Données comparatives moléculaires, précliniques et cliniques des différentes souches de bacille de Calmette-Guérin (BCG) : revue de la littérature du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (CCAFU)

25 février 2016

Auteurs : Y. Neuzillet, F. Dubosq, E. Xylinas, P. Colin, E. Comperat, N. Houede, S. Larre, A. Masson-Lecomte, G. Pignot, P. Puech, M. Roumiguie, A. Mejean, M. Roupret
Référence : Prog Urol, 2016, 2, 26, 121-128
Objectif

Rapporter les différences existantes entre les différentes souches de BCG utilisées pour le traitement des tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) sur le plan moléculaire, de la cytotoxicité, de l’immunogénicité, de l’efficacité clinique et de la tolérance.

Matériel et méthode

Une recherche bibliographique a été conduite à partir de la base de données bibliographiques MedLine à partir des mots clés suivants : BCG ; vessie ; souche ; génome ; cytotoxicité ; réaction immunitaire ; efficacité ; tolérance.

Résultats

Des différences génétiques entre les souches de BCG ont été mises en évidence et corrélées à leur délai de différenciation depuis leur mise en culture initiale, présumant d’une moindre résistance aux défenses immunitaires de l’hôte des souches Tice et danoise vis-à-vis de la souche Connaught. Les données comparatives précliniques ont montré un effet cytotoxique et une immunogénicité supérieure de la souche Connaught par rapport aux souches Tice et danoise. Les études de phase III ont montré une efficacité supérieure du BCG Connaught vis-à-vis du BCG Tice et du BCG danois vis-à-vis du BCG Tice en termes de survie sans récidive.

Conclusions

Parmi les souches de BCG utilisées en France pour le traitement des TVNIM, l’efficacité préclinique et clinique de la souche Connaught a été supérieure à celle de la souche Tice. La limite des études actuellement disponibles réside principalement dans l’absence d’utilisation d’un traitement d’entretien.




 




Introduction


En 1902, Edmond Nocard, vétérinaire et microbiologiste français, a fourni à ses compatriotes Albert Calmette et Camille Guérin, respectivement médecin bactériologiste et vétérinaire biologiste, une culture de Mycobacterium bovis isolée d'une vache tuberculeuse. Dix ans plus tard, après 96 mises en culture successives sur des tranches de pommes de terre glycérinées et immergées dans de la bile de bÅ“uf stérile, la souche bactérienne partiellement atténuée devint non pathogène pour l'homme et fut nommé bacille de Calmette et Guérin (BCG) [1]. La méthode de culture utilisée a conduit à sélectionner des bactéries ayant une régulation de leur génome favorisant l'expression de gênes de protéines impliquées dans le métabolisme du glycérol et réprimant ceux des protéines responsables de la virulence [2]. À partir de 1921, la souche de BCG a été distribuée aux laboratoires qui en faisaient la demande. Dans chacun de ces laboratoires, la souche a été cultivée dans des milieux de culture différents, conduisant à des pressions de sélection différentes et ainsi à des adaptations génétiques différentes des bactéries dans chaque laboratoire [3]. De ce fait, les diverses souches de BCG cultivées dans le monde se sont génétiquement différenciées (Figure 1) : soit précocement (dénommées « souches anciennes »), parmi lesquelles la souche japonaise (BCG Tokyo) utilisée au Japon pour les instillations endovésicales ; soit ultérieurement (dénommées « souches intermédiaires ») ; soit tardivement (dénommées « souches récentes »), parmi lesquelles les souches RIVM du Médac® (Medac GmbH, Wedel, Allemagne), Tice de l'Oncotice® (Merck, Kenilworth, NJ, États-Unis) et Connaught de l'Immucyst® (Sanofi Pasteur, Lyon, France) [4]. À partir de 1960, la technique de culture de production a été révolutionnée par l'usage de la lyophilisation qui a permis de réduire drastiquement le nombre de mises en culture successives (ou « repiquages »), sources de variations génétiques [5]. Ce changement a abouti à une stabilisation du génome des différentes souches, telles qu'elles sont actuellement commercialisées. Les techniques de production actuelles assurent et contrôlent la stabilité du génome [6]. Initialement développé dans un but vaccinal contre la tuberculose, le BCG a été utilisé pour la première fois en thérapeutique humaine antitumorale par Mathé en 1969 [7]. En 1974, Zbar a démontré l'effet antitumoral du BCG administré localement sur l'hépatocarcinome du cobaye et a défini les règles de l'immunothérapie locale. En 1975, Bloomberg a démontré la bonne tolérance des instillations endovésicales de BCG chez le chien. L'ensemble de ces observations ont conduit Morales, puis Martinez-Pineiro, à utiliser, dès 1976, le BCG en instillations locales dans le traitement prophylactique des tumeurs de la vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) [7]. Au regard de l'hétérogénéité génétique des souches disponibles de BCG pour le traitement adjuvant à la résection transurétrale des tumeurs de vessie (RTUV) des TVNIM (indication rappelée dans le Tableau 1) [8, 9], l'objectif de cette revue de la littérature était de définir les différences moléculaires entre les différentes souches utilisées en France (RIVM, Tice et Connaught) et leurs conséquences sur le plan préclinique et clinique en termes d'efficacité et de tolérance.


Figure 1
Figure 1. 

Généalogie des souches de BCG. Le schéma montre la position des marqueurs génétiques identifiés dans l'étude de Brosch et al. [2], les marqueurs de région de différence (RD), certaines suppressions spécifiques aux souches et la distribution des souches dans les quatre groupes de DU2.





Matériel et méthode


Les données sur les souches de BCG ont été explorées dans MedLine (www.ncbi.nlm.nih.gov/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots-clés : BCG ; vessie ; souche ; génome ; cytotoxicité ; réaction immunitaire ; efficacité ; tolérance. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants :

méthodologie : les études hors sujet ont été exclues d'emblée. Parmi les articles éligibles, seules les études comparatives ont été sélectionnées. Le caractère prospectif ou rétrospectif du recueil des données n'était pas un critère de sélection ;
langue de publication : anglais/français ;
pertinence par rapport au sujet traité : les études comparatives des données génétiques, moléculaires et de cytotoxicité in vitro ont toutes été prises en compte. L'analyse des études comparatives des données sur l'induction d'une réaction immunitaire et l'efficacité clinique a été restreinte à celles concernant les souches de BCG utilisées pour les instillations endovésicales (exclusion des études concernant la vaccination antituberculeuse) ;
date de publication : de 1985, à ce jour (30 dernières années).


Ainsi, 265 articles ont été revus et 27 ont été sélectionnés (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Arbre décisionnel pour la sélection des articles.





Résultats


Différences moléculaires entre les souches de BCG


L'analyse génomique comparative des différentes souches de BCG a mis en évidence des variations à type de délétion et d'insertion [2]. L'atténuation de la virulence du BCG comparativement à M. bovis est liée à la perte du gène de la protéine ESX-1, du fait de la délétion nommée RD1. Néanmoins, la perte d'ESX-1 n'est pas seule responsable de l'atténuation de la virulence. En effet, la réintroduction de RD1 dans les lignées de BCG n'a pas abouti à la récupération d'une virulence complète, ce qui témoigne du caractère multifactoriel de l'atténuation de virulence du BCG vis-à-vis de M. bovis [10]. En dépit de cette délétion, le génome du BCG contient davantage de bases nucléotidiques que celui de M. bovis en raison de la duplication en tandem de deux régions, nommées « DU1 » et « DU2 » [11]. La duplication de « DU1 » n'est observée que dans la souche BCG Pasteur utilisée en vaccination contre la tuberculose. La duplication de « DU2 » est commune à toutes les autres souches dérivées du BCG distribué en 1921, mais a subi des polymorphismes génétiques [2]. Ainsi, dans les souches anciennes (souches japonaise), intermédiaires, et tardives (souches RIVM du Médac®, Tice de l'Oncotice® et Connaught de l'Immucyst®), les régions DU2 sont différentes (Figure 1). Le DU2 de groupe III, qui caractérise les souches intermédiaires, présente une délétion de 10 paires de bases au codon 91 du gène phoR , entraînant son inactivation. La perturbation du métabolisme du phosphate qui en résulte a constitué un désavantage pour la croissance bactérienne in vivo [12].


L'analyse comparative des polymorphismes nucléotidiques des souches de BCG utilisées pour les instillations endovésicales a été étudiée pour les souches Tice et Connaught [13]. L'étude a montré que la souche Tice à trois polymorphismes spécifiques, deux sur des protéines de fonction inconnue et un concernant le gène sodC , codant une enzyme impliquée dans la défense contre le stress oxydatif. Le polymorphisme présent dans le génome de la souche Tice est responsable de la perte de cette activité enzymatique, ce qui réduit la résistance du BCG au mécanisme de défense immunitaire innée de l'hôte et ainsi la durée de vie du BCG chez le patient traité et donc, potentiellement, son efficacité [14].


Par ailleurs, la structure des polysaccharides membranaires des BCG de souches Tice, Connaught et Pasteur, responsables d'un effet cytotoxique direct, a été comparée [15]. L'analyse a montré une similitude pour les trois souches. À notre connaissance, aucune analyse comparative du même type n'a étudié la souche RIVM.


Au total, les différences moléculaires entre les différentes souches de BCG sont les conséquences de différences génomiques. À ce jour, les données comparatives entre les souches RIVM, Tice et Connaught, suggèrent qu'il existe une résistance aux mécanismes de défense immunitaire innée de l'hôte moins efficace pour la souche Tice.


Différences de cytotoxicité induite par les différentes souches de BCG in vitro


À ce jour, trois publications ont rapporté l'étude comparative de l'activité antitumorale directe de souches de BCG sur des lignées cellulaires de carcinome urothélial vésical [16, 17, 18]. Rajala et al. ont comparé la cytotoxicité sur la lignée cellulaire T24 (dérivée de cellules d'une TVNIM de haut grade) de 5 souches : 1 intermédiaires (i.e. porteuse d'un DU2 de groupe III) Glaxo-Evans et 4 tardives (DU2 de groupe IV) RIVM, Pasteur, Tice et Connaught [16]. L'activité cytotoxique du BCG Connaught était supérieure à celle du BCG Tice. Les autres différences observées n'étaient pas statistiquement significatives. Schwarzer et al. ont comparé la cytotoxicité sur les lignées cellulaires T24 et Cal29 (dérivée de cellules d'une tumeur infiltrant le muscle métastatique) de la souche S4-Jena, de différenciation précoce (DU2 du groupe II) avec la souche Tice, de différenciation tardive [17]. L'activité cytotoxique du BCG S4-Jena était supérieure à celle du BCG Tice sur la lignée Cal29 et comparable sur la lignée T24. Plus récemment, Secanella-Fandos et al. ont comparé l'effet inhibiteur de la prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires T24, J82 et RT4 (ces deux dernières étant dérivées de cellules d'une tumeur infiltrant le muscle non métastatique, histologiquement peu différenciée pour J82 et bien différenciée pour RT4), de 8 souches : 3 précoces, Japonnaise, Russe et Moreau ; 2 intermédiaires, danoise et Glaxo-Evans ; et 3 tardives, Tice, Connaught et Phipps [18]. L'inhibition de la prolifération de cellules J82 par le BCG Connaught a été supérieure à celle liée au BCG Tice et l'inhibition de la prolifération de cellules RT4 par le BCG Connaught a été supérieure à celle liée à la souche danoise.


En pratique clinique, le temps de contact recommandé entre le BCG et l'urothélium est de 2heures [9]. Dans les études in vitro mentionnés, à l'exception de celle de Secanella-Fandos et al. (3heures de contact entre le BCG et les cellules), la durée de contact a été plus longue (1 jour dans l'étude de Schwarzer et al. et entre 2 et 5jours dans celle de Rajala et al.). Cette différence de temps de contact entre les conditions expérimentales in vitro et celles utilisées en pratique clinique doit être prise en compte dans l'interprétation des résultats.


Au total, il existe des différences de cytotoxicité entre les différentes souches de BCG. Le type de DU2 des souches n'a pas été corrélé à leur effet cytotoxique. Les données comparatives entre les souches RIVM, Tice et Connaught ont montré une cytotoxicité supérieure de la souche Connaught par rapport aux souches Tice et RIVM.


Différences de capacité à induire une réaction immunitaire entre les différentes souches de BCG


La production d'IL6 et d'IL8 oriente la réponse immunitaire vers une réaction de type cellulaire TH1 qui met en jeu les phénomènes de cytotoxicité impliqués dans le mécanisme d'action de la BCG-thérapie [19]. Les phénomènes de cytotoxicité ont pour support les lymphocytes T CD8+ spécifiques des antigènes mycobactériens à l'origine de la réaction TH1 [20] et les lymphocytes T natural killer [21]. Secanella-Fandos et al. ont comparé la capacité à induire la production de cytokines IL6 et IL8 de 8 souches de BCG [18]. La souche Connaught induisait une production d'IL6 et d'IL8 respectivement 3,25 et 2,28 fois supérieure à celle induites par la souche Tice et respectivement 3,42 et 1,71 fois supérieure à celle induite par la souche danoise. Rentsch et al. ont comparé le pourcentage de lymphocytes T CD8+ spécifiques des antigènes du BCG induit par les souches de BCG Tice et Connaught dans un modèle murin in vivo [13]. Les instillations endovésicales de BCG Connaught induisaient un taux significativement plus élevé de lymphocytes T CD8+ spécifiques que les instillations endovésicales de BCG Tice administrées aux souris. Ces auteurs ont également comparé le nombre de lymphocytes T natural killer contenus dans la paroi vésicale des souris et ont montré que ce nombre était supérieur après instillations de BCG Connaught comparativement aux instillations de BCG Tice. Janaszek-Seydlitz et al. ont comparé la production d'IFN-γ, TNF-α, IL-12, IL-10 et d'IL-4 induite par les souches Tice et RIVM [22]. La production de ces molécules induite par la souche Tice a été inférieure à celle induite par la souche RIVM.


Au total, les études comparatives publiées ont montré des résultats concordants en faveur d'une supériorité de la capacité à induire une réaction immunitaire de la souche Connaught et RIVM par rapport à la souche Tice. Cependant, à ce jour, aucun des biomarqueurs immunitaires étudiés n'a été directement corrélé à l'efficacité du BCG en termes de survie sans récidive ou de survie sans progression [23]. Les études précliniques in vitro et in vivo ont montré des différences de cytotoxicité et d'immunogénicité entre les souches sans relation linéaire avec leur délai de différenciation précoce, intermédiaire ou tardif.


Différences d'efficacité clinique des différentes souches de BCG


À ce jour, trois études prospectives randomisées comparant l'efficacité clinique de souches de BCG ont été publiées [13, 24, 25]. Rentsch et al. ont comparé la survie sans récidive et la survie sans progression de TVNIM après un premier traitement d'induction par BCG Tice et Connaught (60 et 71 patients respectivement) [13]. Le suivi médian des patients traités par BCG Tice et Connaught a été de 47,6 mois et 51,4 mois respectivement et les deux groupes de patients étaient comparables quant au sex-ratio, l'âge, les caractéristiques clinicopathologiques des TVNIM et le nombre de RTUV préalables au traitement par BCG. La survie sans récidive à 5ans des patients traités par BCG Connaught a été significativement supérieure à celle des patients traités par BCG Tice (74,0 % vs 48,0 % ; p =0,0108). En revanche, les survies sans progression à 5ans étaient comparables (94,1 % vs 87,9 % pour le BCG Connaught et Tice respectivement ; p = 0,3442). Sengiku et al. ont comparé le taux de réponse complète et la survie sans récidive de patients traités pour du carcinome in situ primitif ou associé à des TVNIM papillaire par BCG de souches Tokyo et Connaught (66 et 63 patients respectivement) [24]. Le suivi médian a été de 28,0 mois. Une réponse complète a été observée à une fréquence statistiquement comparable avec les souches Tokyo (90,3 %) et Connaught (85,0 %). La survie sans récidive à deux ans était également comparable (73,2 % et 68,8 % respectivement). Les caractéristiques démographiques et clinicopathologiques des patients étaient comparables dans les deux bras et les auteurs ont donc conclu à l'absence de différence d'efficacité clinique entre les deux souches. Enfin, Vegt et al. ont comparé la survie sans progression de TVNIM traitées soit par mitomycine C (148 patients), BCG Tice (140 patients) et BCG de souche RIVM (149 patients) [25]. Le suivi médian a été de 36,0 mois. La survie sans récidive à 5ans était comparable chez les patients traités par mitomycine C et BCG de souche RIVM (57±5 % et 54±5 % respectivement) et était significativement inférieure (36±5 %) chez les patients traités par BCG Tice. Ces trois études avaient deux limites : ne pas avoir incorporé dans leur montage l'utilisation du traitement d'entretien par BCG et ne pas avoir analysé les différences concernant le tabagisme. Par ailleurs, l'absence de différence significative concernant les survies sans progression dans l'étude de Rentsch et al. pouvait être liée à un défaut de puissance de l'étude et aux traitements reçus lors des récidives. Enfin, dans cette même étude où une différence significative dans la survie sans récidive à 5ans ait été montrée en faveur de la souche Connaught par rapport à la souche Tice, le nombre de patients à risque d'avoir une récidive à 5ans n'était que de 18 et 3 patients respectivement. Il serait nécessaire d'avoir au moins une étude prospective randomisée de plus grande ampleur pour confirmer ce résultat et en tirer des recommandations en pratique clinique.


La revue de la littérature de Sylvester et al. avait, quant à elle, conclu en 2002 à l'absence de différence d'efficacité clinique entre les différentes souches de BCG [26].


Au total, les résultats des 3 études cliniques prospectives randomisées actuellement disponibles ont montré une efficacité supérieure du BCG de souches Connaught vis-à-vis du BCG de souches Tice et du BCG de souche RIVM vis-à-vis du BCG de souche Tice en termes de survie sans récidive. Ces études sont insuffisantes, quantitativement et qualitativement, pour conclure à la supériorité d'efficacité clinique d'une souche par rapport à une autre. Il n'y a pas eu de comparaison de l'efficacité clinique du BCG de souche Connaught vis-à-vis du BCG de souche RIVM. Par ailleurs, comme observé lors de l'analyse des données précliniques, l'efficacité clinique des souches de BCG n'a pas suivi une relation linéaire avec leur délai de différenciation précoce, intermédiaire ou tardif.


Différences de tolérance du traitement par les différentes souches de BCG


La survenue d'effets indésirables liés aux instillations de BCG a été analysée comparativement en fonction des souches utilisées dans les trois études prospectives randomisées précédemment citées [13, 24, 25]. Les auteurs n'ont pas démontré de différence de fréquence des effets indésirables. Cependant, les trois études avaient un défaut de puissance statistique pour pouvoir analyser correctement une éventuelle différence, d'autant plus que le recueil de données concernant ces effets étaient insuffisamment détaillé. L'analyse la plus précise a été celle de Rentsch et al. [13] : les auteurs ont conclu à l'absence de différence entre les souches Connaught et Tice dans la survenue d'une pollakiurie, d'une hématurie et d'une hyperthermie. En revanche, une dysurie était plus fréquente avec l'utilisation de BCG Tice (30 % vs 13 % ; p =0,0151). Le grade de sévérité des effets indésirables n'avait cependant pas été détaillé. Les différences moléculaires observées entre les souches suggèrent qu'il existe une résistance aux mécanismes de défense immunitaire innée de l'hôte moins efficace pour les souches RIVM et Tice. L'efficience du système immunitaire est requise que la BCG-thérapie soit efficace et, inversement, les déficits de l'immunité cellulaire, les déficits combinés et les défauts de la phagocytose constituent des contre-indications à la BCG-thérapie (au même titre que les antécédents de réaction systémique au BCG, la tuberculose active, une fièvre d'étiologie indéterminée et non explorée, l'altération de la barrière urine/sang par un traumatisme ou une cystite infectieuse ou radique [27]). L'immunodéficience touchant les mécanismes d'immunité innée de l'hôte augmente le risque d'effets indésirables sévères infectieux [27]. Théoriquement, une moindre résistance de la souche Tice à ces mécanismes devrait réduire le risque de survenu de ces évènements. Cependant, à ce jour, les données disponibles n'en font pas la preuve.


Au total, les données disponibles n'ont pas été de qualité suffisante pour déterminer s'il existe ou non des différences de tolérance entre les différentes souches de BCG.


Conclusions


Les méthodes de production du BCG utilisées pour la vaccination, puis les instillations endovésicales adjuvantes à la RTUV des TVNIM, a induit des différences génomiques qui se traduisent par une cytotoxicité, une immunogénicité et une efficacité clinique différente d'une souche à l'autre. D'un point de vue réglementaire, les préparations pharmaceutiques disponibles sur le marché sont considérées comme biologiquement équivalentes. Cependant, les résultats d'études précliniques et cliniques sont en faveur d'une cytotoxicité, d'une immunogénicité et d'une efficacité clinique supérieure du BCG de souche Connaught vis-à-vis du BCG de souche Tice. Au niveau clinique, des études de bonne qualité avec une puissance suffisante manquent et seraient nécessaires pour conclure à la différence d'efficacité d'une souche vis-à-vis d'une autre. Enfin, la tolérance des différentes souches n'a pas été correctement documentée et analysée.


Déclaration de liens d'intérêts


Y. Neuzillet, S. Larré et M. Roupret sont membres du board scientifique du laboratoire Sanofi-Pasteur.




Tableau 1 - Définition des groupes à risque évolutif de récidive et progression des TVNIM [7].
Risque évolutif  Caractéristiques tumorales  Traitement adjuvant 
Faible  Premier diagnostic et Ta et bas grade ou low malignancy potential (LMP) (grade 1) et unique et diamètre<3cm  Surveillance simple 
Intermédiaire  Ta bas grade ou LMP (grade 1-2) multifocale et/ou récidivante, T1 bas grade (grade 1-2)  Instillations hebdomadaires de mitomycine C (MMC) sur 6-8 semaines consécutives après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines)
Le BCG peut être discuté en alternative aux instillations de MMC de première intention ou en cas d'échec du traitement par la mitomycine 
Élevé  Haut grade (grade 3) (quel que soit le stade) ou T1 récidivante ou carcinome in situ  Seconde RTUV, puis instillations endovésicales de BCG (sauf contre-indications) après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines)
Si les instillations de BCG sont bien supportées, intérêt d'un traitement d'entretien
En cas d'échec du traitement par BCG, la cystectomie totale demeure le traitement de choix
Après la RTUV, une cystectomie d'emblée peut être discutée en RCP dans certaines formes de mauvais pronostic chez des patients jeunes 




Références



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