Dispositions réglementaires de la recherche biomédicale applicables depuis le 28 août 2006

24 mars 2007

Mots clés : recherche biomédicale, code de la Santé Publique, recommandations, promoteur, investigateur
Auteurs : MERLET B., DORE B.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 18-22
Le nouveau dispositif réglementaire concernant la recherche biomédicale est entré en vigueur le 28 Août 2006. Ce dispositif, qui va plus loin que les recommandations de la directive européenne 2001/20/CE introduit plusieurs modifications renforçant le rôle des Comités de Protection des Personnes et des différentes administrations. La protection des personnes est ainsi renforcée par un contrôle accru des participants et des investigateurs. La publication des listes des recherches autorisées vise également à renforcer l'espace de recherche européen. Nous proposons une synthèse de la législation désormais en vigueur afin de faciliter le travail de rédaction des protocoles.

Le nouveau dispositif réglementaire modifiant le code de santé publique (CSP) concernant la recherche biomédicale menée en France est entré en vigueur le 28 août 2006.

Il s'agit, en grande partie, de la transcription de la directive européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001.

Ces nouvelles dispositions vont dans le sens de l'accroissement de la protection des volontaires participant aux études et rendent plus complexe le dépôt des demandes d'autorisations de recherche.

Dorénavant, les Comités de Protection des Personnes (CPP) donneront un avis explicite obligatoire.

De plus, le fonctionnement des instances de réglementation se fera de plus en plus au niveau européen ayant là un rôle facilitateur pour les études multicentriques européennes.

Le CSP français a été modifié, pour sa partie législative, dans un premier temps par la Loi 2004-806 et plus récemment par la Loi n° 2006-450 (JO du 19 avril 2006). Les articles correspondants sont référencés sous la forme "Art. L. ..."

Les articles du décret d'application 2006-477, modifiant la partie réglementaire (JO du 27 avril 2006) sont référencés sous la forme "Art. R. ..."

Nul n'étant censé ignorer la loi, nous reprenons dans cet article, les éléments essentiels, mis à jour fin août 2006, que tout médecin doit connaïtre pour mener une activité de recherche.

Définitions

Recherche biomédicale

Toute recherche organisée et pratiquée sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales. Il est important de noter que l'évaluation des pratiques habituelles (médicaments prescrits dans le cadre de leur A.M.M., dispositifs implantés selon les recommandations du fabricant ...) ne rentre pas dans le champ d'application de ces textes.

Promoteur

Personne physique ou morale qui prend l'initiative de la recherche. Il en assure la gestion, doit s'assurer que son financement est prévu et réalise toutes les démarches administratives. Il (ou son représentant légal) doit être établi dans l'Union Européenne.

Investigateur(s)

Personne(s) physique(s) qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu donné. En cas d'investigateurs multiples, un coordonnateur doit être nommé.

Evénement indésirable

Toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n'est pas nécessairement liée à ce traitement.

Effet indésirable

Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée.

Evénement indésirable grave ou effet indésirable grave

Evénement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose, entraïne la mort, met en danger la vie du participant, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables, ou bien, se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale.

Conditions de pré-requis

- La recherche doit se fonder sur le dernier état disponible des connaissances et doit s'appuyer sur une expérimentation pré-clinique suffisante. Le risque doit être inférieur au bénéfice escompté. La recherche doit améliorer la connaissance scientifique et la condition humaine. Les désagréments, la peur, la douleur et tout autre inconvénient doivent être réduits au maximum. Le respect de ces objectifs doit être constamment maintenu (Art. L. 1121-2).

- Les investigateurs doivent justifier d'une expérience appropriée et doivent travailler dans des conditions matérielles et techniques adaptées aux nécessités de la recherche (matériel de réanimation par exemple). (Art. L. 1121-3 et R. 1121-11). De plus, lorsque qu'un acte doit être effectué en dehors d'un établissement de santé ou d'un cabinet habitué à l'acte en question, une autorisation préfectorale doit être obtenue (Art. R. 1121-13).

- La recherche biomédicale ne peut être mise en oeuvre qu'après avis favorable du CPP (compétent selon le lieu de travail de l'investigateur) et de "l'autorité compétente" (Art. L. 1121-4).

- Les femmes enceintes, parturientes ou qui allaitent, les mineurs et les adultes sous tutelle bénéficient également d'une protection renforcée (Art. L. 1121-5 et L. 1121-7).

- Aucune recherche ne peut être effectuée sur une personne en état de mort cérébrale sans son consentement de son vivant ou à défaut du consentement de sa famille (Art. L. 1121-14).

Assurance

Elle est obligatoire et c'est au promoteur de la souscrire car c'est lui qui assume l'indemnisation des conséquences dommageable de la recherche (Art. L. 1121-10).

Attention : les assureurs peuvent prévoir l'exclusion des contrats si la loi n'est pas respectée : lieu inadéquat, consentement des volontaires mal recueilli, avis favorable non obtenu de la part du CCP ou de l'autorité compétente ... (Art. R. 1121-6).

Les contrats ne peuvent stipuler des garanties inférieures à 1.000.000 d'euros par victime et 6.000.000 d'euros par protocole de recherche (Art. R. 1121-7) mais peuvent prévoir une franchise par victime (Art. R. 1121-5).

La délivrance de l'attestation d'assurance est obligatoire et doit être complète (Art. R. 1121-10).

Financement

Le promoteur doit assurer la fourniture des matériels (hors médicaments) et le financement des éventuels examens complémentaires nécessaires (Art. R. 1121-2).

Fait nouveau et très important, les caisses d'assurances maladies doivent prendre en charge le remboursement des médicaments ou des dispositifs implantables dès lors que l'indication ouvrant droit au remboursement (A.M.M.) est respectée.

En cas d'usage hors A.M.M., un remboursement dérogatoire peut être obtenu après avis de la Haute Autorité de Santé et de l'Union Nationale des caisses d'Assurance Maladie sous réserve de rendre publics les résultats de la recherche et de ne pas agir pour le compte d'un organisme à but lucratif (Art. L. 1121-16-1).

Obligations de l'investigateur

Vis-à-vis du participant

L'investigateur, ou son représentant, doit toujours informer le participant de :

- l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche

- les bénéfices attendus, les contraintes et risques prévisibles

- les éventuelles alternatives médicales et les suites après arrêt prématuré ou non de la recherche

- l'avis du CPP et de l'autorité compétente

- ses différents droits : refus de participation, informatique et liberté ...

Ces informations, orales, doivent être résumées clairement dans un document écrit.

Vis-à-vis du promoteur

- Evaluation de chaque événement indésirable avec sa causalité et transmission de ces données.

Comité de Protection des Personnes et autorité compétente

Tout projet de recherche doit donc être soumis à un CPP pour avis et à l'autorité compétente pour autorisation.

Comité de Protection des Personnes

Les arrêtés portant création des 41 CPP ont été publiés dans les journaux officiels des 27, 30 juin et 7 juillet 2006.

Chaque CPP doit se réunir au moins une fois par mois. Pour être valable les délibérations requièrent la présence d'au moins 7 membres. Les séances ne sont pas publiques.

Le dossier déposé comprend 2 parties : une administrative et l'autre correspondant au protocole.

Le CPP doit rendre son avis dans les 35 jours suivant le dépôt du dossier. Ce délai est porté à 60 jours en cas de demande de modification. Cette demande de modification de la part du CPP ne peut d'ailleurs se faire qu'une seule fois.

Le promoteur doit soumettre son dossier au CPP compétent pour le lieu où exerce l'investigateur coordonnateur.

Un seul avis peut être sollicité par projet de recherche et reste valable 1 an.

Si la recherche n'a pas débuté au-delà de ce délai, l'avis favorable devient caduc, sauf si le CPP a été prévenu du report du démarrage.

Un avis défavorable est diffusé à l'ensemble des CPP. Dans ce cas le promoteur peut saisir le ministère de la santé dans un délai de 15 jours pour demander un (et un seul) ré-examen du dossier dans un autre CPP choisi par le ministre (Art. L1123-7).

Le CPP référant peut également demander l'enregistrement des malades participant à une recherche biomédicale (Art. L. 1121-16).

Autorité Compétente

S'il s'agit d'un médicament, d'un implant ou de toute autre substance administrée, l'autorité compétente est l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Dans les autres cas c'est le ministère de la santé qui est l'autorité compétente (Art. L. 1123-12).

Comme par le passé, l'absence de réponse dans le délai réglementaire (60 jours au maximum) vaut acceptation du projet de recherche. Dans le cas contraire, un courrier précisera le rejet ou une demande de modification du projet. Si le promoteur ne satisfait pas à la demande de modification (refus de modification, absence de réponse ...) le projet sera rejeté (Art. L 1123-8).

L'autorité compétente est également chargée de diffuser publiquement le répertoire des recherches biomédicales autorisées via une base de donnée en cours de création et la base européenne EudraCT (European Clinical Trial Database). Le promoteur qui désire que sa recherche reste confidentielle doit en faire une demande argumentée au moment du dépôt de la demande d'autorisation de recherche. La dite autorité examine le bien fondé de cette demande et peut la rejeter. Dans ce dernier cas le promoteur en sera informé (Art. R. 1121-17).

Constitution du dossier

Les arrêtés du ministère de la Santé du 24 mai 2006 décrivent précisément le contenu des dossiers à adresser au CPP et à l'autorité compétente (JO du 30 mai 2006, textes 42, 44 et 45).

En résumé, le dossier doit contenir pour le CPP et l'autorité compétente :

- le numéro d'enregistrement EudraCT

- le justificatif du paiement des taxes auprès de l'AFSSAPS.

- un dossier administratif comportant une demande écrite, datée et signée, un formulaire de demande (disponible sur le site EudraCT) (Annexe 1),

- le protocole de recherche complet

En fonction du correspondant le dossier devra être précisément complété par exemple, par : détail des formulaires de consentement pour le CPP, documentation pharmacologique pour l'AFSSAPS , cette liste n'étant pas limitative.

Début et déroulement de l'étude

L'étude ne peut donc débuter qu'après avis favorable du CPP et autorisation de l'autorité compétente.

Le promoteur doit informer, sans délai, ces deux organismes de la date réelle du début de l'étude correspondant à la date du 1er consentement éclairé signé (Art. R. 1123-34). Lorsque l'étude se déroule dans un établissement de santé, une copie du protocole doit être adressée, pour information, au directeur de l'établissement (Art. R. 1123-63).

L'autorité compétente peut demander à tout moment des renseignements sur la recherche en cours et demander des modifications du protocole. Là encore, l'autorité compétente peut imposer la fin de la recherche si le promoteur ne prends pas les mesures demandées.

Toute modification substantielle du protocole doit être déposée au CPP et à l'autorité compétente qui ont initialement examiné le projet. Les mêmes règles d'accord et de délai que pour la demande initiale s'appliquent.

Les événements indésirables graves doivent être déclarés régulièrement au CPP et à l'autorité compétente (Art. R. 1123-42, R. 1123-43 et 1123-47 et Arrêté du 24 mai 2006). Pour ce faire le promoteur doit tenir un registre détaillé des événements indésirables (Art. R. 1123-44).

Fin de l'étude

Dans un délai de 90 jours suivant la fin de la recherche le promoteur informe le CPP et l'autorité compétente de la date de fin d'étude correspondant soit au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à l'étude, soit par arrêt anticipé soit par absence de début de l'étude (Art. R. 1123-59).

Cette information comporte un formulaire (disponible en ligne) et un courrier précisant le nombre total d'inclusion (Arrêté du 19 mai 2006).

De plus dans un délai d'un an, un rapport final signé par le promoteur et l'ensemble des investigateurs doit être établi. Celui-ci doit reprendre la description de l'essai, les matériels et méthodes et doit présenter l'ensemble des résultats cliniques et statistiques avec évaluation critique. Un résumé de ce rapport doit être adressé à l'AFSSAPS (Art. R. 1123-60 et Arrêté du 19 mai 2006).

Figure 1 : Schéma général de la chronologie d'un projet de recherche.

Dispositions particulières

- Les greffes d'organes, la transfusion et les thérapies cellulaires ne peuvent avoir lieu que dans des établissements de santé civils ou militaires (Art. L. 1125-1).

- Xenogreffes ou Allogreffes : L'usage à des fins thérapeutiques d'organes ou de tissus d'origines animales ou humaines doit faire l'objet d'autorisations expresses de l'AFSSAPS et de l'agence de biomédecine. (Art. L. 1125-2).

- Volontaires sains : La recherche biomédicale ne donne lieu à aucune contrepartie financière directe ou indirecte hormis le remboursement des frais exposés et le cas échéant l'indemnité de compensation des contraintes subies versées par le promoteur.

Par ailleurs un fichier national enregistre tous les participants volontaires sains.

Actuellement le montant d'indemnisation maximale par volontaire est de 3.800 euros par an.

Dispositions pénales

Par dérogation, le tribunal de grande instance est seul compétent pour statuer sur toute action en indemnisation des dommages résultant d'une recherche biomédicale (Art. L. 1126-7).

Les articles L. 1126-1, L. 1126-5 et L. 1126-6 sont résumés dans le Tableau I.

Tableau 1 : Résumé des peines encourues suite aux principales fautes pouvant être commises.

Conclusion

Dans le cadre de la directive européenne 2001/20/CE le législateur français a modifié le Code de Santé Public. Les nouvelles dispositions vont dans le sens d'une protection accrue pour les participants et engendrent une multiplication des formulaires administratifs pour les promoteurs.

Il convient donc d'être vigilant dans la rédaction des projets et de toujours se reporter aux sites web (Annexe 1) des différentes administrations qui proposent les plans détaillés devant être respectés pour la présentation des projets.

Sur le plan financier, on peut se féliciter que les médicaments et dispositifs implantables soient désormais pris en charge par l'Assurance Maladie, soit automatiquement dans le cadre de leur A.M.M. soit à titre dérogatoire après avis de la Haute Autorité de Santé.

Annexe 1 : Liens utiles