Effet du bicalutamide 150 mg, à trois ans de suivi médian, dans le cancer de la prostate non métastatique

12 septembre 2003

Mots clés : prostate, Cancer, Traitement adjuvant, traitement hormonal précoce, bicalutamide.
Auteurs : FOURCADE R.O., RICHAUD P., BRUNE D., COLOMBEL P., SARRAMON J.P., FOURNIER G., COLOMBEAU P
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 430-439
Objectif: Déterminer l'efficacité et la tolérance du bicalutamide, à la dose de 150 mg par jour, en première ligne comme monothérapie ou comme adjuvant au traitement à visée curative chez des patients présentant un cancer de la prostate non métastatique, et explorer la possibilité d'un meilleur bénéfice pour certains groupes de patients. Matériel et méthodes: Cette étude rappelle les premiers résultats issus d'un programme international de traitement hormonal comportant trois essais cliniques contrôlés en double aveugle versus placebo chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique (T1-T4, Nx/N0/N1, M0). Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg/j de bicalutamide, soit un placebo, en adjuvant à une prostatectomie totale, une radiothérapie externe ou dans le cadre d'une surveillance attentive. Les critères de jugement principaux étaient le délai jusqu'à la progression clinique objective et la survie globale. Nous reprenons les données combinées des trois essais en une analyse d'ensemble en intention de traiter. Nous rapportons, en outre, les résultats des études exploratoires réalisées en fonction des types de traitement et des facteurs pronostiques.
Résultats : Après un suivi médian de 3 ans portant sur un effectif de 8 113 patients, une progression clinique objective a été observée chez 9 % des patients du groupe bicalutamide (4 052 patients) et chez 13,8 % des patients du groupe placebo (4 061 patients), ce qui correspond à une diminution du risque relatif de 42 % (RR : 0,58 ; p << 0,0001). La réduction du risque de progression de la maladie a été observée pour l'ensemble de la population étudiée quels que soient le traitement primaire, le stade de la maladie ou les facteurs pronostiques habituels. Cette réduction a été plus marquée pour les patients ayant des facteurs pronostiques péjoratifs. Les données concernant la survie globale ne sont pas encore disponibles en raison d'un suivi insuffisamment prolongé. La tolérance a été bonne, les gynécomasties et les douleurs mammaires ayant été les effets secondaires le plus fréquemment rapportés dans le groupe bicalutamide.
Conclusion : Après trois ans de suivi médian, le bicalutamide, en première ligne, en monothérapie ou en adjuvant à un traitement à visée curative, réduit significativement le risque de progression clinique objective de la maladie chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique. Les analyses exploratoires permettent de montrer que le bénéfice du bicalutamide apparaît plus important pour les groupes de patients ayant des facteurs pronostiques péjoratifs. Les résultats en termes de survie ne sont pas encore disponibles.

La prostatectomie totale, la radiothérapie, l'hormonothérapie ou la surveillance attentive représentent les différentes modalités thérapeutiques recommandées pour traiter le cancer de la prostate non métastatique, sans toutefois qu'une approche thérapeutique optimale soit clairement établie, que ces traitements soient utilisés individuellement, ou de manière combinée.

Le rationnel de cet essai est fondé sur les résultats de la méta-analyse du Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group portant sur 30 081 patientes atteintes d'un cancer du sein non métastatique. Cette méta-analyse a en effet démontré l'intérêt de l'utilisation d'un antiestrogène, le tamoxifène comme traitement adjuvant, en termes tant de risque de rechute, que de survenue de cancer du sein controlatéral et de survie globale, [3, 4]. L'antiandrogène bicalutamide 150 mg en monothérapie, ayant déjà été montré comme équivalent à la castration dans le traitement du cancer de prostate non métastatique [6], apparaissait donc comme un candidat idéal pour vérifier si cet avantage, prouvé dans le cancer du sein, pouvait être retrouvé dans le cancer de la prostate, cancer hormono-dépendant comme lui.

Un programme international comprenant trois études contrôlées versus placebo, visant à inclure un total de

7.500 patients a donc été entrepris afin d'évaluer l'intérêt de cet antiandrogène (bicalutamide 150 mg) prescrit en première ligne thérapeutique, seul ou en adjuvant à un traitement à visée curative chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique. Cet article reprend les résultats en termes d'efficacité et de tolérance de la première analyse combinée de ce programme d'essai, prévue par le protocole deux ans après l'inclusion du dernier patient, correspondant à un suivi médian de 3 ans [14]. Il présente, par ailleurs et de façon complémentaire, les premières analyses exploratoires qui précisent les résultats obtenus en fonction des divers modes de traitement et des facteurs pronostiques habituels.

Matériel et méthodes

Ce programme international comprend trois essais destinés à une analyse combinée, randomisés en double aveugle versus placebo, se déroulant en Amérique du Nord (n = 3.292), en Europe, Afrique du Sud, Australie et Mexique (n = 3.603) et en Scandinavie (n = 1.218). Tous les patients inclus sont atteints de cancer de prostate non métastatique (M0). Il n'existe que des variations minimes quant aux critères d'inclusion et d'exclusion suivant les essais (Tableau I) permettant leur analyse individuelle ou combinée.

Patients

Les patients (n = 8.113) étaient randomisés soit dans le groupe bicalutamide 150 mg, soit dans le groupe placebo après que le traitement local (prostatectomie totale, radiothérapie, ou surveillance attentive) a été choisi par l'investigateur. Le stade T était exprimé en fonction du stade histopathologique (pT) chez tous les patients ayant fait l'objet d'une prostatectomie totale ; chez les autres patients, il était déterminé en fonction de la clinique (cT). Le grade tumoral était établi au moyen du système de l'Organisation Mondiale de la Santé, le score de Gleason étant déterminé par l'examen des pièces chirurgicales ou, à défaut, des carottes biopsiques. Il n'y a pas eu de recours à un référent pathologiste unique. En revanche, les dosages de PSA ont été effectués par un seul laboratoire pour chaque essai, et les scintigraphies osseuses ont été revues de manière centralisée.

Protocole de l'étude

Le protocole de l'étude a été décrit en détail dans la première analyse (prévue au protocole) de ce programme [14] et réalisée après que le dernier patient inclus a été suivi au moins 2 ans, représentant un suivi médian de 3 ans.

Un total de 8.113 patients présentant un cancer de la prostate non métastatique a été randomisé, après décision de prise en charge initiale, sur une base 1:1 pour recevoir, en double aveugle, soit le bicalutamide à 150 mg par jour, soit un placebo. Le programme a été conçu de façon à avoir la puissance nécessaire pour mettre en évidence, lors d'une analyse combinée, une réduction de 15% du taux de progression (soit un risque relatif [RR] de 0,85) avec le bicalutamide comparativement au placebo (puissance : 90% ; significativité bilatérale: 5 %). Toutes les analyses sont faites en 'intention de traiter'. Une analyse de sous-groupes, bien qu'il n'y ait pas eu de stratification au départ, a été effectuée en fonction de trois facteurs pronostiques généralement acceptés (la valeur du PSA, le score de Gleason, selon les groupes de l'OMS et le stade (T1-T2 contre T3-T4) de la maladie ainsi qu'en fonction des trois modalités de prise en charge initiale (prostatectomie totale, radiothérapie, surveillance attentive).

Critères de jugement

Les critères de jugement principaux étaient le délai jusqu'à une progression clinique objective et la survie globale. L'appréciation de la progression clinique objective impliquait (i) la réalisation, chez les patients asymptomatiques, d'une scintigraphie osseuse toutes les 48 semaines après la randomisation (ii) la confirmation par imagerie de la survenue de signes cliniques et (iii) le décès avant progression quel qu'en soit la cause. Les modifications isolées du PSA n'étaient pas considérées comme preuves d'une progression objective.

Les critères de jugement secondaires étaient le délai jusqu'à l'échec thérapeutique, le délai jusqu'à la progression du PSA et la tolérance.

Les données relatives aux événements indésirables ont été compilées en fonction du traitement reçu. Les patients étaient interrogés à chaque visite quant à la survenue d'événements mammaires, tandis que les autres événements étaient signalés par le patient en réponse à l'interrogation globale de l'investigateur.

Analyse statistique

Le délai jusqu'à la survenue d'un événement a été analysé à l'aide d'un modèle de régression proportionnel des risques de Cox, les covariables étant l'essai, le traitement assigné par randomisation, le traitement à visée curative de première intention, la valeur initiale du PSA, le grade et le stade de la tumeur.

La mesure que nous avons utilisée pour exprimer les résultats de cette étude est le risque relatif ou RR. Il exprime - en comparant les résultats obtenus par les patients traités par bicalutamide à ceux recevant du placebo - le risque de survenue d'un événement. Si le RR est < 1 pour la variable considérée, (ici, la progression clinique objective de la maladie), le facteur étudié (ici le bicalutamide) est protecteur et le sera d'autant plus que le résultat est proche de 0. L'expression 1-RR représente en pourcentage la diminution du risque de survenue de l'événement.

Résultats

Au total, 8.113 patients ont été recrutés et randomisés, après décision quant à leur prise en charge (prostatectomie totale, radiothérapie, ou surveillance attentive), à raison de 4.052 dans le groupe bicalutamide 150 mg et 4.061 dans le groupe placebo.

Caractéristiques initiales

Les groupes thérapeutiques étaient globalement équilibrés à l'entrée dans l'étude (Tableau II).

Les valeurs du PSA étaient plus élevées au début de l'étude chez les patients sous surveillance attentive, (< 1 pour la prostatectomie, 3,6 pour la radiothérapie, et 13,7 pour la surveillance attentive) [14] comparés à ceux qui avaient fait l'objet d'un traitement à visée curative. Le suivi médian a été de 3 ans (extrêmes : 2,6 et 3,2 ans).

Efficacité

Progression clinique objective Sur l'ensemble du programme, une progression clinique objective a été prouvée chez 922 patients (11,4%), dont 363/4 052 patients (9% ; 167 progressions et 196 décès avant progression) dans le groupe bicalutamide contre 559/4 061 patients (13,8% ; 368 progressions et 191 décès avant progression) dans le groupe placebo (RR : 0,58 ; p << 0,0001 ). Ainsi, les patients traités par le bicalutamide présentent-ils une réduction significative de 42% du risque de progression objective comparativement à ceux recevant un placebo. Environ 80 % des 535 progressions ont été objectivées par la scintigraphie osseuse. Cette dernière, réalisée au cours des deux premières années de traitement, a fait apparaître une diminution de 33% de l'incidence des métastases osseuses dans le groupe des patients traités par bicalutamide comparativement à celui recevant du placebo, soit respectivement 214 scintigraphies positives versus 321 (RR = 0,67 ; p < 0,0001) Risque de progression en fonction de la population étudiée Des réductions du risque de progression de la maladie ont été observées avec le bicalutamide dans la totalité de la population étudiée, quels qu'aient été le stade, les facteurs pronostiques de la maladie (Tableau III) ou le traitement de première intention, (Tableau IV).

Tableau III : Risque relatif de progression objective: tous patients.
Tableau IV : Progression clinique suivant le type de traitement initial.

Les analyses exploratoires ont fait apparaître une diminution du risque de progression avec le bicalutamide de 37% (RR = 0,63 p < 0,001) chez les patients ayant fait l'objet d'un traitement à visée curative (prostatectomie totale ou radiothérapie) et de 47% (RR = 0,53 ; p < 0,001) chez ceux ayant fait l'objet d'une surveillance attentive.

L'analyse des résultats selon le stade de la maladie a mis en évidence une réduction significative du risque de progression de la maladie dans le groupe bicalutamide comparativement au groupe placebo, tant dans les cancers localisés T1-T2 (RR : 0,72 ; p < 0,001) que dans les cancers localement avancés T3-T4 (RR : 0,46; p < 0,001).

L'analyse exploratoire réalisée selon les facteurs pronostiques est présentée dans le tableau III Seuls les patients qui avaient un taux pré-thérapeutique de PSA > 4ng/ml bénéficient du traitement par bicalutamide (RR : 0,64 ; p < 0,001). Des différences en faveur du bicalutamide ont été observées quel que soit le score de Gleason, mais principalement chez les patients ayant une tumeur moyennement ou peu différenciée (RR : 0,53 et RR : 0,57 ; p << 0,0001). De même, les 2 % de patients présentant une atteinte ganglionnaire, N+ (n = 74) avaient un bénéfice majeur statistiquement significatif dans le groupe traité par le bicalutamide (RR : 0,29 ; p < 0,001). Survie

Cette analyse n'a révélé aucune différence significative en termes de survie, faute d'un nombre suffisant d'événements. En effet, la mortalité globale a été de 6 % et moins de 2% des patients sont décédés de leur cancer de la prostate. Le RR (bicalutamide/placebo) pour la survie globale était de 0,93 (p = 0,43). Progression du PSA (critère secondaire de jugement) Chez les patients traités par bicalutamide, le risque de progression du PSA, à 3 ans, a diminué de 59% (RR : 0,41 ; p << 0,0001). Progression de la maladie en fonction du traitement initial La progression clinique a été globalement plus importante dans le groupe abstention-surveillance où elle atteint 24,4% chez les patients sous placebo comparés respectivement aux groupes radiothérapie et prostatectomie (15,4 et 7,7%). Cette progression clinique a été significativement diminuée pour chaque modalité thérapeutique dans le groupe bicalutamide (Tableau IV)

Compte tenu de l'importance numérique de chaque groupe de traitement préalable, il a paru intéressant de déterminer l'efficacité du bicalutamide en fonction des facteurs pronostiques.

Dans le groupe 'prostatectomie', le risque relatif de progression des patients du bras bicalutamide est significativement abaissé pour les patients présentant une tumeur avancée T3-4, ou un PSA > 10 ng/ml, ou un score de Gleason de 7 à 10 par rapport à ceux ayant des caractéristiques plus favorables. En revanche, les patients opérés avec un score de Gleason entre 2 et 4 ne retirent aucun bénéfice du traitement adjuvant (Tableau V).

Tableau V : Risque relatif de progression dans le groupe prostatectomie.

Dans le groupe 'radiothérapie', les patients bénéficiant le plus du traitement par bicalutamide sont ceux qui présentent une tumeur avancée T3-4, ou un PSA > 4 ng/ml, ou un score de Gleason > 5, tandis que les autres groupes, même si leurs résultats sont favorables, n'atteignent pas la signification statistique (Tableau VI).

Tableau VI : Risque relatif de progression dans le groupe radiothérapie.

De même, dans le groupe 'surveillance attentive', le bénéfice apporté par le bicalutamide, présent pour tous les patients, est plus grand pour ceux qui présentent une tumeur avancée T3-4 ou un PSA > 4 ng/ml. Dans ce groupe, les résultats sont favorables quel que soit le score de Gleason (Tableau VII).

Tableau VII : Risque relatif de progression dans le groupe surveillance attentive.

Sécurité d'emploi et tolérance

Evénements indésirables Le Tableau VIII présente l'ensemble des événements indésirables ayant une incidence supérieure à 5 %, quelles que soient leur sévérité ou leur relation éventuelle avec le traitement étudié.

Les événements indésirables les plus fréquents (légers à modérés dans plus de 90% des cas) dans le groupe bicalutamide étaient une gynécomastie avec douleurs mammaires chez 53,1% des patients, des douleurs mammaires isolées chez 19,7% des patients et une gynécomastie isolée chez 13,1% des patients. Dans le groupe placebo, ces événements indésirables étaient rapportés dans moins de 5% des cas. L'incidence des bouffées de chaleur a été relativement faible (9 % dans le groupe bicalutamide et 5,2% dans le groupe placebo). Elles étaient qualifiées de légères à modérées dans plus de 95% des cas. Les incidences de baisse de la libido et d'impuissance ont été faibles : respectivement 3,6 % contre 1,1% et 9 % contre 6,1% dans les groupes bicalutamide et placebo. L'incidence des autres événements indésirables, anomalies des tests hépatiques et diarrhées notamment, a été comparable entre les deux groupes thérapeutiques.

L'ensemble des événements indésirables a engendré la sortie de l'étude de 25,8% des patients du groupe bicalutamide et de 8,1% de ceux du groupe placebo.

Discussion

La diminution significative du risque absolu de rechute et de mortalité à 10 ans chez des femmes atteintes d'un cancer du sein de stade précoce recevant un antiestrogène (tamoxifène) en adjuvant au traitement local [4] a orienté la mise en place de cet essai de très grande envergure dans le cancer de la prostate. L'utilisation plus précoce d'un traitement antiandrogène chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique pourrait-elle améliorer la survie sans progression et la survie globale de cette population? Cette vaste étude randomisée (plus de 8.000 patients), étudiant le bicalutamide (150 mg/jour) versus placebo en monothérapie, ou en adjuvant à un traitement à visée curative, a pour but de répondre à cette question.

La réduction de 13,8% à 9% de la progression objective, correspondant à une diminution de 42 % du risque relatif (RR : 0,58) observée dans ce programme d'essais paraït prometteuse, même s'il est trop tôt pour mettre en évidence un avantage en termes de survie. Cet écueil était prévisible au terme d'un suivi médian de trois ans pour de tels malades. Toutefois, la nécessité d'une analyse s'est imposée à la suite de la décision du comité indépendant de surveillance des données et de la tolérance (CSDT) de lever la procédure en aveugle en raison des résultats statistiquement significatifs sur la progression observés en faveur du bicalutamide. Les patients ont alors été informés des résultats. Très peu d'entre eux (10% pour l'Europe, Afrique du Sud, Australie et Mexique, 5% pour la Scandinavie, et aucun pour l'étude américaine, les patients ayant reçu la totalité de leur traitement) ont choisi de sortir du protocole initialement mis en place (pour bénéficier de bicalutamide en ouvert) et actuellement l'étude se poursuit toujours en aveugle pour tous les autres patients. Cette modification sera prise en compte dans les analyses statistiques ultérieures.

Outre le recul insuffisant pour les études de survie, deux objections majeures peuvent être faites vis-à-vis des résultats portant sur la diminution de la progression clinique objective observés dans cette étude. Le nombre élevé de patients inclus peut favoriser la mise en évidence de différences statistiquement significatives, mais sans véritable intérêt clinique. En outre, la définition même de 'cancer non métastatique', comme critère d'inclusion, rassemble, en fait, une population très inhomogène allant du stade T1c avec grade de Gleason et PSA bas aux patients porteurs d'atteinte ganglionnaire ; les avantages constatés peuvent dès lors être la résultante d'effets divergents entre des groupes particuliers de patients.

La réponse à la première objection tient à la constitution même de l'étude qui a mis en évidence une supériorité très au-dessus des 15% de réduction du risque de progression, pour laquelle elle aurait atteint la limite de la significativité statistique. La réponse à la seconde objection est apportée par les études exploratoires. Certes, les groupes ne sont pas stratifiés et ces études exploratoires n'étaient pas prévues au protocole. En revanche, le fait d'utiliser des critères généralement acceptés rend ces analyses peu suspectes de manipulation et peut permettre au clinicien de tirer des conclusions pertinentes quant aux patients qui ont le plus de chances de bénéficier du traitement à l'étude La taille des groupes et le nombre d'évènements conduisant au calcul du RR est indiqué sur les Tableaux V à VII.

Ces analyses exploratoires de sous-groupes font apparaître que, parmi les patients soumis à une thérapeutique à visée curative, ceux ayant les facteurs pronostiques les plus péjoratifs bénéficient le plus du traitement par bicalutamide comparativement aux patients du bras placebo. Cet avantage est encore plus net dans la politique de surveillance attentive où tous les patients inclus avec un PSA > 10 bénéficient du traitement hormonal précoce mais n'apparaît jamais pour les patients inclus avec un PSA initial < 4.

On peut aussi considérer que cette étude apporte un élément supplémentaire en faveur du traitement hormonal précoce, comparativement au traitement retardé. En effet, le groupe 'surveillance attentive', de grande taille (n = 2.285), représente exactement une étude de ce type. Lancée par les résultats de l'étude du VACURG [15] indiquant une absence d'avantage de l'hormonothérapie précoce, la controverse sur ce point a été nourrie par la révision des données réalisée par les auteurs eux-mêmes, indiquant les faiblesses statistiques de leurs conclusions [2].

Les données provenant d'un certain nombre d'essais cliniques contrôlés et randomisés, plus récents, vont dans le même sens et indiquent qu'un traitement hormonal précoce du cancer de la prostate est associé à un bénéfice clinique. Les résultats de l'étude MRC de phase III [10], portant sur 934 patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé ou métastatique asymptomatique et comparant un traitement précoce à un traitement différé, ont montré un avantage de survie globale du traitement précoce chez les patients M0. Les résultats d'un suivi à plus long terme ont montré que cette amélioration persistait de manière significative en termes de survie spécifique. [8].

Plus récemment, les résultats d'essais prospectifs randomisés ont suggéré qu'une hormonothérapie adjuvante précoce pouvait améliorer la survie sans récidive et/ou la survie globale, tant dans le cadre de la chirurgie que dans celui de la radiothérapie [1, 5, 7, 11, 12, 16]. Le traitement précoce s'est révélé particulièrement avantageux, notamment sur la survie dans deux essais.

L'essai ECOG 7.887 a inclus des patients ayant subi une prostatectomie totale avec curage ganglionnaire pour cancer de la prostate localisé et qui, après randomisation, ont eu un traitement par castration (chimique ou chirurgicale) ou rien. Les résultats ont démontré une amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale après un suivi médian de 7,1 ans [11].

L'essai randomisé EORTC 22.863 a porté sur 412 patients ayant un cancer de la prostate localement avancé. Les patients ont eu une radiothérapie seule ou associée, dès le premier jour de l'irradiation et pendant 3 ans, à la goséréline. Les résultats à long terme récemment publiés confirment, avec un recul de 66 mois, une amélioration de la survie sans récidive (74% contre 40% ; p = 0,0001) et de la survie spécifique (94% contre 79% ; p = 0,0001) [1].

L'augmentation du PSA n'était pas un critère de sortie d'étude, et les patients ont donc pu être suivis à long terme pour cette donnée. Le risque de progression biologique (PSA) a été significativement plus faible dans le groupe bicalutamide comparé au groupe placebo (RR : 0,41). Le dosage du PSA joue un rôle important dans le suivi des patients chez qui le diagnostic de cancer de la prostate a été porté. Après un traitement à visée curative, une augmentation du PSA fait craindre une récidive ou une maladie résiduelle. Si, pour ces patients, il n'existe pas d'attitude thérapeutique clairement définie, en revanche retarder l'augmentation du PSA chez les patients en surveillance, diffère certainement la progression objective de la maladie et peut permettre d'entreprendre un traitement adapté avant la survenue des métastases [13].

De plus, l'augmentation du PSA est, à elle seule, génératrice d'anxiété et altère la qualité de vie des patients. Ainsi, la réduction significative de sa réascension à 3 ans observée dans les résultats de cette étude peut contribuer à un meilleur bien-être dans le groupe bicalutamide.

Malgré ces résultats prometteurs en termes de délai jusqu'à une progression objective et biologique, le recul de cette très importante étude internationale est trop faible pour obtenir des résultats sur la survie globale. Les décès ont été relativement peu nombreux (6 %) et, dans la majorité des cas, n'étaient pas liés au cancer de la prostate (moins de 2% des cas). La démonstration d'un bénéfice direct en termes de survie grâce à un traitement précoce par le bicalutamide reste à prouver, puisque les travaux publiés à ce jour ne s'accompagnent pas nécessairement d'une corrélation directe entre une amélioration du délai jusqu'à la progression et une amélioration de la survie [15].

Pour les patients traités avec une intention curative, l'avantage en termes de survie serait dû à un effet additif du traitement antiandrogène et/ou à l'éradication précoce des métastases indétectables. Pour obtenir cet effet, la durée optimale de l'hormonothérapie reste inconnue à ce jour, mais le fait que les durées de traitement des malades de cette étude soient différentes dans les trois essais du programme EPC (2 ans dans l'étude américaine, 5 ans ou ad vitam dans les deux autres) pourra éventuellement apporter un élément de réponse dans les prochaines analyses.

Le nombre de patients ayant eu un événement mammaire est très élevé dans notre étude, beaucoup plus que dans celle d'Iversen [6] qui utilise les mêmes doses de bicalutamide (Tableau VIII).

Le mode de recueil de ces événements par interrogation directe joue certainement un rôle. Il est en outre possible que les patients bénéficiant d'un traitement à visée curative, qui n'existent pas dans l'étude d'Iversen [6], et qui se considèrent déjà guéris, soient moins enclins à supporter les effets secondaires d'un traitement antiandrogène dans le cadre d'un essai clinique prospectif dont le bénéfice attendu n'est pas encore connu. Diverses options thérapeutiques, comme la radiothérapie mammaire préventive ou curative, la chirurgie ou l'hormonothérapie par antiestrogènes ou antiaromatases, font actuellement l'objet d'études pour soulager ces symptômes [9].

Conclusion

Ces résultats de la première analyse à trois ans du programme EPC mettent en évidence une diminution très significative du risque de progression objective de la maladie (symptômes documentés ou apparition de métastases osseuses) dans le groupe recevant du bicalutamide 150 mg, administré en monothérapie ou en adjuvant d'un traitement à visée curative chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique, quels que soient son stade et son grade. Les analyses exploratoires, en fonction des facteurs pronostiques de ces patients, permettent de montrer que les patients les plus avancés dans la maladie, comme ceux ayant des facteurs pronostiques défavorables, sont ceux qui bénéficient le plus du traitement hormonal précoce par bicalutamide. Les résultats à long terme concernant la survie globale sont attendus avec beaucoup d'intérêt et une nouvelle analyse, prévue au protocole, sera disponible en 2004.

Références

1. BOLLA M., COLLETTE L., BLANK L., WARDE P., DUBOIS J.B., MIRIMANOFF R.O., STORME G., BERNIER J., KUTEN A., STERNBERG C., MATTELAER J., TORECILLA L.J., PFEFFER J.R., CUTAJAR C.L., ZURLO A., PIERART M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study) : a phase III randomized trial. Lancet. 2002, 360, 103-108.

2. BYAR D.P., CORLE D.K. Hormone therapy for prostate cancer : results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group Studies. NCI Monogr., 1988, 7, 165-170.

3. CHODAK G.W., KOLVENBAG G.J.C.M. Will the experience with tamoxifen in breast cancer help define the role of antiandrogens in prostate cancer? Pros. Cancer. Pros. Dis., 2001, 4, 72.

4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer : an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet, 1998, 351, 1451-1467.

5. GRANFORS T., MODIG H., DAMBER J.E., TOMIC R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without lymph node involvement : A prospective randomized study. J. Urol., 1998, 159, 2030.

6. IVERSEN P., TYRRELL C.J., KAISARY A.V., ANDERSON J.B., VAN POPPEL H., TAMMELA T.L., CHAMBERLAIN M., CARROLL K., MELEZINEK I. Bicalutamide (Casodex®) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer : 6,3 years follow-up. J. Urol., 2000, 164, 1579-1582.

7. IVERSEN P., WIRTH M., SEE W.A., McLeod D.G., MORRIS T., CARROLL K., on behalf of the Casodex Early Prostate Cancer Trialists Group. Is the efficacy of hormonal therapy affected by lymph nodule status? New data from the bicalutamide EPC program. Eur Urol Suppls, 2002, 1 (Abstr 528), 134.

8. KIRK D. Immediate versus deferred hormone treatment for prostate cancer : how safe is androgen deprivation ? Br. J. Urol., 2000, 86 (Suppl 3), 220.

9. MCLEOD D.G., IVERSEN P. Gynecomastia in patients with prostate cancer : a review of treatment options. Urology, 2000, 56 : 713-720.

10. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer : Initial results of the Medical Research Council trial. Br. J. Urol., 1997, 79, 235-246.

11. MESSING E., MANOLA J., SAROSDY M., WILDING G., CRAWFORD E.D., TRUMP D. Immediate hormonal therapy in men with node-positive prostate cancer. New. Engl. J. Med., 1999, 341, 1781-1788.

12. PILEPICH M.V., CAPLAN R., BYHARDT R.W., LAWTON C.A., GALLAGHER M.J., MESIC J.B., HANKS G.E., COUGHLIN C.T., PORTER A., SHIPLEY W.U., GRIGNON D. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of radiation therapy oncology group protocol 85-31. J. Clin. Oncol., 1997, 15, 1013-1021.

13. POLLACK A., ZAGARS G.K., KAVADI V.S. Prostate specific antigen doubling time and disease relapse after radiotherapy for prostate cancer. Cancer, 1994, 74, 670-678.

14. SEE W.A., WIRTH M.P., McLEOD D.G., IVERSEN P., KLIMBERG I., GLEASON D., CHODAK G., MONTIE J., TYRRELL C., WALLACE D.M.A., DELAERE K.P.J., VAAGE S., TAMMELA T.L.J., LUKKARINEN O., PERSSON B-E., CARROLL K, KOLVENBAG G.J.C.M. on behalf of the Casodex early prostate cancer trialist group. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer : first analysis of the early prostate cancer program. J. Urol., 2002, 168, 429-435.

15. The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group. Treatment and survival of patients with cancer of the prostate. Surg. Gynecol. Obstet., 1967, 124, 1011-1017.

16. WIRTH M., FROHMÜLLER H., MARZ F., BOLTEN M., THEIB M. Adjuvant antiandrogenic treatment after radical prostatectomy in stage C prostate cancer - preliminary results of a randomized controlled multicenter trial. J. Urol., 1997, 157 (Suppl), 335 (1308).

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier tout particulièrement les investigateurs français qui ont contribué, avec eux, aux 348 inclusions françaises du programme EPC :

N. Daou, Aix-en-Provence ; F Chauvet, Avignon ; N Bonichon, Bordeaux ; A Valeri, Brest ; N Allouache, J.E. Couette, Caen ; J.-L. Jung, Colmar ; Cl. Abbou, A. Hoznek, Créteil ; A. Caty, Y. Vendel, Lille ; J.-Ph. Fendler, Lyon ; Ch. Choquenet, Monaco ; P. Costa, J.-F. Louis, Nïmes ; D. Delavierre, Orléans ; D. Prapotnich, G. Vallancien, Paris ; P. Coloby, E. Elias, F. Gilbon, Ph. Montete, Pontoise ; F. Dunet, Ph. Grise, Ch. Pfister, L. Sibert, Rouen ; L. Corbel, J.-P. Mignard, Saint-Brieuc ; D. Scharff, Thionville ; B. Malavaud, P. Rischmann, Ch. Vaessen, Toulouse ; J.-M. Boutin, O. Haillot, Y. Lanson, Tours. Ainsi que L. Danjou, Paris, pour son aide éditoriale.

'Casodex®' est une marque déposée du groupe des Laboratoires AstraZeneca.