Dysfonction érectile et cellules endothéliales caverneuses

25 mars 2010

Auteurs : M. Galiano, G. Pignot, C. Costa, G. Vallancien, R. Virag
Référence : Prog Urol, 2010, 3, 20, 188-193




 




Introduction


L’érection est en grande partie liée à des mécanismes hémodynamiques complexes. Ceux-ci sont sous-tendus à l’intégrité et au bon fonctionnement de l’endothélium vasculaire des corps caverneux.

Une compréhension des mécanismes physiologiques de régulation de l’érection par l’endothélium caverneux est indispensable pour comprendre l’action pharmacologique des traitements et développer des moyens d’exploration adaptés.

Nous nous proposons de faire une mise au point sur les mécanismes physiologiques du fonctionnement de l’endothélium et de décrire les facteurs de risques vasculaires responsables d’une altération de ce tissu.


Physiologie et rôles de l’endothélium


L’endothélium vasculaire est une fine couche cellulaire recouvrant l’intérieur de tous les vaisseaux sanguins à l’interface entre le sang et les tissus. On peut le considérer comme un organe ayant des propriétés autocrines, paracrines et endocrines [1]. Il a un rôle dans l’équilibre de la pression, la rigidité et la perfusion artérielle. Il intervient également dans le maintien de l’équilibre entre les forces thrombotiques et fibrinolytiques. L’endothélium régule aussi localement les phénomènes inflammatoires et l’agrégation plaquettaire au niveau des vaisseaux [2].

Les principaux médiateurs vasodilatateurs libérés par l’endothélium sont l’oxyde nitrique endothelial (eNO), la prostacycline I2 (PGI2) et le facteur hyperpolarisant endothélial (EDHF). Les principaux médiateurs vasoconstricteurs sont l’endothéline-1, l’angiotensine II, la prostaglandine H2 et le thromboxane A2 [3, 4]. La compréhension des mécanismes physiologiques de l’érection nécessite d’appréhender comment l’endothélium est capable d’entraîner un relâchement des fibres musculaires lisses des corps caverneux.

Il existe deux voies principales qui ont été relativement bien décrites dans la littérature.


La voie NO/GMPc


Une stimulation sexuelle ou une tumescence nocturne sont responsables d’une production et d’une libération d’oxyde nitrique (NO) par la neuronal NO syntase (nNOS) au niveau des fibres terminales des nerfs caverneux [5]. Le NO diffuse dans les cellules musculaires lisses et va se lier à la guanylate cyclase (GC) pour augmenter la concentration intracellulaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc va activer à son tour une protéine kinase G-I (PKG-I) impliquée dans la gestion des flux intracellulaires de calcium (Ca2+) et entraîner une relaxation des fibres musculaires lisses et une augmentation du débit artériel [6, 7]. Cette augmentation de débit entraîne une augmentation des forces de cisaillement au niveau des cellules endothéliales qui en retour activent l’endothelial NO synthase (eNOS) et la libération de NO, la libération de EDHF et de prostaglandine E2 (PGE2) qui à leur tour augmentent la relaxation des fibres musculaires lisses (Figure 1). Ce phénomène aboutit finalement à l’engorgement des espaces sinusoïdales des corps caverneux avec une compression du retour veineux sous albuginéale et donc à la rétention du sang dans les corps caverneux responsable de la rigidité en érection.


Figure 1
Figure 1. 

Biosynthèse du NO par la fibre nerveuse terminale et par la cellule endothéliale et effets sur la cellule musculaire lisse : la voie NO/GMPc.




La voie AC/AMPc


Cette voie contourne la voie du NO et utilise d’autres médiateurs comme le vasoactive intestinal peptide (VIP), le calcitonin-related peptide et la prostaglandine E1 (PGE1) [6, 8, 9]. Ces neuromédiateurs vont se lier à des récepteurs couplés à des protéines G sur les membranes des cellules musculaires lisses activant ainsi une enzyme, l’adenylate cyclase (AC), qui va transformer l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L’AMPc diminue la concentration intra cellulaire de calcium en activant une protéine kinase A (PKA) et, de ce fait, induit une relaxation des cellules musculaires lisses [8, 9] (Figure 2). Puis la cascade d’actions suivante est identique à celle de la voie NO/cGMP entraînant une stimulation des cellules endothéliales par une augmentation des forces de cisaillements.


Figure 2
Figure 2. 

La voie NO/GMPc et la voie AC/AMPc.





Les facteurs de risque vasculaires entraînant une altération de la fonction endothéliale


Ils aboutissent par des mécanismes communs (augmentation du stress oxydatif et dysfonctionnement du couple eNOS/eNO) à un dysfonctionnement endothélial caverneux qui se traduit cliniquement par un manque de rigidité de la verge en érection.


Le diabète insulinodépendant


La dysfonction érectile est une complication touchant environ 75 % des diabétiques [10] souvent plus jeunes que la population générale et plus sévèrement atteints en cas de diabète précoce. L’hyperglycémie prolongée entraîne la formation irréversible de protéines glyquées (Advanced Glycation End products) qui vont s’accumuler définitivement dans les cellules endothéliales et altérer leur fonctionnement par plusieurs mécanismes : altération de la production de eNO, fabrication de reactive oxygen species (ROS), altération de l’expression du vascular endothelial growth factor (VEGF) [11, 12]. Les protéines glyquées bloquent la phosphorylation de la eNOS, la rendant inactive [11] et entraînant une diminution de libération de NO. Les ROS entraînent une augmentation du stress oxydatif et altèrent le fonctionnement des cellules musculaires lisses par l’augmentation de la peroxydation des lipides, une production accrue de d’anions superoxydes et une diminution du niveau des anti-oxydants [13] (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Accumulation de protéines glyquées et stress oxydatif chez le diabétique.




Les diabétiques souffrant d’une dysfonction érectile ont un taux de monocytes circulant supérieur [14] qui vont adhérer aux cellules endothéliales et se transformer en cellules spumeuses responsables de l’athérosclérose et d’une production accrue de ROS. Chez l’animal, la transfection du gène de la superoxyde dismutase (SOD), ou un traitement par antioxydant augmentent la production de eNO et restaurent une érection de bonne qualité [13, 15].

La SOD est une métalloproteine avec une activité enzymatique. Elle catalyse la dismutation de l’anion superoxyde en oxygène et peroxyde d’oxygène. Cette enzyme est une partie importante du système de défense contre les radicaux libres.

Il a également été prouvé in vivo que la transfection du gène de la eNOS via un adénovirus augmentait la réponse érectile des rats diabétiques [16].

Chez le diabétique, il existe également une diminution de l’expression caverneuse du VEGF qui est indispensable à l’homéostasie de l’endothélium ; chez le rat l’injection de VEGF restaure une fonction érectile en augmentant la production de certains facteurs de croissance (insuline-like growth factor ) et en diminuant l’apoptose cellulaire [17, 18].

Plusieurs études suggèrent que l’apoptose joue un grand rôle dans la dysfonction érectile chez les diabétiques [19, 20]. Plus récemment, chez l’homme, il a été prouvé qu’il existe une densité de cellules apoptotiques (ACD) supérieure chez le diabétique souffrant d’une dysfonction érectile comparativement à des hommes sains sans dysfonction érectile. De plus, il existe une corrélation entre l’ACD et la fonction endothéliale préopératoire mesurée par le Penile NO Release Test (PNORT) prouvant ainsi qu’il existe un lien entre l’apoptose et la fonction endothéliale caverneuse chez l’homme [21].


L’hypertension artérielle


La prévalence de la dysfonction érectile chez les hypertendus est supérieure à celle de la population générale [22]. Il y a peu d’éléments dans la littérature rendant compte des mécanismes d’altération de la fonction endothéliale chez l’hypertendu. Chez l’animal, il a été mis en évidence une augmentation du stress oxydatif ainsi que la fabrication de ROS [23]. La nicotinamide adénine dinucleotide phosphate (NADPH) oxydase serait en partie responsable de la production de ROS et des altérations de la SOD [24, 25]. Chez le rat hypertendu atteint de dysfonction érectile, il a été mis en évidence une diminution de l’activité de la SOD entraînant une augmentation des ROS dans les tissus caverneux. [25]


L’hypercholestérolémie


L’hypercholestérolémie est considérée comme un facteur de risque indépendant de dysfonction érectile [26]. Deux études ont démontré que l’hypercholestérolémie entraînait une diminution de l’activité de la eNOS et de la production de eNO provoquant une nette diminution de la vasoactivité des corps caverneux [27, 28]. Ce mécanisme est sous-tendu par une sur expression et une suractivité de la NADPH oxydase responsable d’une surproduction d’anion superoxyde. Les LDL (low-density lipoprotein) oxydées, en s’accumulant dans les vaisseaux des corps caverneux, altèrent leur capacité de relaxation [29].

Par ailleurs, chez le rat hypercholestérolémique, il a été retrouvé une nette diminution de la production de VEGF et d’angiopoïétines 1et 2 dans les tissus des corps caverneux [27, 30]. Les injections intracaverneuses combinées de VEGF amélioreraient la fonction érectile de ces rats hypercholesterolemiques [31, 32].


Le vieillissement


Il est clairement établi que la dysfonction érectile touche préférentiellement les hommes d’âge avancé [33]. L’altération des cellules endothéliales caverneuses aboutie à une diminution de la production de eNO, une augmentation du stress oxydatif, une altération de la production de VEGF et une surexpression du système RhoA/Rho-kinase, diminuant la relaxation vasculaire [34, 35]. Expérimentalement, il a été prouvé que l’endothélium des corps caverneux âgés produisait plus d’anion superoxyde et que, par thérapie génique, la transfection chez l’animal du gène de la SOD diminuait la production d’anion superoxyde et restaurait une fonction érectile [36]. De la même façon, l’injection intracaverneuse du gène de la eNOS pouvait restaurer une érection chez le rat âgé en compensant une baisse de l’expression et de l’activité de la eNOS native [34]. En fait, la diminution de l’activité de la eNOS dans les tissus caverneux âgés est due à une augmentation de l’activité de la l-arginase endothéliale, enzyme qui entre en compétition avec la eNOS pour l’utilisation du même acide aminé la l-arginine indispensable à la production de NO et à une diminution de l’expression de VEGF [37].


Conclusion


La cellule endothéliale caverneuse est l’élément clef dans l’initiation et le maintien d’une érection de bonne qualité. Toute atteinte de cette cellule peut avoir une traduction clinique à des degrés divers de dysfonction érectile. En comprendre les mécanismes est un enjeu pour une démarche de prévention et de soin pour nos patients.

Les explorations complémentaires (biologiques et radiologiques) de la fonction endothéliale sont actuellement en plein essor et leur interprétation peut être difficile chez les patients poly-pathologiques. Nous verrons dans un prochain article les moyens actuellement à notre disposition pour l’exploration de la fonction endothéliale.



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