. Dans les deux groupes, 10mg de métoclopramide était administré en cas de nausées si besoin. Les effets secondaires de l'oxybutynine étaient recherchés (sécheresse buccale, flou visuel, tachycardie).

En cas d'échec de l'analgésie par l'ACP à la quatrième heure (Eva>3), 1cp sublingual d'oxybutinine 5mg était donné aux patients dans chaque groupe.


Objectifs de l'étude


Le critère principal d'évaluation était la réduction de la consommation de tramadol, le critère secondaire était la mesure de la douleur par l'Eva, pendant les huit premières heures postopératoires.


Analyse statistique


Nous avions décidé qu'une différence de consommation de tramadol de 20 % entre les deux groupes serait cliniquement pertinente.

Nous avions calculé que 22patients étaient nécessaires dans chaque groupe pour mettre en évidence cette différence et nous avions appareillé t test avec ⍺=0,005 et β=90 %.

Les variables démographiques étaient analysées utilisant le test t de Student. Les variables non paramétriques (valeurs Eva, consommation de tramadol) étaient analysées avec le test de Mann-Withney. Un p <0.05 était considéré comme statistiquement significatif.


Résultats


Les deux groupes étaient comparables au niveau des caractéristiques des patients, de la durée de la chirurgie (Tableau 1).

La dose cumulée de tramadol après huit heures était de 110,8mg dans le groupe P et de 39,7mg dans le groupe O (p <0,05). Le score Eva était de 4,1 en moyenne pour le groupe P et de 1,2 en moyenne pour le groupe O (p <0,05). Les douleurs liées à la sonde vésicale (envie d'uriner, spasmes vésicaux, gène dans la région suspubienne) étaient présentes pour 15patients (65 %) dans le groupe P et pour quatre patients (18 %) dans le groupe O (p <0,05). Il n'y avait pas de différence significative pour les douleurs pariétales (Tableau 2).

Pour le groupe P, lorsque l'ACP de tramadol était inefficace : un cp d'oxybutynine 5mg sublingual a ramené en deux heures les scores Eva identiques à ceux du groupe O (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Évolution des scores Eva.




Aucun patient n'a présenté d'effets secondaires liés à l'oxybutynine.


Discussion


La DPO de la PT dépend de deux mécanismes différents :

la douleur provoquée par l'acte chirurgical, pouvant être prise en charge par l'analgésie multinodale, comprenant le tramadol [7] ;
la douleur liée au drainage vésicale pouvant être traitée par les anticholinergiques.

La vessie est innervée par les nerfs parasympathiques splanchniques sortant de la moelle sacrée S2 S3 S4 et par les nerfs sympathiques hypogastriques sortants au niveau de L1 et L2.

Il existe une population hétérogène de récepteurs muscariniques avec une majorité de récepteurs M2 et une proportion plus faible de récepteurs M3. Les récepteurs M2 interviennent dans la contraction détrusorienne et les récepteurs M3 inactivent l'action des M2 sur la contraction du muscle vésical [8, 9]. L'oxybutynine a une action directe non sélective sur la fibre musculaire lisse et détermine un effet de relaxation [10]. C'est un antagoniste spécifique M1-M3 et a dix fois plus d'affinité pour les récepteurs M3 que les récepteurs M2. L'oxybutinine a un effet direct sur M3 responsable de la contraction détrusorienne [11]. L'action de l'oxybutynine repose sur une inhibition compétitive de l'effet contractile de l'acétylcholine sur les récepteurs muscariniques du détrusor.

L'irritation provoquée par le sondage vésical peut entraîner des douleurs vésicales qui sont véhiculées par les fibres amyéliniques C dont les récepteurs principaux sont TRPV1 et P2X3. Ces douleurs sont similaires aux symptômes d'hyperactivité vésicale, lesquels peuvent être provoqués par les contractions involontaires du détrusor modulés par l'acétylcholine et les récepteurs muscariniques au sein de la paroi vésicale et peuvent être induit par la suture urétrovésicale et la sonde vésicale [12].

Il existe un effet anesthésique de contact de l'oxybutynine dont le métabolite actif est éliminé par voie urinaire c'est-à-dire un effet sur la voie afférente sensitive, cet effet a été démontré chez l'animal et chez l'homme. Le rôle de l'acétylcholine dans l'urothélium est majeur dans la genèse et la modulation du message afférent sensitif en particulier l'urgenturie, voire la douleur, il dépasse le simple rôle d'inhibition de la contraction du muscle lisse [6]. Ces actions démontrées sur la voie afférente en plus de l'action sur les contractions non inhibées du détrusor constituent à elles seules toute la justification de notre étude dans cette indication.

Notre étude montre que l'utilisation de 5mg d'oxybutynine par voie sublinguale en postopératoire immédiate est efficace sur la prise en charge de la douleur vésicale et améliore ainsi la prise en charge de la DPO. En effet, pendant les huit heures de notre étude, l'utilisation d'oxybutynine réduit de façon significative la consommation cumulée de tramadol. Les scores Eva sont significativement plus faibles dans le groupe oxybutynine, comparés à ceux du groupe placebo (Tableau 2). De plus, en cas d'échec de l'ACP au tramadol en postopératoire immédiat, la prise de 5mg d'oxybutinine sublingual se révèle efficace et ramène en deux heures les scores Eva du goupe placebo identiques à ceux du groupe oxybutinine (Figure 2).

L'incidence et la sévérité des douleurs liées au sondage vésical ont été analysées par Agarwal et al. [13]. Ils démontrent l'efficacité de l'oxybutynine dans la réduction de l'incidence (de 58 à 35 %) et de la sévérité de ces douleurs. La principale différence entre cette étude et la notre concerne le territoire de la douleur. Leur étude concerne la douleur postnéphrolithotomie percutanée ce qui permet aux patients de différencier la DPO de la douleur liée au sondage vésical. Dans notre étude, la DPO et la douleur liée au drainage vésicale se situe dans le même territoire, ce qui rend difficile la distinction, par les patients, entre ces deux types de douleur.

La douleur vésicale est une partie de la DPO et le traitement adapté réduit le score Eva ainsi que la consommation de tramadol.

Après administration de 5mg d'oxybutinine oral, le pic plasmatique est atteint après une heure et la demi-vie est inférieur à deux heures avec une durée d'action de six à dix heures [13].

La forme sublinguale offre une absorption transmuqueuse qui augmente la biodisponibilité du produit. Cette voie évite l'apparition de N-desethyloxybutynine lié au premier passage hépatique, métabolite actif impliqué dans la genèse des effets secondaires [14]. Dans notre étude, nous n'avons observé aucun effet secondaire comparé au 52 % rapporté dans l'étude de Agarwal et al. [13].

Pour tenter de pallier aux effets secondaires limitants de l'oxybutynine, l'idée de l'administrer directement en intravésical a été étudiée. Les résultats sur le plan clinique apparaissent séduisants avec autant d'efficacité pour une morbidité moindre qu'avec la forme orale classique [15, 16].

Mais ce mode d'administration est incompatible dans ce type de chirurgie compte tenu de la nécessité d'un drainage vésical en continue afin de protéger l'AUV.

Les patchs transdermiques d'oxybutynine (Oxytrol®) sont maintenant disponibles et pourraient êtres utilisés pour diminuer les douleurs vésicales [17]. Des travaux ultérieurs devront confirmer leur intérêt dans cette situation.

Cette étude confirme l'efficacité de l'oxybutynine sur les douleurs vésicales provoquées par le sondage vésical dans les premières heures du postopératoire.

Ces résultats, sur la diminution de la consommation d'antalgique et sur la diminution de la douleur peuvent permettre l'utilisation de l'oxybutynine sublingual dès les premières heures du postopératoire. Si d'autres études confirment ces résultats, elles permettront d'étendre son utilisation durant la durée du sondage (cinq à sept jours selon les équipes) avec un usage prolongé ou répété et ponctuel.


Conclusion


La DPO après PT comprend deux composantes, la douleur provoquée par l'effraction pariétale et la douleur liée au drainage vésical. Le sondage vésical crée, par stimulation des récepteurs muscariniques vésicaux, un syndrome d'hyperactivité vésicale, probablement majoré par l'effraction vésicale et l'AUV. L'oxybutynine, par son effet de relaxation sur la fibre musculaire lisse et par son effet anesthésique de contact sur la genèse et la modulation du message afférent, prévient ces phénomènes et réduit la composante vésicale de la DPO. Elle diminue la consommation d'antalgiques et améliore ainsi le confort postopératoire du patient.



 Niveau de preuve : 2.





Tableau 1 - Caractéristiques des patients (Valeurs exprimées en moyenne+SD).
  Groupe P (n =23)  Groupe O (n =22) 
Âge (ans)  61±5,6 (54–75)  65,8±4,5 (54–72) 
Poids (kg)  78,1±13,8 (58–102)  74,1±9,1 (60–105) 
Durée de la chirurgie (min)  181±33 (135–255)  188±31 (150–255) 





Tableau 2 - Évènements postopératoires et consommation de tramadol.
  Groupe P (n =23)  Groupe O (n =22)   
Score Eva initial  4,1± 1,2±0,9  p <0,05 
Patients et douleur vésicale  15/23 (65%)  4/22 (18%)  p <0,05 
Patients et douleur pariétale  3/23  2/22  NS 
Consommation de tramadol en mg sur 8 110,8±30  39,7±16  p <0,05 




Références



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