Effet de la suppression androgénique par agonistes de la LH-RH sur les fonctions cognitives de patients atteints de cancer de prostate

25 janvier 2009

Auteurs : C. Nedelec, S. Ragot, J. Irani, C. Pires, R. Gil, B. Doré
Référence : Prog Urol, 2009, 1, 19, 47-53
But

Évaluer les effets secondaires de la suppression androgénique sur les fonctions cognitives, comme la mémoire, et l’attention chez les hommes traités d’un cancer de prostate.

Matériel et méthodes

Une étude prospective chez des hommes traités d’un cancer de prostate par agoniste du LH-RH a été réalisée. Les fonctions cognitives de 18 patients traités par analogues du LH-RH ont été évalué par le Mini Mental State (MMS). Leur mémoire a été évaluée par le test de Grober-Buschke et test de Rey, leur attention et fonctions exécutives par le Trail Making Test et Montgomery Asberg Depression Rating (MADRS) avant l’induction de la suppression androgénique. Le niveau préthérapeutique de chaque malade a été comparé aux mêmes tests après six et 12 mois de traitement hormonal.

Résultats

Quatorze malades sur 18 ont été éligibles avec un PSA médian de 22ng/ml (13–659), une testostérone plasmatique de 477ng/dl (398–583) qui ont diminué à 1 et 37ng/dl, respectivement. La mémoire visuelle (test de Rey) a été significativement améliorée à M6 (p  : 0,01) et M12 (p  : 0,02), ainsi que la mémoire des chiffres envers (WAIS) à M6 (p  : 0,03).

Conclusion

Après 12 mois de suppression androgénique, nos résultats n’ont pas permis de mettre en évidence une altération des performances cognitives globales et nécessiteraient une étude plus étendue prospective multicentrique.




 




Introduction


En France, le cancer de la prostate est responsable de plus de 10 % des décès par cancer chez l'homme. Depuis les travaux de Huggins en 1941, la castration chimique ou chirurgicale, visant à faire baisser la testostérone sanguine, est un traitement standard des patients atteints de cancer de prostate localement avancé ou métastatiques [1].

Les estrogènes ne sont plus utilisés en première intention depuis l'utilisation des antiandrogènes stéroïdiens ou non stéroïdiens et des agonistes de la LH-RH. Ces derniers sont prescrits dans plusieurs situations de l'évolution du cancer de prostate et à des moments différents de la maladie. L'hormonothérapie est utilisée :

dans les formes localement avancées ou métastatiques lors du diagnostic chez les malades dont l'espérance de vie est inférieure à dix ans [2] ;
dans l'évolution, comme adjuvant à la radiothérapie en raison de ses effets bénéfiques sur la survie [3] ;
et option thérapeutique comme traitement de rattrapage après radiothérapie [4] ou prostatectomie radicale chez des patients actuellement jeunes en raison de l'impact du PSA dans la découverte précoce du cancer de prostate [5, 6].

La suppression androgénique a des effets secondaires classiques : diminution de la libido, prise de poids, gynécomastie, bouffées de chaleur, ostéoporose, diarrhée, dysfonction hépatique pouvant toutes retentir sur la qualité de vie [7]. Le traitement à visée antiandrogénique par agoniste de la LH-RH est responsable d'une augmentation de la masse graisseuse et d'une résistance à l'insuline. Les hommes traités par antiandrogènes ou agonistes de la LH-RH comparés aux hommes non traités auraient une majoration du risque de survenue de diabète, de coronaropathie et d'arrêt cardiaque [8, 9].

Le retentissement de l'hormonothérapie sur les fonctions cognitives et la mémoire a été plus rarement étudié, mais a été rapporté ces dernières années [10].

Chez l'animal, des récepteurs à la testostérone et aux estrogènes ont été localisés dans certaines structures cérébrales impliquées dans la mémoire à long terme (amygdales, hippocampe, cortex préfrontal) [11]. Mais, les processus cognitifs et les systèmes cérébraux sous-jacents qui pourraient être affectés par la suppression androgénique restent inconnus [12].

Le but de notre étude était de comparer la cognition et, plus particulièrement, la mémoire avant et après l'induction du traitement hormonal antiandrogénique relayé par un analogue de la LH-RH chez des malades porteurs d'un cancer de prostate localement avancé.


Matériel et méthodes


Patients


L'étude était prospective, de type comparative « avant–après » et a permis d'inclure, de façon consécutive, 18 malades atteints d'un adénocarcinome de prostate. Les patients éligibles, relevant d'une indication d'hormonothérapie, étaient inclus par leur urologue lors de la consultation d'annonce s'ils n'avaient pas été traités par hormonothérapie préalablement et s'ils ne recevaient pas de médication psychotrope. Tous les malades devaient signer un consentement les informant du déroulement de l'étude. Ils étaient définitivement inclus si l'évaluation neurologique et cognitive excluait toute détérioration ou antécédents neuropsychiatriques.


Déroulement de l'étude


L'étude nécessitait la réalisation :

d'une consultation d'urologie à M0 (=visite de sélection), M3, M6 et M12 ;
des dosages du PSA, de la créatinine et de la testostérone sanguines pour chacune de ces consultations urologiques avec une étude de la libido et de l'importance des bouffées de chaleur évaluée sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 10 ;
d'une « évaluation neuropsychologique » par une batterie de tests standardisés sélectionnés pour apprécier de façon exhaustive les fonctions cognitives, réalisée à trois reprises (M0, M6 et M12), toujours par les mêmes neurologues et psychologues comportant :
une évaluation cognitive globale par le Mini Mental State (MMS) [13],
une évaluation de la mémoire avec le questionnaire d'autoévaluation de Mac Nair et Kahn [14], le test de mémoire épisodique verbale indicée de Grober et al. [15], la reproduction différée de la figure de Rey [16],
des tests de langage : fluence verbale catégorielle, fluence verbale littérale,
une évaluation des fonctions exécutives, de l'attention et de la mémoire de travail : Trail Making Test [17], code et mémoire de chiffres de l'échelle d'intelligence pour adultes, version française de la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS III),
dans le test de mémoire des chiffres, l'empan représentant le nombre d'items restituables en mémoire immédiate (moyenne : 7) [18, 19],
une évaluation des capacités de conceptualisation : test des similitudes de la WAIS.

De plus, une recherche d'éventuelles modifications associées du comportement et de l'humeur pouvant interférer avec les performances cognitives a été réalisée au moyen de l'échelle de dépression Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS) [20] et de l'échelle d'apathie de Marin [21].


Traitement


Le traitement débutait après l'évaluation neuropsychologique de M0. Il s'agissait d'un traitement d'induction par un antiandrogène non stéroïdien ou stéroïdien pendant un mois, arrêté, puis relayé par un agoniste de la LH-RH à libération prolongée. Le choix des molécules était laissé à la discrétion de l'urologue.


Statistiques


L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel Statview (SAS Institute, Berkeley CA).

Les variables continues étaient décrites par la moyenne et l'écart type ou la médiane et les valeurs minimales et maximales ; les variables qualitatives par l'effectif brut et le pourcentage correspondant. Les comparaisons des variables quantitatives, avant–après suppression androgénique (M0-M6 ou M0-M12), ont été effectuées par un test de Student pour séries appariées (ou un test non paramétrique de Wilcoxon si nécessaire). Les comparaisons entre les trois temps, M0, M6 et M12, ont été réalisées à l'aide d'une Anova pour mesures répétées ou d'un test non paramétrique de Friedman si nécessaire.

Un degré de signification inférieur à 0,05 était considéré comme significatif.


Résultats


L'âge moyen des 18 patients au diagnostic était de 78±4 ans (66 à 82 ans). Un patient sélectionné n'a pu être inclus dans l'étude, en raison d'un antécédent neurovasculaire. Trois patients inclus n'ont pu être analysés, en raison de données neuropsychologiques manquantes.


Caractéristiques urologiques


Les adénocarcinomes de prostate des 14 malades analysés se distribuaient comme suit : cancer de prostate de stade T1c Nx Mx : quatre cas, plus un T1c Nx métastatique M1 osseux au moment du diagnostic – stades T2a Nx Mx : trois cas – stade T2b Nx Mx : deux cas – stade T2c Nx Mx : un cas et stade T3 Nx Mx : trois cas. La médiane du score de Gleason sur les biopsies prostatiques était de 6 (3–9). Au diagnostic, la médiane du PSA, de la créatinine sanguine et de la testostérone sanguine était à 22ng/ml (13–659), 95μmol/l (44–257) et 477ng/dl (398–583), respectivement. La valeur du PSA à 659ng/ml correspondait au patient métastatique.

Dans cinq cas, une scintigraphie osseuse a été réalisée au moment du diagnostic et était positive dans un cas.

Les 14 patients présentaient tous des facteurs de risque ou des pathologies cardiovasculaires.

Les traitements d'induction, reçus pendant le premier mois de suivi, étaient majoritairement des antiandrogènes non stéroïdiens : du bicalutamide (10 patients), du nilutamide (2 patients), du flutamide (1 patient). Un patient avait reçu un antiandrogène stéroïdien (acétate de cyprotérone).

Après un mois de traitement d'induction, tous les patients ont reçu un traitement de relais par un agoniste de la LH-RH à libération prolongée. Ce traitement était : triptoréline LP 11,25mg en intramusculaire chez sept malades, leuproréline LP 11,25mg en sous-cutané chez six malades, gosériline LP 10,8mg en sous-cutané chez un malade.

La médiane du délai entre le diagnostic et la mise en route du traitement a été de 54 jours (16–82), un malade ayant de lui même retardé le début de son traitement.

Aux témoins de M6 et M12, les taux de PSA et de testostérone étaient significativement abaissés par le traitement hormonal comparativement aux taux à l'inclusion (Tableau 1).

Un taux de testostérone correspondant au seuil de castration était systématiquement obtenu.

Un patient est décédé d'une évolution systémique 18 mois après la fin de l'étude.


Caractéristiques neuropsychologiques


Lors de consultation d'inclusion, le niveau culturel « 3 », correspondant à cinq ans de scolarité, était le plus représenté (10 patients).

Les patients inclus ont tous obtenu au MMS un score excluant toute détérioration cognitive préalable. Le score moyen à l'inclusion était de 28±1/30.

Il n'a pas été enregistré de plainte mnésique significative à l'échelle de Mac Nair ni de trouble dépressif patent.

Après six et 12 mois de traitement par hormonothérapie, aucune modification significative, par rapport à M0, n'a été observée, que ce soit sur l'efficience globale, la mémoire verbale, le langage (Tableau 2). Les seules modifications psychométriques significatives ou à la limite de la significativité correspondaient à une amélioration modérée des performances :

en mémoire visuelle, testée par la reproduction différée de la figure de Rey (p =0,001) de manière analogue à M6 et M12 ;
en mémoire de travail évaluée par le test de mémoire de chiffres envers de la WAIS entre M0 et M6 (p =0,03).

La plainte mnésique subjective, évaluée par l'échelle de Mac Nair, était moindre à M12, mais non significativement différente de celle obtenue à M0. Il n'y avait pas de modification associée significative dans le domaine de l'apathie et de la dépression.


Discussion


Notre étude a permis l'appréciation exhaustive des fonctions cognitives, associée à une évaluation de l'humeur et du comportement avec une approche neuropsychologique comparable à celle d'autres équipes [24, 25, 28, 29]. D'autres travaux se sont essentiellement intéressés à la mémoire, l'attention et les fonctions exécutives [10, 12, 26].

Après six ou 12 mois de suppression androgénique, notre étude n'a mis en évidence qu'une amélioration minime de la mémoire visuelle et de la mémoire de travail sans autres modifications importantes neuropsychologiques de cognition, de dépression ni de l'efficience globale de la mémoire verbale ou du langage.

Les effets de la testostérone sanguine sur les fonctions cognitives, l'attention et la mémoire sont mal connus. Les effets neurobiologiques de la diminution des androgènes sont très discutés et contradictoires dans la littérature [7].

La majorité des études et nos résultats, s'accordent sur l'absence de retentissement de la suppression androgénique sur l'efficience cognitive globale. Mais, les résultats de l'analyse sélective des différentes fonctions cognitives sont disparates et discordants.

Nous avons recensé dix études portant sur le retentissement cognitif de la suppression androgénique dans le cancer prostatique [10, 12, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29]. Elles concernent des groupes de 18 à 82 patients, souvent comparés à des témoins, mais parfois à eux-mêmes [10] (Tableau 3). Une étude rétrospective a comparé le suivi cognitif de 50613 malades traités pour cancer et 50476 hommes sans cancer [30].

Cinq études sur dix [12, 22, 24, 26, 27] ne relèvent aucune altération des fonctions cognitives contredisant des études antérieures qui affirmaient que la suppression androgénique les altérerait.

Quatre études ont observé une détérioration de l'attention, de la mémoire et des fonctions exécutives (fluidité verbale) [10], des capacités spatiales [28], mais une détérioration non significative sur l'ensemble des fonctions cognitives [29]. L'étude de Shahinian et al. a observé, sur un suivi de cinq ans, la survenue d'au moins un épisode de dépression ou d'altération cognitive chez 31,3 % des patients sous hormonothérapie contre seulement chez 23,7 % des patients non traités (p <0,001) [30].

Cinq études ont relevé une amélioration inattendue de la mémoire verbale [12, 22, 24, 27, 28] difficile à expliquer et une étude de Salminen et al. rapporte une amélioration de la reconnaissance et de la mémoire sémantique [23]. Dans notre étude, nous avons aussi observé une amélioration limitée dans certains domaines. Il s'agissait d'une réduction minime de la plainte mnésique subjective (échelle de Mac Nair) et d'une amélioration significative de la performance en mémoire visuelle. Nous avons également observé, sur une épreuve de mémoire de travail (mémoire des chiffres inverse de la WAIS), une amélioration significative à M6 (p =0,03) pouvant traduire une meilleure mobilisation des ressources attentionnelles. De tels résultats n'ont pas été observés dans les autres séries ; ils mériteraient d'être confirmés par une étude plus large ; mais seule une étude de type expérimental permettraient de les attribuer de façon certaine à l'effet de la suppression androgénique.

Dans notre étude, les fonctions cognitives d'efficience globale, de mémoire verbale et de langage des malades évaluées avant qu'ils ne commencent le traitement n'ont pas été modifiées au sixième et au douzième mois de traitement hormonal par les antiandrogènes et un agoniste de la LH-RH, quels qu'ils soient. La chute de la testostérone sanguine avait été cependant rapide et toujours obtenue au niveau de castration chimique.

Dans une étude sur 82 malades traités par agonistes de la LH-RH comparés à eux-mêmes, Green et al. avaient observé un retentissement sur certains tests explorant la mémoire et l'attention dans un cas sur deux et avaient interprété ces résultats comme traduisant une atteinte des processus cognitifs complexes plus qu'un authentique déficit mnésique [10]. Notre étude a utilisé la même comparaison des malades à eux-même avec des résultats assez similaires en ce qui concerne l'absence de détérioration globale ; nous n'avons, en revanche, pas mis en évidence de perturbation sur les tests de mémoire et d'attention.

En 2003, Salminen et al. n'avaient pas noté de retentissement du traitement antiandrogène sur les fonctions cognitives globales ; ils observaient une amélioration de la reconnaissance et de la mémoire sémantique (faits historiques – savoirs acquis – savoirs culturels), mais une altération de la qualité de vie et de l'état physique avec fatigue [23].

Cherrier et al. [28] a analysé l'effet du traitement intermittent par blocage androgénique complet chez 19 patients comparés à 15 témoins non traités ; le langage, les fonctions exécutives et la mémoire spatiale n'ont pas été affectés par la baisse de la testostérone ; la mémoire verbale a été améliorée, mais l'habileté spatiale avait été altérée.

Plus récemment, Beer et al. [12] ont analysé 18 malades de façon prospective comparés à 17 sujets témoins ; ils ont observé que les hommes sous-antiandrogènes présentaient une perte de la mémoire verbale, interprétable comme un dysfonctionnement temporal interne. Cet effet toxique neurocognitif pourrait être corrigé par de fortes doses d'estradiol. Dans le groupe sous antiandrogènes, ils ont constaté des troubles de l'humeur, une dépression et une confusion significativement plus fréquentes que dans le groupe témoin (p <0,001), mais sans altération de la mémoire de travail comme dans notre étude. Cela serait dû à la conversion de la testostérone en estradiol. Dans une autre étude prospective, cette action de l'estradiol a été invoquée pour expliquer l'altération de l'élocution, de la reconnaissance et de la mémoire visuelles sous traitement antiandrogène [25].

La dépression chez les hommes porteurs d'un cancer de prostate serait huit fois plus fréquente pour Pirl et al. que dans la population générale, sans toutefois de relation directe prouvée avec la chute de testostérone sanguine [31]. Chez certains malades sous hormonothérapie pour cancer de prostate ayant présenté des troubles dépressifs sévères, il a été rapporté une disparition des symptômes à l'arrêt du traitement hormonal. Cela a fait évoquer une rôle possible de la baisse de la testostérone sanguine dans la genèse de ces symptômes dépressifs [7, 22]. La discussion persiste, car, comme dans notre étude, d'autres auteurs utilisant les mêmes tests n'ont pas observé de relation entre le niveau de la testostérone et la survenue de troubles de l'humeur avec anxiété, dépression, troubles de la concentration, de l'émotion ou de la performance verbale [26].

Notre étude présente des limites en raison :

du faible nombre de malades étudiés. Le manque de puissance a aussi été constaté dans d'autres études [10]. Le fait que les malades aient été appariés à eux-mêmes et non à un groupe de témoins de même âge pourrait être critiquable sur le plan méthodologique, mais n'est pas une réelle limite de notre étude, puisque nous ne mettons pas en évidence de détérioration des fonctions cognitives ;
du faible recul de suivi à 12 mois après l'induction du traitement qui peut paraître court. Il n'est pas facile d'imposer tous les ans à un malade, souvent âgé et concerné en premier par son cancer de prostate, la réalisation de tests évaluant la mémoire et la cognition, évaluations dont il ne voit pas le bénéfice immédiat.

Une étude très récente, faisant la synthèse des travaux sur le sujet, a confirmé que la testostérone a un effet délétère sur les fonction cognitives [32]. Les auteurs ont aussi noté que les études bien construites ne portent que sur des petits effectifs, ce qui peut expliquer les résultats contradictoires, comme ceux que nous avons observés (mémoire verbale ou visuelle).


Conclusion


Les études, portant sur le retentissement cognitif de l'hormonothérapie pour cancer de prostate, sont peu nombreuses. Les résultats sont variables, voire contradictoires, mais aucune étude n'objective d'effet délétère cognitif suffisamment marqué pour interférer avec les activités quotidiennes et sociales. Certains travaux démontrent une altération significative mais limitée, partielle et non superposable dans le domaine de la mémoire verbale et visuelle, des fonctions exécutives de l'attention et de l'humeur.

Entre le début de l'hormonothérapie jusqu'à 12 mois de traitement, notre étude n'a pas permis d'objectiver de modification significative des fonctions cognitives, tant sur l'efficience globale, que sur la mémoire verbale et le langage. Les seules modifications significatives observées ont été : une amélioration de la mémoire visuelle, testée par la reproduction différée de la figure de Rey, une amélioration à la limite de la significativité en mémoire de travail (d'après le test de mémoire de chiffres inverse de la WAIS). Ces données sont probablement secondaires à un effet d'entraînement à la mobilisation des ressources attentionnelles. Nos résultats n'apportent donc pas d'arguments significatifs pour un retentissement cognitif global ou partiel de la suppression androgénique par anti-androgènes ou agoniste de la LH-RH dans le traitement du cancer prostatique.

Des études prospectives sur des séries plus importantes de malades devraient être initiées pour mieux établir les liens éventuels entre la chute de la testostérone plasmatique et les effets possibles des estrogènes sur la cognition et la mémoire.

En pratique quotidienne, l'urologue doit connaître les effets de la suppression androgénique sur les fonctions cognitives et doit informer le malade des cet autre effet secondaire, d'autant qu'il aura à traiter des patients encore jeunes chez lesquels l'hormonothérapie serait prescrite en complément de traitements antérieurs.


Conflits d'intérêts


Aucun.



 Niveau de preuve : 3.





Tableau 1 - Évolution biologique à M0, M6 et M12.
Médiane (minimum–maximum)  M0  M6  M12  p * 
PSA (ng/ml)  22 (9–659)  1 (0,26–5,5)  1 (0,3–2,5)  <0,0001 
Créatinine (μmol/l)  95 (44–257)  91 (53–159)  87,5 (62–172)  NS 
Testostérone (ng/dl)  477 (398–583)  41,5 (37–63)  37 (13,5–57,8)  0,0002 



Légende :
*Comparaisons intra-individuelles M0, M6, M12.



Tableau 2 - Évolution cognitive et psychocomportementale à M0, M6 et M12.
Tests : médiane (minimum–maximum)  M0 (minimum–maximum)  M6 (minimum–maximum)  M12 (minimum–maximum)  Comparaison globale : p (Anova)  Comparaison M0–M6 : p   Comparaison M0–M12 : p  
Mini Mental State  28 (24–30)  28 (25–30)  27 (24–30)  0,35  0,55  0,25 
Mac Nair  25 (2–71)  18 (3–64)  13 (6–25)  0,07  0,09  0,07 
MADRS  5 (0–22)  5 (0–15)  4 (0–11)  0,35  0,85  0,38 
Apathie  50 (17–57)  49 (14–57)  52 (38–57)  0,59  0,93  0,34 
Mémoire Grober rappel total  44 (37–48)  44 (36–48)  45 (37–48)  0,53  0,54  0,36 
Figure de Rey copie  30 (24–36)  31 (24–35)  28 (22–34)  0,17  0,48  0,23 
Mémoire visuelle figure de Rey  12 (3–19)  15 (6–23)  15 (7–24)  0,001  0,01  0,02 
Fluence verbale catégorielle  18 (11–31)  18 (12–36)  19 (13–36)  0,55  0,88  0,36 
Fluence verbale littérale  8 (2–16)  8 (2–16)  7 (2–14)  0,45  0,58  0,69 
Mémoire des chiffres endroit  7 (4–12)  7 (4–11)  7 (5–10)  0,25  0,63  0,34 
Mémoire des chiffres inverse WAIS  4 (0–6)  5 (2–11)  5 (3–8)  0,08  0,03  0,11 
Code  32 (19–58)  31 (8–58)  31 (9–60)  0,38  0,14  0,16 
Similitudes  14 (4–28)  15 (6–28)  14 (6–30)  0,28  0,17  0,60 
Trail Making Test A temps  65 (41–94)  69 (42–96)  68 (35–115)  0,79  0,33  0,81 
Trail Making Test B temps  194 (84–371)  208 (81–411)  180 (74–320)  0,25  0,61  0,05 





Tableau 3 - Étude de la cognition sous suppression androgénique : revue de la littérature.
Études  Durée (mois)  Population  Groupe témoin  Traitement  Cognition globale  Résultats fonctions détériorées  Fonctions améliorées  Dépression 
Green et al., 2002 [10 82  −  AA ou ag LH-RH  Inchangée  1 test ou +/attention−mémoire  Non  Non évaluée 
Salminen et al., 2003 [23 12  25  −  AA+radiothérapie  Inchangée  Non  Mémoire verbale (rappel différé)  Non 
Cherrier et al., 2003 [28 12  19  AA+ag LH-RH  Inchangée  Capacités spatiales  Mémoire verbale  Oui 
Almeida et al., 2004 [22 13,5  40  AA+ag LH-RH  Inchangée  Non  Mémoire verbale  Non 
Salminen et al., 2004 [24 18  25  AA+ag LH-RH  Inchangée  Non  Mémoire épidodique et sémantique  Non 
Jenkins et al., 2005 [29 23  AA+ag LH-RH  Inchangée  Mémoire spatialeCapacités visuo-spatiales.  Non  Non 
Salminen et al., 2005 [25 12  23  −  AA+ag LHRH  Inchangée  Mémoire visuelleVitesse de Traitement  Mémoire verbale  Non 
Beer et al., 2006 [12 82    Estradiol ou AA  Inchangée  Non  Mémoire verbale  Oui 
Joly et al., 2006 [27 20  57  AA+ag LH-RH  Inchangée  Non  Mémoire verbale  Oui 




Références



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