Du bon usage de l'antigène spécifique prostatique en pratique de ville

25 janvier 2008

Auteurs : F.-R. Desfemmes, E. Deligne, O. Ghoundale, P. Labarthe, P. Berlizot, A. Houlgatte
Référence : Prog Urol, 2008, 1, 18, 41-45




 




Introduction


L’avènement de l’antigène spécifique prostatique (PSA) a considérablement modifié depuis une vingtaine d’années la prise en charge du cancer de prostate permettant en particulier le diagnostic précoce de ce cancer.

Si le dépistage systématique ne peut actuellement être préconisé en terme de santé publique, les recommandations des sociétés savantes contribuent à une large diffusion de ce marqueur prostatique [1]. Les études prospectives randomisées qu’elles soient européenne ou américaine soulignent la place du PSA dans le diagnostic précoce [2, 3]. Son utilisation en pratique de ville s’avère difficile en raison du grand nombre de techniques utilisées avec plus de 30 kits différents [4], tant en ce qui concerne le PSA total (PSA T), que le dosage du PSA libre (PSA L) [5]. Son interprétation par le praticien parfois influencé par les commentaires des laboratoires peut s’avérer inadaptée. L’analyse des résultats en provenance de 100 laboratoires différents constitue un plaidoyer pour une harmonisation des résultats.


Matériel et méthodes


De septembre 2004 à mai 2006 les résultats du dosage du PSA en provenance de 100 laboratoires différents ont été analysés en prenant en compte les différents paramètres présents sur les comptes rendus d’examen fournis pour certains d’entre eux directement au patient.


Résultats


Sur les 100 résultats, 26 provenaient des différents arrondissements de Paris, 46 des différents départements d’Ile de France, 25 de province, un des DOM TOM et deux de l’étranger (Singapour et Brésil).

La technique de dosage n’était pas précisée dans trois cas, par chimioluminescence dans 55 cas (supérieure à neuf kits différents), immunoenzymologie dans 32 cas (supérieure à huit kits différents) et immunoenzymofluorescence dans dix cas (deux kits différents).

La valeur de référence du PSA T variait selon les laboratoires de 2 à 10ng/ml avec pour 15 d’entre eux une norme en fonction de l’âge, non précisée dans cinq cas (Tableau 1).

Le dosage du PSA L a été réalisé dans 91 cas (Tableau 2) avec pour 53 dosages sur 91 (58,2 %) une recommandation sur l’intérêt de sa réalisation (Tableau 3).

L’interprétation du rapport PSA L/PSA T (PSA L/T) a fait l’objet de grandes variations dans la définition du seuil décisionnel allant de 10 à 25 %, la valeur seuil précise n’apparaissant que dans 49,4 % des cas soit pour 45 laboratoires (Tableau 4).

L’affichage de l’antériorité du dosage du PSA T avec rappel du résultat a été retrouvé dans 67 cas permettant de prendre en compte la cinétique du marqueur.

Ces résultats ont fait l’objet de commentaires par les laboratoires sur 89 dosages sur 100 : certains proposaient la réalisation d’examens complémentaires dans 20,2 % des cas, d’autres ont fait référence à un article de la littérature dans trois cas. Une surveillance régulière faisant appel au toucher rectal et/ou au dosage du PSA T a été suggérée dans 15 cas alors que le terme « biopsie » a été utilisé 11 fois. Le diagnostic d’hypertrophie bénigne de prostate a été évoqué en fonction des données du rapport dans 51 cas. La probabilité d’un adénocarcinome prostatique a été sous-entendue ou clairement énoncée dans neuf cas avec une terminologie aussi variée que la notion de « carcinome » ou de « processus néoplasique » allant jusqu’à celle plus direct de « cancer » ou plus précise « d’adénocarcinome prostatique ». Plus pudique ou plus ambiguë ont été employées les abréviations « KP » ou « CP ». La notion plus vague de « risque » a été évoquée dans cinq cas. Un seul laboratoire a cité les recommandations de l’association française d’urologie en terme de dépistage du cancer de la prostate.


Discussion


S’il est encore actuellement difficile d’admettre le bien fondé d’un dépistage systématique du cancer de prostate en l’absence de résultats des études prospectives en cours, qu’elles soient européenne, américaine ou canadienne, force est de reconnaître que le PSA s’est très nettement imposé comme marqueur de ce dépistage et ce malgré sa faible spécificité. La place de ce cancer chez l’homme, les avancées thérapeutiques, les recommandations des comités de cancérologie et autres sociétés savantes encouragent actuellement de nombreux praticiens à inclure ce marqueur dans leurs bilans de santé parfois sur la pression de leurs patients victimes de la forte médiatisation existant autour de cette pathologie. Loin des recommandations encourageant à une information préalable sur le bien fondé de ce dépistage, il faut bien admettre que la prescription de ce marqueur s’effectue actuellement très largement en pratique de ville et expose, comme le souligne Vincendeau [6], le médecin généraliste à un positionnement difficile.

L’impact psychologique de ce dosage de pratique courante souvent réalisé sans information préalable ne peut être évalué au même titre que celui d’un dépistage programmé avec une forte coopération du patient sur le choix de la réalisation de cet examen notamment dans le cadre des différentes études prospectives d’évaluation de l’intérêt de ce dépistage. L’étude menée par Brindle sur une population de 15157 sujets n’a pas permis de constater une augmentation de l’anxiété à la réception d’un résultat anormal ou dans l’attente d’investigations complémentaires [7]. Il faut, cependant, noter que cette enquête reposant sur une évaluation par questionnaires standardisés n’intéressait que des sujets volontaires informés du but de cette démarche. Seuls 7344 d’entre eux (48,4 %) ont d’ailleurs participé à cette étude.

L’analyse des résultats fournis par les laboratoires conduit à certaines critiques face à son usage en pratique courante. L’usage du PSA T comme marqueur du dépistage a conduit à proposer une valeur seuil de référence à partir de laquelle se définit la zone dite grise de diagnostic correspondant en fait à la normale de ce marqueur pour 95 laboratoires parmi ceux étudiés. Pour la plupart des méthodes de dosage la valeur supérieure de la norme a été fixée à 4ng/ml. Une valeur différente, dite de référence, a été retenue par certains laboratoires. En dehors de toutes considérations liées à l’âge, cette norme est apparue plus basse entre 2 et 3,3ng/ml pour six d’entre eux, plus élevée entre 4,5 et 10ng/ml pour dix d’entre eux. Il semblait difficile en dehors de la réalisation d’un facteur de correction de définir cette même zone grise pour ces laboratoires et de tenir compte des références habituelles de la limite supérieure à certaines indications thérapeutiques notamment pour la curiethérapie et les ultrasons focalisés. L’abaissement du seuil proposé à 3ng/ml dans l’étude européenne de dépistage European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) [2] rend plus difficile l’interprétation des données pour les laboratoires fixant d’emblée une norme inférieure à 4ng/ml. Cette nécessité d’abaisser le seuil est également encouragée par les données de l’étude prostate cancer prevention trial (PCPT) [8] où 26,9 % des patients ayant un taux de PSA entre 3,1 et 4ng/ml avaient un cancer de prostate détecté sur les biopsies.

Ces variations entre les données des laboratoires encouragent à effectuer les prélèvements sur le même lieu afin en particulier de prendre en compte la cinétique de ce marqueur ce que permet l’antériorité signalée dans deux tiers des cas dans notre étude, une vélocité supérieure à 0,75ng/ml par an étant classiquement en faveur d’un cancer de prostate [9], mais celle-ci ayant tendance à s’abaisser chez les patients plus jeunes comme le recommande Loeb avec un seuil de 0,4ng/ml par an chez les patients de moins de 60 ans. [10]

Le résultat du rapport PSA L/T reste l’élément le plus soumis à controverse tant sur son intérêt en pratique courante que sur son interprétation. Il est, cependant, utilisé dans certaines études de dépistage comme celle de Pelzer portant sur 1809 patients montrant bien une différence statistiquement significative de taux de détection en utilisant un rapport inférieur à 15 % comme critère seuil [11]. Il constitue pour certains auteurs un facteur prédictif indépendant du cancer de prostate. L’étude prospective multicentrique de Catalona réalisée à partir d’une seule valeur de référence prend également en compte cette valeur de 15 % comme critère décisionnel dans l’indication de biopsies prostatiques [12]. Cette notion de seuil en fonction de la sensibilité et de la spécificité prise en compte apparaissant déjà suffisamment aléatoire pour un kit de dosage donné, il semble encore plus difficile de la standardiser avec des méthodes de dosage différentes. L’étude de De La Taille et al. comparant trois méthodes de dosage montre l’absence de corrélation existant entre les différents kits ne permettant pas de fixer une valeur seuil réellement reproductible de ce rapport [5]. Il est apparu en fait que le dosage du rapport PSA L/T est largement utilisé par les laboratories, le réalisant systématiquement alors que le PSA total seul est recommandé en première intention dans un but de dépistage [13]. Il donne lieu de la part de certains aux interprétations les plus diverses et si un avis spécialisé est souvent recommandé, elles peuvent donner libre cours aux interrogations, voire aux angoisses du patient. Dans ce contexte, l’introduction dans le compte rendu d’analyse de commentaires sur la pathologie en fonction du seuil de ce rapport vient rajouter à la difficulté de son interprétation. Le terme d’adénocarcinome prostatique a été clairement évoqué par certains en fonction du rapport avec des nuances de terminologie allant du processus néoplasique au KP. Afin d’éviter l’emploi d’une terminologie faisant directement allusion à une pathologie tumorale, il a été plus fréquemment proposé un seuil au-delà duquel la probabilité d’une pathologie bénigne apparaît la plus vraisemblable laissant sous-entendre qu’au-dessous de ce seuil une pathologie maligne pourrait être évoquée. L’encouragement à la réalisation d’examens complémentaires, voire plus spécifiquement de biopsies de prostate a été clairement évoqué dans certains cas en fonction de ce seuil. À noter les grandes variations proposées pour ce seuil décisionnel jetant un trouble sur son interprétation celui-ci allant de 10 à 25 %. La référence à un article d’Urology a été même l’argument pour proposer la réalisation de biopsies dans un cas [14].

Si le lien avec la pathologie tumorale ou l’hypertrophie bénigne est clairement évoqué, les relations de ce marqueur avec les pathologies infectieuses ou inflammatoires n’ont jamais été évoquées tout au plus suggérées lorsque le laboratoire considérait que l’interprétation ne pouvait être faite en dehors du contexte clinique ce qui est rarement le cas. L’étude récente de Rowe sur une population spécifique de dépistage, analyse le rapport PSA L/T en comparant les résultats des biopsies révélant la présence d’un adénocarcinome, d’une hypertrophie bénigne ou d’une inflammation aiguë ou chronique ; le pourcentage de biopsies avec composante inflammatoire apparaissait relativement élevé, le rapport PSA L/T apparaissant fréquemment bas chez ces patients [15].

Si l’usage de ce marqueur et de ses différentes formes moléculaires laisse libre cours aux interprétations de la part des laboratoires, on peut également s’inquiéter de l’apparition d’abaques concernant le PSA complexé, voire de l’intégration future dans ces commentaires de ceux liés au proPSA. En effet, bien qu’encore en cours d’évaluation, ce précurseur du PSA L semble pouvoir rentrer en ligne de compte en l’utilisant conjointement avec le PSA T et le rapport PSA L/T [16].


Conclusion


Si le PSA est devenu en une vingtaine d’années le marqueur de référence du cancer de la prostate, sa diffusion très large en pratique de ville conduit à proposer certaines règles dans la communication des résultats évitant ainsi des interprétations parfois excessives, souvent difficiles pour le praticien parfois source d’anxiété pour les patients. Face à un éventail très large de kits de dosage à la disposition des laboratoires et la multiplication des dosages des formes moléculaires du PSA, la limitation de l’interprétation à la simple communication des résultats semble plus adaptée.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Seuil de normalité du PSA total donné par les laboratoires.
Seuil de normalité du PSA total (ng/ml)  Nombre de laboratoires 
<
<2,5 
<2,7 
<
<3,3 
< 64 
<4,5 
<
<6,2 
<
<10 
Normes différentes selon l’âge du patient  15 
Non précisé 
 
Total  100 





Tableau 2 - Fréquence du dosage du rapport PSA L/T.
PSA T (ng/ml)  Nombre de dosage du rapport PSA L/T  Nombre de dosages du PSA T  Fréquence du dosage du rapport PSA L/T (%) 
< 19  25  76,0 
4 à 10  54  56  96,4 
>10  18  19  94,7 
 
Total  91  100  91,0 





Tableau 3 - Valeur du PSA T pour laquelle un dosage du rapport du PSA L/T est conseillé.
Valeur du PSA T (ng/ml) pour laquelle un dosage du rapport PSA L/T est conseillé  Nombre de laboratoires 
>
>
>
>4,5 
2 à 10  13 
2,5 à 10 
4 à 10  17 
4 à 15 
4 à 18 
4 à 20 
2 à 20 
<10 
Non précisé  38 
 
Total  91 





Tableau 4 - Seuil décisionnel (cut-off ) du rapport PSA L/T à prendre en compte pour d’éventuelles biopsies selon les laboratoires.
Seuil décisionnel du rapport PSA L/T (%)  Nombre de laboratoires 
10 
11 
15  10 
16 
18  15 
19 
20 
23 
24 
25 
Variable selon l’âge 
Variable selon la valeur du PSA T  18 
Zone d’incertitude  21 
Non précisé 
 
Total  91 




Références



Villers A., Rebillard X., Soulie M., Davin J.L., Coloby P., Moreau J.L., et al. Dépistage du cancer de la prostate. Recommandations de l’association française d’urologie Prog Urol 2003 ;  13 : 209-214
De Koning H.J., Liem M.K., Baan C.A., Boer R., Schroder F.H., Alexander F.E. ERSPC: prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrollment in the european randomised screening for prostate cancer (ERSPC) trial Int J Cancer 2002 ;  98 : 268-273 [cross-ref]
Villers A., Malavaud B., Soulié M., Grosclaude P., Fernet P., Tenaillon M., et al. Participation française à l’étude européenne de dépistage randomisé du cancer de la prostate par le dosage sérique du PSA. Étude de faisabilité. 2070 hommes inclus. Résultats du PSA et du taux de détection des 391 hommes ayant participé Prog Urol 2002 ;  12 (supp. 2) : 53
AFSSAPS : contrôle du marché Affsaps des dispositifs de dosage du PSA total, PSA libre et PSA complexé. Prog Urol 2007;17:176–177.
De La Taille A., Houlgatte A., Houdelette P., Berlizot P., Fournier R., Ricordel I. Incidence de la variabilité du rapport PSA libre/PSA total sur le diagnostic précoce du cancer de prostate Prog Urol 1997 ;  7 : 455-463
Vincendeau S., Abi Moussa M., Manunta A., Patard J.J., Guille F., Lobel B. PSA : le difficile positionnement du médecin généraliste entre patients et urologues Prog Urol 2003 ;  13 : 252-255
Brindle L.A., Oliver S.E., Dedman D., Donovan J.L., Neal D.E., Hamdy F.C., et al. Measuring the psychosocial impact of population-based prostate-specific antigen testing for prostate cancer in the UK BJU Int 2006 ;  98 : 777-782 [cross-ref]
Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J., Tangen C.M., Lucias M.S., Parnes H.L., et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level less or equal to 4.0ng/ml N Engl J Med 2004 ;  350 (22) : 2239-2246 [cross-ref]
Carter H.B., Pearson J., Metter E., Brant L., Chan D., Andres R., et al. Longitudinal evaluation of prostate specific antigen levels in men with and without prostate disease JAMA 1992 ;  267 : 2215-2220 [cross-ref]
Loeb S., Roehl K.A., Catalona W.J., Nadler R.B. Prostate specific antigen velocity threshold for predicting prostate cancer in young men J Urol 2007 ;  177 : 899-902 [cross-ref]
Pelzer A.E., Volgger H., Bektic J., Berger A.P., Rehder P., Bartsch G., et al. The effect of percentage free prostate-specific antigen (PSA) level on the prostate cancer detection rate in a screening population with low PSA levels BJU Int 2005 ;  96 : 995-998 [cross-ref]
Catalona W.J., Loeb S. The PSA era is not over for prostate cancer Eur Urol 2005 ;  48 : 541-545 [cross-ref]
Villers A., Chautard D. PSA libre : l’utilisation en routine est prématurée pour le dépistage du cancer de la prostate Prog Urol 2000 ;  10 : 618-621
Vashi A.R., Wojno K.J., Henricks W., England B.A., Vessella R.L., Lange P.H., et al. Determination of the “reflex range” and appropriate cutpoints for percent free prostate-specific antigen in 413 men refered for prostatic evaluation using the AxSYM system Urology 1997 ;  49 : 19-27 [inter-ref]
Rowe E.W., Laniado M.E., Walker M.M., Anup P. Incidental acute prostatic inflammation is associated with a lower percentage of free prostate-specific antigen than other benign conditions of the prostate: a prospective screening study BJU Int 2006 ;  97 : 1039-1042 [cross-ref]
Catalona W.J., Bartsch G., Rittenhouse H.G., Evans C.L., Linton H.J., Amirkhan A., et al. Serum proprostate specific antigen improves cancer detection compared to free and complexed prostate specific antigen in men with prostate specific antigen 2–4ng/ml J Urol 2003 ;  170 : 2181-2185 [cross-ref]






© 2008 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.