Différenciation neuro-endocrine des tumeurs de vessie

12 septembre 2003

Mots clés : Tumeur neuro-endocrine, tumeur vésicale, carcinome à petites cellules, Diagnostic, pronostic.
Auteurs : VINCENDEAU S., DE LAJARTE-THIROUARD A.S., BENSALAH K., GUILLE F., LOBEL B., PATARD J.J.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 375-384
Les tumeurs neuro-endocrines de vessie (TNE) constituent un ensemble varié de tumeurs au sein d'un phénotype neuro-endocrine commun. Il s'agit d'une entité nosologique parfaitement définie (morphologique, immunohistochimique, et ultrastructurale). Les carcinomes de haut grade de malignité à petites cellules représentent la grande majorité des TNE de vessie rapportées, mais les carcinomes à grandes cellules sont probablement sous-estimés par absence de recherche systématique.
L'objectif de cette revue a été de faire le point sur ces tumeurs rares et mal connues qui nécessitent une prise en charge spécifique. L'ensemble des TNE de vessie sont décrites. La fréquence, la stratégie diagnostique et thérapeutique des carcinomes neuro-endocrines de vessie sont rapportés.

DEFINITION

La définition des cellules et des tumeurs neuro-endocrines (TNE) ne cesse d'évoluer avec les progrès des techniques anatomo-pathologiques. En 1870, Heidenhain décrit une population de cellules chromaffines dans l'intestin grêle [49] ; en 1938, Feyrter pose l'hypothèse d'un 'système des cellules claires' [84] ; en 1977, Pearse définit le système APUD (amine precursor uptake and subsequent décarboxylation) [86]. La synthèse d'amine caractérise le système APUD mais de nombreux peptides ont été identifiés dans ces cellules correspondant à une capacité fonctionnelle plus générale. Le terme neuro-endocrine désigne l'ensemble des cellules qui, indépendamment de leur siège ou de leur origine embryologique, expriment simultanément des propriétés de cellules endocrines et de neurones, définissant un phénotype commun (morphologique, immunohistochimique et ultrastructural).

Les cellules neuro-endocrines sont présentes dans la plupart des tissus de l'organisme. Elles forment, soit des organes ou des parties d'organes (hypothalamus, antéhypophyse, médullosurrénale, parathyroide), soit des amas bien individualisés à l'intérieur d'un organe (pancréas endocrine), soit enfin, un réseau de cellules dispersées à l'intérieur d'un organe, formant le système neuro-endocrine diffus (thyroide, tube digestif, poumon, thymus, arbre urinaire, appareil génital) [40].

Les tumeurs neuro-endocrines sont presque ubiquitaires. On peut en observer dans des organes où des cellules neuro-endocrines normales n'ont pas été mise en évidence comme le rein [43, 57, 64, 74, 102]. Les tumeurs neuro-endocrines urologiques sont rares et les données de la littérature fragmentaires. Al-Ali [4] a revu l'ensemble des tumeurs carcinoides urogénitales et dénombre 93 cas dont 38 testiculaires, 33 rénaux, 12 prostatiques, 8 vésicaux et 1 séminal. Les carcinomes à petites cellules ont aussi été colligés : 130 cas prostatiques et 135 cas vésicaux [1], 8 cas rénaux et 6 cas urétéraux [73]. Environ 200 cas de tumeurs neuro-endocrines ont été répertorié pour cette revue.

ORIGINE DES TUMEURS NEURO-ENDOCRINES URINAIRES

L'origine des TNE urinaires demeure inconnue. Trois hypothèses ont été formulées : une transformation maligne des cellules neuro-endocrines présentes dans l'urothélium normal, une cellule souche totipotente, une métaplasie urothéliale.

L'hypothèse d'une cellule souche totipotente s'appuie sur la description de cette cellule totipotente dans la couche basale urothéliale [62], la mise en évidence de cellules amphicrines au sein des tumeurs mixtes prostatiques [20, 21], et l'hypothèse de l'origine endodermique des cellules neuro-endocrines urinaires [67]. Elle est la plus en mesure d'expliquer la très forte fréquence des tumeurs mixtes, et elle a actuellement la faveur de la plupart des auteurs. Dans ce cas, la composition histologique de la tumeur dépendra des altérations génétiques et/ou d'interactions micro-environnementales (l'état de déplétion androgénique favoriserai une différentiation neuro-endocrine des tumeurs prostatiques [60]).

L'hypothèse de la transformation maligne des cellules neuro-endocrines normales repose sur la séquence cellule normale - hyperplasie - tumeur et sur des travaux semblant démontrer que l'origine des cellules neuro-endocrines vésicales normales est la crête neurale via le paraganglion urogénital [12]. Il n'existe pas actuellement de preuve convaincante de la transformation néoplasique des cellules neuro-endocrines normales (différenciées et post-mitotiques) [10]. Enfin, l'hypothèse de la métaplasie d'une tumeur urothéliale de haut grade semble abandonnée.

CLASSIFICATION

Le système neuro-endocrine diffus ne possède pas, par définition, de structures tissulaires dotées d'une architecture propre. Il en résulte que, les TNE s'ordonnent selon des modalités inédites, néoplasiques au sens étymologique du terme. Il n'existe donc pas d'étalon permettant de diagnostiquer une TNE comme anaplasique ou différenciée. Ces tumeurs peuvent prendre un aspect hautement épithélial aussi bien que pseudo-sarcomateux.

Les tumeurs comportant un contingent neuro-endocrine sont classées en deux groupes :

- TNE pure : plus de 90% des cellules tumorales expriment une différentiation neuro-endocrine

- TNE mixte : le contingent neuro-endocrine représente entre 10 et 90% de la tumeur.

La présence de cellules neuro-endocrines dispersées au sein d'une tumeur (contingent neuro-endocrine < 10%) n'a pas de valeur pronostique particulière [24].

Les tumeurs neuro-endocrines de vessie constituent un ensemble varié de tumeurs au sein d'un phénotype neuro-endocrine commun. Celui-ci regroupe un phénotype neuronal, fait de tumeurs habituellement dépourvues de cytokératines et contenant des neurofilaments, et un phénotype épithélial, le plus fréquent, fait de tumeurs contenant des cytokératines. Les différentes TNE décrites dans la vessie sont répertoriées dans le Tableau I.

Les carcinomes neuro-endocrines (CNE) représentent la quasi-totalité des TNE de vessie. Les principales séries sont des carcinomes neuro-endocrines à petites cellules composées de 25 à 18 cas [5, 17, 45, 54, 107]. Les autres cas apparaissent sous forme de cas cliniques [1, 3, 5-7, 9, 11, 13, 15-17, 22, 27-29, 32, 36, 38, 39, 42, 45-47, 52-55, 58, 61, 62, 65, 68, 70-73, 75, 76, 80-83, 85, 87-91, 93, 100, 104, 107, 111, 113-115, 117].

La classification des carcinomes neuro-endocrines pulmonaires proposée par Travis [106] est recommandée par de nombreux auteurs pour les carcinomes neuro-endocrines d'autres localisations même si son intérêt pronostique n'y est pas toujours aussi bien démontré (Tableau II).

Cette revue traitera de la prise en charge diagnostique et thérapeutique des carcinomes neuro-endocrines de vessie.

EPIDEMIOLOGIE

Facteurs de risques

L'inhalation de la fumée de cigarette est directement impliquée dans 30 à 40% des tumeurs de vessie [41], et le taux global de cancers de vessie est en augmentation. Malgré cela le taux de carcinome neuro-endocrine à petites cellules semble stable dans le temps. Le même phénomène est noté pour le carcinome neuro-endocrine à petites cellules pulmonaire [96].

Les carcinogènes d'origine industrielle sont l'autre grande cause de tumeur de vessie, ils seraient responsables de 27 % des tumeurs vésicales. Il n'existe pas d'étude sur ces carcinogènes vésicaux différenciant les tumeurs neuro-endocrines. Pour les cancers bronchiques primitifs, le bis-chlorométhyl-éther et le radon présentent un risque relatif supérieur de carcinome neuro-endocrine à petites cellules [59].

Contrairement aux TNE prostatiques qui sont précédées dans un tiers des cas par un adénocarcinome, on ne retrouve que 7% d'antécédent de tumeur vésicale avant le diagnostic de TNE pour Abbas [1].

Fréquence

La détermination de la fréquence des tumeurs neuro-endocrines de vessie dépend des types tumoraux pris en compte (Tableau III).

La fréquence des carcinomes neuro-endocrines à petites cellules de vessie se situe entre 0,48% et 1% [17, 54, 72, 109]. La fréquence d'une différentiation neuro-endocrine est estimée à 1,7% des tumeurs de vessie et cette différentiation est retrouvée dans 27,6% les tumeurs vésicales comportant un contingent peu différencié ou indifférencié [109].

La recherche d'une différentiation neuro-endocrine par immunohistochimie est classiquement réalisée sur des contingents cellulaires à petites cellules par analogie avec les TNE pulmonaires. Mais un immunomarquage systématique de tous les contingents indifférenciés ou peu différenciés au sein des tumeurs de vessie semble mettre en évidence une répartition équilibrée entre carcinomes à petites et à grandes cellules [109].

DIAGNOSTIC

Présentation clinique

Les caractéristiques cliniques des TNE de vessie sont identiques à celles des tumeurs urothéliales [5, 17, 45]. On note une forte prédominance masculine. La tumeur survient principalement de la cinquième à la neuvième décade avec un pic de fréquence entre 65 et 75 ans. Le mode de révélation le plus fréquent est une hématurie macroscopique. La forte fréquence d'un retentissement sur le haut appareil rend compte de l'agressivité de ces tumeurs. Il n'existe pas de spécificité radiologique des TNE vésicales [19].

La TNE de vessie présente les caractéristiques cystoscopiques d'une tumeur volontiers d'emblée infiltrante et agressive (nécrose, ulcération). Il n'existe pas de spécificité cystoscopique de ces tumeurs si ce n'est l'absence de TNE multifocale rapportée.

Les TNE issues du système neuro-endocrine diffus sont peu pourvoyeuses de syndrome paranéoplasiques. On dénombre dans la littérature :

- 5 hypercalcémies et 2 hypophosphorémies découvertes lors du bilan initial d'une TNE vésicale [17, 36, 90] (absence de métastases osseuses non précisée)

- 2 syndromes de Cushing [26, 85]

- 1 augmentation des alpha-foetoprotéines [1]

- 1 augmentation du CA 19-9 [65]

- 1 neuropathie sensitive associée à un anti-corps anti-Hu [107]

La coexistence d'un syndrome paranéoplasique et d'une tumeur vésicale ne présume en rien de la nature neuro-endocrine de la tumeur vésicale ; Collins rapporte un syndrome pseudo-myasténique de Lambert-Eaton chez un patient porteur d'une tumeur urothéliale [34].

Anatomopathologie

Cytologie

L'intérêt de la cytologie urinaire est décrit dans le cadre des carcinomes à petites cellules [3, 22, 75, 91, 108, 115]. Les résultats des 25 cas publiés sont regroupés dans le Tableau IV.

Ils suggèrent que le carcinome à petites cellules ait une apparence cytologique distincte. La principale difficulté diagnostique est la coexistence de cellules urothéliales malignes dans les tumeurs mixtes qui, si elle permet le diagnostic de malignité, occulte la TNE. Dans un cas, une TNE pure est masquée par la présence d'une dysplasie urothéliale [3]. La sensibilité de la cytologie urinaire dans de cadre des TNE n'est pas connue.

Selli a décrit une augmentation de l'activité de la télomérase sur des cytologies urinaires et des prélèvements tissulaires de carcinomes neuro-endocrines à petites cellules [97].

Histologie standard

L'aspect microscopique des carcinomes neuro-endocrines de vessie ne présente pas de spécificité par rapport à la description référence des carcinomes neuro-endocrines pulmonaires [106], aussi bien au niveau architectural que cytologique. A l'exception de la dizaine de tumeurs carcinoides rapportées, il s'agit de tumeur de haut grade de malignité.

Le carcinome neuro-endocrine à petites cellules est une tumeur constituée de cellules de petite taille, rondes ou allongées, au rapport nucléocytoplasmique élevé, qui s'agencent 'en nappes' diffuses, infiltrantes, avec souvent peu de stroma. Les noyaux sont hyperchromatiques, et une chromatine grossièrement granuleuse. Les nucléoles sont absents ou à peine visibles. Le nombre de mitoses est toujours élevé (supérieur à dix pour 2 mm2, en moyenne quatre-vingt pour 2 mm2). La nécrose est constante, tantôt faite d'une multitude de nécroses monocellulaires, tantôt faite de larges plages de nécrose de coagulation. Une incrustation des parois vasculaires par du matériel hématoxyphile correspondant à des débris d'acide désoxyribonucléique (ADN), appelée phénomène d'Azzopardi, est assez souvent présente.

Parfois, les cellules sont sensiblement plus larges, polygonales, avec un cytoplasme plus abondant et les mêmes caractéristiques nucléaires. Il s'agit de cellules du type intermédiaire que l'on classe avec le carcinome à petites cellules.

Le carcinome neuro-endocrine à grandes cellules est une entité rare qui n'a donné lieu qu'à deux descriptions spécifiques [2, 48].

Microscopie électronique

L'étude ultrastructurale est la technique de référence car elle permet de distinguer les cellules neuro-endocrines normales ou néoplasiques en raison de la présence de granules de sécrétion ou de petites vésicules claires analogues aux vésicules synaptiques des neurones [9, 32, 38, 62, 83]. Elle demeure peu utilisée en pratique courante de par le temps quelle nécessite, son coût, et les performances de l'immunohistochimie.

Immunohistochimie

L'immunohistochimie est la technique usuelle de mise en évidence des cellules neuro-endocrines, normales ou pathologiques. Son développement et l'utilisation en routine d'un panel de plus en plus large de marqueurs est à l'origine de l'importante augmentation du diagnostic des TNE de vessie. La performance de cette technique demeure liée au degré de différentiation neuro-endocrine de ces tumeurs [50].

Le plus ancien marqueur neuro-endocrine est l'énolase neuro-spécifique (NSE). Manquant de spécificité, ce marquage a été remplacé dans la plupart des études par l'association d'un anticorps anti-chromogranine (A le plus souvent) et d'un anticorps anti-synaptophysine. Le diagnostic de TNE est posé devant la positivité d'au moins deux marqueurs [18]. L'anticorps anti-N-CAM (neural cell adhesion molecule) peut être associé pour le diagnostic des tumeurs neuro-endocrines peu différenciées [92].

De nombreux marqueurs neuro-endocrines sont répertoriés, les marqueurs neuro-endocrines généraux permettent la mise en évidence des cellules neuro-endocrines ; les marqueurs spécifiques caractérisent les produits de sécrétion, peptides ou amines biogènes [25, 69]. L'intérêt d'un immunomarquage notamment par CD44v6, cytokératine CAM 5.2 et gamma-énolase est en cours d'évaluation [56].

Diagnostic différentiel

En présence d'une tumeur mixte neuro-endocrine et urothéliale, l'origine vésicale de la lésion paraït très probable.

Une localisation secondaire vésicale d'une TNE d'autre origine est exceptionnelle. Il est nécessaire de rechercher systématiquement une TNE prostatique avec envahissement vésical (toucher rectal, PSA, et recherche d'une composante adénocarcinomateuse par un immunomarquage avec le PSA et les phosphatases acides prostatiques) [101]. De même, un cancer primitif pulmonaire [35] ou cutané [95] ont été décrits, nécessitant un examen clinique complet et une radiographie pulmonaire voire un scanner thoracique.

Les carcinomes neuro-endocrines à petites cellules doivent être différenciés des autres tumeurs à petites cellules rondes (Tableau V) et, en particulier, d'une localisation vésicale de lymphome.

Stade tumoral

L'évaluation du stade tumoral au diagnostic rend compte de l'agressivité des TNE de vessie puisque sur 109 tumeurs neuro-endocrines de vessie analysables dans la littérature, une seule n'infiltre pas le muscle vésical (T1), 94,4% sont T2 ou T3 et 5 sont T4. De même, 55,4% des TNE vésicales ne sont plus localisées lors du diagnostic (sur 148 tumeurs, sans bilan d'extension exhaustif le plus souvent). Les localisations secondaires préférentielles sont l'os (44%), le foie (34%), le poumon (21%), et le cerveau (11%).

Les tumeurs neuro-endocrines de stade T1 (TNM 1997), comme toutes les tumeurs de vessie non-urothéliales, doivent être prise en charge comme des tumeurs infiltrantes.

Bilan pré-thérapeutique

L'histoire naturelle des TNE semble caractérisée par une dissémination à distance précoce et la recherche de ces métastases doit être exhaustive avant une prise en charge thérapeutique. D'autant que l'extension tumorale à distance est le principal facteur pronostique de ces tumeurs [109]. Une scintigraphie osseuse, une tomodensitométrie thoraco-abdominale et cérébrale doivent être systématiques. La scintigraphie au MIBG (méta-iodo-benzyl-guanidine) ne détecte que les TNE de phénotype neuronal et n'a donc pas sa place dans le bilan des carcinomes neuro-endocrines.

Aucun marqueur tumoral n'a démontré de sensibilité ni de spécificité suffisante pour permettre un diagnostic précoce de la maladie [96]. Malgré tout, la NSE (neuron specific enolase) apparaît comme le meilleur marqueur tumoral sérique des TNE [112]. Son intérêt à été évalué dans le carcinome broncho-pulmonaire à petites cellules : la NSE est augmentée dans 50% des formes localisées et dans 87% des formes disséminées. Son taux évolue parallèlement à la réponse au traitement. L'ascension précoce dès la première cure, par syndrome de lyse tumorale, permet de prédire la réponse ultérieure à la chimiothérapie [105]. La réascension du taux de NSE précède souvent la récidive clinique. A noter que le taux de NSE peut être artificiellement augmenté en cas d'hémolyse du prélèvement.

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ET PRONOSTIC DES CARCINOMES NEURO- ENDOCRINES DE VESSIE

Survie et facteurs pronostiques

La moyenne de survie des patients traités pour une TNE de vessie va de 6,2 à 13,8 mois [17, 45, 107, 109].

Toutes thérapeutiques confondues, le taux de décès est estimé à 68,7%, dont 79,8% avant 18 mois (sur 144 cas). Seulement 22,9% des patients sont vivants sans tumeur dont 51,5% à 2 ans et 36,3% à 5 ans [107].

Comme dans les carcinomes pulmonaires à petites cellules, les récidives surviennent dans les deux premières années. Il n'est pas rapporté de récidive tardive (supérieure à 5 ans).

Le confinement de la tumeur à la vessie ou sa dissémination est le seul facteur pronostique pré-thérapeutique [7, 109].

La valeur pronostique des traitements proposés dans la prise en charge des TNE vésicales n'est pas établie. Il n'existe ni étude randomisée entre les différents traitements, ni série basée sur un protocole prospectif.

Parmi les études rétrospectives, le plus souvent, les différents traitements utilisés - chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie - ne sont pas prédictifs de la survie [5, 17, 45, 71, 107, 109]. Pour Mackey [73], une chimiothérapie comportant du cisplatine a une valeur pronostique indépendante. L'auteur note toutefois que les patients ayant reçu une chimiothérapie avait un meilleur performance status. Enfin, pour Angulo [7], la réalisation d'une chimiothérapie ou d'une cystectomie sont des facteurs indépendants de bon pronostic et la radiothérapie est un facteur de mauvais pronostic (car probablement souvent utilisée à titre palliatif).

Traitement

L'absence de codification thérapeutique en raison de la rareté de ces tumeurs conduit à une profusion de protocoles incluant de façon variable chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie. Il n'existe pas d'étude randomisée. De plus, il est parfois difficile de différencier, dans la littérature, les traitements à visée curative des traitements palliatifs.

TNE vésicale disséminée

Le traitement repose sur une polychimiothérapie. En cas de contre-indication ou d'échec de la chimiothérapie, la radiothérapie est la meilleure option pour les tumeurs symptomatiques [98].

Si la tumeur est mixte, le protocole chimiothérapeutique doit être actif sur les deux contingents. Le protocole M-VAC (méthotrexate, cisplatine, doxorubicine et vinblastine) fait référence pour les tumeurs urothéliales en terme de taux de réponse, de survie sans récidive et de survie globale [37, 63]. Il contient trois des drogues réputées les plus actives dans le carcinome pulmonaire à petites cellules et utilisées dans la plupart des protocoles (cisplatine, doxorubicine et vinblastine). Trois cas de rémission complète de carcinomes neuro-endocrines mixtes de vessie, avec envahissement ganglionnaire histologiquement prouvé et traités par M-VAC ont été publiés avec 1, 2,5, et 9 ans de suivi [29, 82].

Si la tumeur est neuro-endocrine pure, on peut s'orienter vers un protocole ayant démonté une efficacité maximale dans les carcinomes neuro-endocrines extra-pulmonaires. Le traitement de référence est l'association étoposide-cisplatine [79]. Le taux de réponse tumorale est élevé, de l'ordre de 40 à 70%. La réponse au traitement est précoce et il n'est probablement pas utile de poursuivre la chimiothérapie en l'absence de réponse après trois cycles [78]. La durée moyenne de ces réponses est de l'ordre d'un an. La plupart des patients rechutent et la survie à 2 ans est inférieure à 20% [44, 70, 77].

Davis [39] a publié un cas de rémission complète (2 ans de suivi) d'un carcinome neuro-endocrine pur de vessie, avec envahissement ganglionnaire histologiquement prouvé, traité par six cycles de cisplatine-étoposide.

TNE vésicale semblant localisée

Après un bilan d'extension optimal négatif, la tumeur neuro-endocrine est considérée comme localisée. Malgré tout, le risque de micro-métastases est important, entraïnant le développement secondaire de métastases à distance [73]. Dans ce cas, le contrôle local de la tumeur par une chirurgie ou par une association radio-chirurgicale n'influencera pas la survie de ces patients. Toutefois, Holmang présente des résultats intéressants avec 28% de survie à 10 ans sur 18 patients traités par l'association d'une résection endoscopique complète initiale ou d'une chirurgie radicale et d'une radiothérapie (de 51 à 67 Gy) pour des tumeurs classées de pT2M0 à pT4M0 [54]. Ces résultats n'ont pas été confirmés.

Le traitement de première intention repose sur l'association polychimiothérapie et cysto-prostatectomie radicale. La chimiothérapie première permet le traitement précoce des micro-métastases, la chirurgie première a pour avantage de réduire au maximum le volume tumoral visé par la chimiothérapie mais comme inconvénient de reporter celle-ci, parfois de façon prolongée. Angulo rapporte 40% de survie sans récidive à 5 ans sur 16 patients traités par chirurgie et protocole M-VAC [7]. De même, quatre des cinq patients présentés par Grignon [45] sont vivants sans récidive avec un recul de 10 à 51 mois.

L'alternative est l'association polychimiothérapie et radiothérapie externe. Lohrisch [71] a traité 10 patients par chimiothérapie (cisplatine-méthotrexate-vinblastine si TNE mixte, étoposide-cisplatine si TNE pure) et radiothérapie (de 35 à 64 Gy) et obtient 70% de survie à 2 ans et 44% à 5 ans. Quatre des cinq patients décrits par Bastus [15] sont vivants avec un suivi de 27 à 60 mois. Oblon [81] rapporte un cas de rémission complète avec un suivi de 4,5 ans.

Il est important de signaler que sur les neuf patients vivants de Lohrisch et Bastus, quatre (45%) ont présenté une récidive tumorale urothéliale nécessitant un traitement endoscopique ou une cystectomie. La surveillance vésicale de ces patients doit donc être particulièrement rigoureuse.

Enfin, en 2002, Théodore [103] rapporte une survie sans récidive chez 7 patients avec un recul moyen de 40 mois pour des carcinomes neuro-endocrines T2-T3, N0-N2, avec l'association chirurgie (2 cystectomies totales et 5 RTUV) à une chimiothérapie adjuvante 'Etoposide-Cisplatine '. Dans la même série, 2 patients ayant eu une cystectomie totale (T2aN0, T3aN0), sans chimiothérapie, ont développé des métastases systémiques à 6 et 10 mois.

Conclusion

La quasi-totalité des tumeurs neuro-endocrines de vessie sont des carcinomes de haut grade de malignité. La fréquence de ces carcinomes neuro-endocrines serait augmentée par l'étude immunohistochimique systématique de tous les contingents tumoraux indifférenciés ou peu différenciés au sein des tumeurs de vessie.

Ce dépistage de contingents neuro-endocrines vésicaux est justifié par la prise en charge spécifique de ces tumeurs. En effet, l'histoire naturelle des carcinomes neuro-endocrines, mixtes ou purs, semblent marquée par une dissémination à distance précoce nécessitant un bilan d'extension exhaustif. S'il n'existe pas de marqueur tumoral sérique des tumeurs de vessie, la NSE permet un suivi thérapeutique des tumeurs neuro-endocrines.

Une polychimiothérapie à base de sels de platine est le traitement de référence des formes disséminées de tumeur neuro-endocrine de vessie. Le traitement des formes localisées doit prendre en compte la fréquence élevée de micro-métastases et repose sur l'association d'une polychimiothérapie à une chirurgie radicale ou sur une radio-chimiothérapie.

Références

1. ABBAS F., CIVANTOS F., BENEDETTO P., SOLOWAY M.S. : Small cell carcinoma of the bladder and prostate. Urology, 1995 ; 46: 617-630.

2. ABENOZA P., MANIVEL C., SIBLEY R.K. : Adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation of the urinary bladder. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study. Arch. Pathol. Lab. Med., 1986 ; 110 : 1062-1066.

3. ACS G., GUPTA P.K., BALOCH Z.W. : Cytomorphology of high-grade neuroendocrine carcinoma of the urinary tract. Diagn. Cytopathol., 2000 ; 23 : 92-96.

4. AL-ALI M., SAMALIA K.P. : Genitourinary carcinoid tumors: initial report of ureteral carcinoid tumor. J. Urol., 2000 ; 163 : 1864-1865.

5. ALI S.Z., REUTER V.E., ZAKOWSKI M.F. : Small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic study with emphasis on cytologic features. Cancer, 1997 ; 79 : 356-361.

6. AMICHETTI M., BOI S., FELLIN G., MALUTA S., DALLA PALMA P., LUCIANI L. : Small cell carcinoma of the urinary bladder. Report of two cases and review of the literature. Tumori, 1992 ; 78 : 409-413.

7. ANGULO J.C., LOPEZ J.I., SANCHEZ-CHAPADO M., SAJR W., MONTIE J.E., PONTES E.J., REDMAN B., FLAHERTY L., GRIGNON D.J. : Small cell carcinoma of the bladder. A report of two cases with complete remission and a comprehensive literature review with emphasis on therapeutic decisions. J Urol Pathol, 1996; 5 : 1-19.

8. AOZASA K., YOKOYAMA M., UDA H., NAKAMORI S., KISHIMOTO T., YANO H. : Primary carcinoid tumor in the urinary bladder: a case report. Med. J. Osaka Univ., 1979 ; 30 : 1-4.

9. ASAMI H., ITO Y., AIDA J.S., OKADA Y., TAKAGI K., KOIKE N., SAKAMOTO A., YOKOSE T. : Small cell undifferentiated carcinoma of the urinary bladder : a cytodiagnostic case report of its variant type. Pathol. Int., 1997 ; 47 : 876-882.

10. ATHER M.H., ABBAS F. : Prognostic Significance of Neuroendocrine Differentiation in Prostate Cancer. Eur. Urol., 2000; 38 : 535-542.

11. AUBRIOT M.H., LESOURD A., TEILLAC P., JANIN A. : A bladder tumor which should not go undiagnosed. Ann. Pathol., 1998 ; 18 : 435-436.

12. AUMULLER G., LEONHARDT M., JANSSEN M., KONRAD L., BJARTELL A., ABRAHAMSSON P.A. : Neurogenic origin of human prostate endocrine cells. Urology, 1999 ; 53 : 1041-1048.

13. AVANCES C., MOTTET N., CHAPUIS H., DAGUES F., BEN NAOUM K., LOUIS J.F., COSTA P., MARTY-DOUBLE C., NAVRATIL H. : Tumeur neuro-endocrine de vessie : à propos d'un cas. Revue de la littérature. Prog. Urol., 1997, 7 : 85-87.

14. BANERJEE S.S., EYDEN B.P., MCVEY R.J., BRYDEN A.A., CLARKE N.W. : Primary peripheral primitive neuroectodermal tumour of urinary bladder (see comments(. Histopathology, 1997 ; 30 : 486-490.

15. BASTUS R., CABALLERO J.M., GONZALEZ G., BORRAT P., CASALOTS J., GOMEZ DE SEGURA G., MARTI L.I., RISTOL J., and CIRERA L. : Small cell carcinoma of the urinary bladder treated with chemotherapy and radiotherapy : results in five cases. Eur. Urol., 1999 ; 35 : 323-326.

16. BLOMJOUS C.E., THUNNISSEN F.B., VOS W., DE VOOGT H.J., and MEIJER C.J. : Small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. An immunohistochemical and ultrastructural evaluation of 3 cases with a review of the literature. Virchows Arch., 1988 ; 413 : 505-512.

17. BLOMJOUS C.E., VOS W., DE VOOGT H.J., VAN DER VALK P., and MEIJER C.J. : Small cell carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic, morphometric, immunohistochemical, and ultrastructural study of 18 cases. Cancer, 1989 ; 64 : 1347-1357.

18. BLOMJOUS C.E., VOS W., SCHIPPER N.W., DE VOOGT H.J., BAAK J.P., MEIJER C.J. : Morphometric and flow cytometric analysis of small cell undifferentiated carcinoma of the bladder. J. Clin. Pathol., 1989 ; 42 : 1032-1039.

19. BLUNT D.M., SANSOM H.E., KING D.M. : Imaging of small cell carcinoma of the male urogenital tract. Clin. Radiol., 1996 ; 51 : 724-727.

20. BONKHOFF H. : Neuroendocrine cells in benign and malignant prostate tissue : morphogenesis, proliferation, and androgen receptor status. Prostate Suppl., 1998 ; 8 : 18-22.

21. BONKHOFF H., STEIN U., REMBERGER K. : Multidirectional differentiation in the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate: simultaneous demonstration of cell-specific epithelial markers. Hum. Pathol., 1994 ; 25 : 42-46.

22. BORGHI L., BIANCHINI E., ALTAVILLA G. : Undifferentiated small-cell carcinoma of the urinary bladder : report of two cases with a primary urinary cytodiagnosis. Diagn. Cytopathol., 1995 ; 13: 61-65.

23. BURGESS N.A., LEWIS D.C., MATTHEWS P.N. : Primary carcinoid of the bladder. Br. J. Urol., 1992 ; 69 : 213-214.

24. BURTON E.M., SCHELLHAMMER P.F., WEAVER D.L., and WOOLFITT R.A. : Paraganglioma of urinary bladder in patient with neurofibromatosis. Urology, 1986 ; 27 : 550-552.

25. CAPELLA C., HEITZ P.U., HOFLER H., SOLCIA E., KLOPPEL G. : Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. Virchows Arch., 1995 ; 425 : 547-560.

26. CAREY R.M., VARMA S.K., DRAKE C.R., JR., THORNER M.O., KOVACS K., RIVIER J., VALE W. : Ectopic secretion of corticotropin-releasing factor as a cause of Cushing's syndrome. A clinical, morphologic, and biochemical study. N. Engl. J. Med., 1984 ; 311 : 13-20.

27. CASSIDY J., KAYE S.B. : An unusual case of haematuria. Eur. J. Cancer, 1993 ; 6 : 906-907.

28. CHENG C., NICHOLSON A., LOWE D.G., KIRBY R.S. : Oat cell carcinoma of urinary bladder. Urology, 1992 ; 39 : 504-507.

29. CHENG D.L., UNGER P., FORSCHER C.A., FINE E.M. : Successful treatment of metastatic small cell carcinoma of the bladder with methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin therapy. J. Urol., 1995 ; 153 : 417-419.

30. CHENG L., LEIBOVICH B.C., CHEVILLE J.C., RAMNANI D.M., SEBO T.J., NEUMANN R.M., NASCIMENTO A.G., ZINCKE H., and BOSTWICK D.G. : Paraganglioma of the urinary bladder : can biologic potential be predicted ? Cancer, 2000 ; 88 : 844-852.

31. CHIN N.W., MARINESCU A.M., FANI K. : Composite adenocarcinoma and carcinoid tumor of urinary bladder. Urology, 1992 ; 40 : 249-252.

32. CHRISTOPHER M.E., SEFTEL A.D., SORENSON K., RESNICK M.I. : Small cell carcinoma of the genitourinary tract : an immunohistochemical, electron microscopic and clinicopathological study. J. Urol., 1991 ; 146 : 382-388.

33. COLBY T.V. : Carcinoid tumor of the bladder. A case report. Arch. Pathol. Lab. Med., 1980, 104 : 199-200.

34. COLLINS D.R., CONNOLLY S., BURNS M., OFFIAH L., GRAINGER R., WALSH J.B. : Lambert-eaton myasthenic syndrome in association with transitional cell carcinoma : a previously unrecognized association. Urology, 1999 ; 54 : 162.

35. COLTART R.S., STEWART S., and BROWN C.H. : Small cell carcinoma of the bronchus : a rare cause of haematuria from a metastasis in the urinary bladder. J. R. Soc. Med., 1985 ; 78 : 1053-1054.

36. CRAMER S.F., AIKAWA M., CEBELIN M. : Neurosecretory granules in small cell invasive carcinoma of the urinary bladder. Cancer, 1981 ; 47 : 724-730.

37. CULINE S. : Update on the medical treatment of urologic tumors. Bull Cancer, 2000 ; 87 : 71-75.

38. DAVIS B.H., LUDWIG M.E., COLE S.R., PASTUSZAK W.T. : Small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder : report of three cases with ultrastructural analysis. Ultrastruct. Pathol., 1983; 4 : 197-204.

39. DAVIS M.P., MURTHY M.S., SIMON J., WISE H., MINTON J.P. : Successful management of small cell carcinoma of the bladder with cisplatin and etoposide. J. Urol., 1989 ; 142 : 817.

40. DELELLIS R.A., TISCHLER A.S. : The dispersed neuroendocrine cell system. in Functional endocrine pathology. K. Kovacs, S.L. Asa, editors. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1991 ; 493-508.

41. DESGRANDCHAMPS F. : Epidémiologie des tumeurs épithéliales de vessie. In Encyclopédie Médico-Chirurgicale Néphrologie-Urologie. Paris, Elsevier, 1995 ; 5.

42. EUSEBI V., DAMIANI S., PASQUINELLI G., LORENZINI P., REUTER V.E., ROSAI J. : Small cell neuroendocrine carcinoma with skeletal muscle differentiation: report of three cases. Am. J. Surg. Pathol., 2000 ; 24 : 223-230.

43. FETISSOF F., BENATRE A., DUBOIS M.P., LANSON Y., ARBEILLE-BRASSART B., JOBARD P. : Carcinoid tumor occurring in a teratoid malformation of the kidney. An immunohistochemical study. Cancer, 1984 ; 54 : 2305-2308.

44. GARROW G.C., GRECO F.A., HAINSWORTH J.D. : Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of unknown primary tumor site. Semin. Oncol., 1993 ; 20 : 287-291.

45. GRIGNON D.J., RO J.Y., AYALA A.G., SHUM D.T., ORDONEZ N.G., LOGOTHETIS C.J., JOHNSON D.E., MACKAY B. : Small cell carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic analysis of 22 cases. Cancer, 1992 ; 69 : 527-536.

46. GROSSL N.A., CANDEL A.G., NORDBROCK H.A., GROSSL A.C. : Undifferentiated small cell carcinoma of the urinary bladder. South Med. J., 1992 ; 85 : 189-192.

47. GSCHWEND J.E., FAIR W.R., VIEWEG J. : Radical cystectomy for invasive bladder cancer : contemporary results and remaining controversies. Eur. Urol., 2000 ; 38 : 121-130.

48. HAILEMARIAM S., GASPERT A., KOMMINOTH P., TAMBOLI P., AMIN M. : Primary, pure, large-cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Mod. Pathol., 1998 ; 11 : 1016-1020.

49. HEIDENHAIN R. : Untersuchungen uber den bau der labdrusen. Arch. Mikrosk. Anat. Entw. Mech., 1870 ; 6 : 368-406.

50. HELPAP B. : Morphology and therapeutic strategies for neuroendocrine tumors of the genitourinary tract. Cancer, 2002 ; 95 : 1415-1420.

51. HEMAL A.K., SINGH I., PAWAR R., KUMAR M., TANEJA P. : Primary malignant bladder carcinoid--a diagnostic and management dilemma. Urology (Online), 2000 ; 55 : 949.

52. HENNO S., GUIRAUD P., RIOUX-LECLERCQ N., CAULET-MAUGENDRE S., KERBRAT P., LOBEL B., RAMEE M.P., TURLIN B. : An uncommon tumor of the urinary bladder : the small cell carcinoma. Bull Cancer, 2000 ; 87 : 307-310.

53. HOBARTH K., WRBA F., HOFBAUER J. : Primary small cell carcinoma of the urinary bladder. Report of a case with immunohistochemical analyses. Urol. Int., 1992 ; 48 : 95-98.

54. HOLMANG S., BORGHEDE G., JOHANSSON S.L. : Primary small cell carcinoma of the bladder : a report of 25 cases. J. Urol., 1995 ; 153 : 1820-1822.

55. IBRAHIM N.B., BRIGGS J.C., CORBISHLEY C.M. : Extrapulmonary oat cell carcinoma. Cancer, 1984 ; 54 : 1645-1661.

56. ICZKOWSKI K.A., SHANKS J.H., ALLSBROOK W.C., LOPEZ-BELTRAN A., PANTAZIS C.G., COLLINS T.R., WETHERINGTON R.W., BOSTWICK D.G. : Small cell carcinoma of urinary bladder is differentiated from urothelial carcinoma by chromogranin expression, absence of CD44 variant 6 expression, a unique pattern of cytokeratin expression, and more intense gamma-enolase expression. Histopathology, 1999 ; 35 : 150-156.

57. ISOBE H., TAKASHIMA H., HIGASHI N., MURAKAMI Y., FUJITA K., HANAZAWA K., FUJIME M., MATSUMOTO T. : Primary carcinoid tumor in a horseshoe kidney. Int. J. Urol., 2000 ; 7 : 184-188.

58. ITOH K., KYAKUNO M., SAKAI H., KOKADO Y., SAGAWA S., SHIN T. : Small cell carcinoma of the urinary bladder : a case of remarkable remission with combined chemotherapy. Hinyokika Kiyo, 1988 ; 34 : 1443-1447.

59. IVES J.C., BUFFLER P.A., GREENBERG S.D. : Environmental associations and histopathologic patterns of carcinoma of the lung : the challenge and dilemma in epidemiologic studies. Am. Rev. Respir. Dis., 1983 ; 128 : 195-209.

60. KADMON D., THOMPSON T.C., LYNCH G.R., and SCARDINO P.T. : Elevated plasma chromogranin-A concentrations in prostatic carcinoma. J. Urol., 1991 ; 146 : 358-361.

61. KARMOUNI T., RIOUX-LECLERCQ N., BENSALAH K., ALVA A., PATARD J.J., GUILLE F., LOBEL B. : Carcinomes neuroendocrines primitifs de vessie : diagnostic et traitement. Prog. Urol., 2000; 10 : 590-5944.

62. KIM C.K., LIN J.I., TSENG C.H. : Small cell carcinoma of urinary bladder. Ultrastructural study. Urology, 1984 ; 24 : 384-386.

63. KIM H.L., STEINBERG G.D. : The current status of bladder preservation in the treatment of muscle invasive bladder cancer. J. Urol., 2000 ; 164 : 627-632.

64. KITAMURA M., MIYANAGA T., HAMADA M., NAKATA Y., SATOH Y., TERAKAWA T. : Small cell carcinoma of the kidney: case report. Int. J. Urol., 1997 ; 4 : 422-424.

65. KURODA N., HAYASHI Y., NISHIDA Y., ITOH H. : Combined small and transitional cell carcinoma of the urinary bladder with CA19-9 production. Pathol. Int., 1999 ; 49 : 462-467.

66. LAM K.Y., CHAN A.C. : Paraganglioma of the urinary bladder : an immunohistochemical study and report of an unusual association with intestinal carcinoid. Aust. N. Z. J. Surg., 1993 ; 63 : 740-745.

67. LE DOUARIN N.M. : On the origin of pancreatic endocrine cells. Cell, 1988 ; 53 : 169-171.

68. LERTPRASERTSUKE N., TSUTSUMI Y. : Neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder : case report and review of the literature. Jpn. J. Clin. Oncol., 1991 ; 21 : 203-210.

69. LEWIS P.D. : The endocrine system. New York, Churchill Livingstone, 1996.

70. LO RE G., CANZONIERI V., VERONESI A., DAL BO V., BARZAN L., ZANCANARO C., and TROVO M. : Extrapulmonary small cell carcinoma : a single-institution experience and review of the literature. Ann. Oncol., 1994 ; 5 : 909-913.

71. LOHRISCH C., MURRAY N., PICKLES T., SULLIVAN L. : Small cell carcinoma of the bladder : long term outcome with integrated chemoradiation. Cancer, 1999 ; 86 : 2346-2352.

72. LOPEZ J.I., ANGULO J.C., FLORES N., TOLEDO J.D. : Small cell carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathological study of six cases. Br. J. Urol., 1994 ; 73 : 43-49.

73. MACKEY J.R., AU H.J., HUGH J., VENNER P. : Genitourinary small cell carcinoma: determination of clinical and therapeutic factors associated with survival. J. Urol., 1998 ; 159 : 1624-1629.

74. MARLEY E.F., LIAPIS H., HUMPHREY P.A., NADLER R.B., SIEGEL C.L., ZHU X., BRANDT J.M., DEHNER L.P. : Primitive neuroectodermal tumor of the kidney-another enigma : a pathologic, immunohistochemical, and molecular diagnostic study. Am. J. Surg. Pathol., 1997 ; 21 : 354-359.

75. MCRAE S., GARCIA B.M. : Cytologic diagnosis of a primary pure oat cell carcinoma of the bladder in voided urine. A case report. Acta. Cytol., 1997 ; 41 : 1279-1283.

76. MILLS S.E., WOLFE J.T.D., WEISS M.A., SWANSON P.E., WICK M.R., FOWLER J.E., JR., YOUNG R.H. : Small cell undifferentiated carcinoma of the urinary bladder. A light-microscopic, immunocytochemical, and ultrastructural study of 12 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1987 ; 11 : 606-617.

77. MITRY E., BAUDIN E., DUCREUX M., SABOURIN J.C., RUFIE P., APARICIO T., LASSER P., ELIAS D., DUVILLARD P., SCHLUMBERGER M., ROUGIER P. : Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br. J. Cancer, 1999 ; 81 : 1351-1355.

78. MITRY E., ROUGIER P. : The treatment of undifferentiated neuroendocrine tumors. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2001 ; 37 : 47-51.

79. MOERTEL C.G., KVOLS L.K., O'CONNELL M.J., RUBIN J. : Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer, 1991 ; 68 : 227-232.

80. NAVARRA S., PFISTER C., GOBET F., CAPPELE O., PLANET M., GRISE P. : Tumeur neuro-endocrine maligne de vessie : une entité à ne pas méconnaïtre. Prog. Urol., 1999 ; 9 : 129-132.

81. OBLON D.J., PARSONS J.T., ZANDER D.S., WAJSMAN Z. : Bladder preservation and durable complete remission of small cell carcinoma of the bladder with systemic chemotherapy and adjuvant radiation therapy. Cancer, 1993 ; 71 : 2581-2584.

82. OESTERLING J.E., BRENDLER C.B., BURGERS J.K., MARSHALL F.F., EPSTEIN J.I. : Advanced small cell carcinoma of the bladder. Successful treatment with combined radical cystoprostatectomy and adjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy. Cancer, 1990 ; 65 : 1928-1936.

83. ORDONEZ N.G., KHORSAND J., AYALA A.G., SNEIGE N. : Oat cell carcinoma of the urinary tract. An immunohistochemical and electron microscopic study. Cancer, 1986 ; 58 : 2519-2530.

84. PAGES A., MARTY-DOUBLE C. : Histopathologie endocrinienne. Paris, Masson, 1977.

85. PARTANEN S., ASIKAINEN U. : Oat cell carcinoma of the urinary bladder with ectopic adrenocorticotropic hormone production. Hum. Pathol., 1985 ; 16 : 313-315.

86. PEARSE A.G. : The diffuse neuroendocrine system and the apud concept. Med. Biol., 1977 ; 55 : 115-125.

87. PODESTA A.H., TRUE L.D. : Small cell carcinoma of the bladder. Report of five cases with immunohistochemistry and review of the literature with evaluation of prognosis according to stage. Cancer, 1989 ; 64 : 710-714.

88. REMICK S.C., HAFEZ G.R., CARBONE P.P. : Extrapulmonary small-cell carcinoma. A review of the literature with emphasis on therapy and outcome. Medicine (Baltimore), 1987 ; 66 : 457-471.

89. REMICK S.C., RUCKDESCHEL J.C. : Extrapulmonary and pulmonary small-cell carcinoma : tumor biology, therapy, and outcome. Med. Pediatr. Oncol., 1992 ; 20 : 89-99.

90. REYES C.V., SONERU I. : Small cell carcinoma of the urinary bladder with hypercalcemia. Cancer, 1985 ; 56 : 2530-2533.

91. ROLLINS S., SCHUMANN G.B. : Primary urinary cytodiagnosis of a bladder small-cell carcinoma. Diagn. Cytopathol., 1991 ; 7 : 79-82.

92. SAINT-ANDRE J.P., GUYETANT S. : Système des cellules neuroendocrines. In Encycl. Med. Chir. Endocrinologie-nutrition. Paris, Elsevier, 2000 ; 9.

93. SALO J.O., LEHTONEN E., KOIVUNIEMI A., LEHTONEN T. : Primary small cell cancer of the bladder. Report of a case and review of literature. Ann. Chir. Gynaecol., 1988 ; 77 : 81-84.

94. SALO J.O., MIETTINEN M., MAKINEN J., LEHTONEN T. : Pheochromocytoma of the urinary bladder. Report of 2 cases with ultrastructural and immunohistochemical analyses. Eur. Urol., 1989; 16 : 237-239.

95. SANTIS W.F., BILLINGS E.J., DEWOLF W.C. : Metastatic merkel cell tumor to bladder presenting as an encroachment tumor with gross hematuria. Urology (Online), 1999 ; 54 : 163.

96. SCHULLER M.P., URBAN T., LEBEAU B. : Carcinome bronchopulmonaire à petites cellules. in Encycl. Med. Chir. Pneumologie. Paris, Elsevier, 1996 ; 8.

97. SELLI C., GELMINI S., SCOTT C.A., CRISCI A., GIANNARINI G., ORLANDO C. : Evidence for elevated telomerase activity in small cell carcinoma of the bladder. Urology, 2000 ; 56 : 331.

98. SENGELOV L., VON DER MAASE H. : Radiotherapy in bladder cancer. Radiother. Oncol., 1999 ; 52 : 1-14.

99. STANFIELD B.L., GRIMES M.M., KAY S. : Primary carcinoid tumor of the bladder arising beneath an inverted papilloma. Arch. Pathol. Lab. Med., 1994 ; 118 : 666-667.

100. SWANSON P.E., BROOKS R., PEARSE H., STENZEL P. : Small cell carcinoma of urinary bladder. Urology, 1988 ; 32 : 558-563.

101. TETU B., RO J.Y., AYALA A.G., JOHNSON D.E., LOGOTHETIS C.J., ORDONEZ N.G. : Small cell carcinoma of the prostate. Part I. A clinicopathologic study of 20 cases. Cancer, 1987 ; 59 : 1803-1809.

102. TETU B., RO J.Y., AYALA A.G., ORDONEZ N.G., and JOHNSON D.E. : Small cell carcinoma of the kidney. A clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study. Cancer, 1987 ; 60 : 1809-1814.

103. THEODORE C., BUI M., COURT B., FIZAZI K., WILBAULT P., TERRIER-LACOMBE M. : High cure in locally advanced neuro-endocrine urinary bladder cancer with combined modality treatments containing etoposide and cisplatin chemotherapy. The institut Gustave Roussy experience. In Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002.

104. TIGUERT R., RAVERY V., GHEILER E.L., GRIGNON D.J., GUDZIAK M.R., WOOD D.P., JR., PONTES J.E. : Les cancers primitifs à petites cellules de la vessie. Prog. Urol., 1999, 9 : 256-260.

105. TORDJMAN G., BELAiCHE J., CHAGNON J.P., LAUNAY J.M., ROUCAYROL A.M., CATTAN D. : Tumeurs carcinoides digestives. in Encycl. Med. Chir. Gastro-entérologie. Paris, Elsevier, 1999; 14.

106. TRAVIS W.D., GAL A.A., COLBY T.V., KLIMSTRA D.S., FALK R., KOSS M.N. : Reproducibility of neuroendocrine lung tumor classification. Hum. Pathol., 1998 ; 29 : 272-279.

107. TRIAS I., ALGABA F., CONDOM E., ESPANOL I., SEGUI J., ORSOLA I., VILLAVICENCIO H., GARCIA DEL MURO X. : Small cell carcinoma of the urinary bladder. Presentation of 23 cases and review of 134 published cases. Eur. Urol., 2001, 39 : 85-90.

108. VAN HOEVEN K.H. ARTYMYSHYN R.L. : Cytology of small cell carcinoma of the urinary bladder. Diagn. Cytopathol., 1996 ; 14: 292-297.

109. VINCENDEAU S., RODRIGUEZ A., MANUNTA A., MORIN G., GUIRAUD P., GUILLÉ F., LOBEL B., PATARD J. : Frequency and pronostic value of neuroendocrine component in undifferentiated tumors of the bladder. Eur. Urol., 2002, supp. 1, 80.

110. WALKER B.F., SOMEREN A., KENNEDY J.C., NICHOLAS E.M. : Primary carcinoid tumor of the urinary bladder. Arch. Pathol. Lab. Med., 1992 ; 116 : 1217-1220.

111. WANG L.J., WONG Y.C., CHIANG Y.J., CHEN C.J. : Small cell carcinoma of the bladder mimicking a gynecological tumor (In Process Citation). J. Urol., 2001 ; 165 : 186-187.

112. WATINE J., CHARET J.C. : Primary small-cell bronchial cancer : value of serum tumor markers in the prognostic evaluation. Presse Med., 1999 ; 28 : 1541-1546.

113. WILLIAMS M.R., DUNN M., ANSELL I.D. : Primary oat cell carcinoma of the urinary bladder. Br. J. Urol., 1986; 58: 225.

114. WU T.T., LEE Y.H., HUANG J.K. : Primary small cell carcinoma of the urinary bladder : report of a case. J. Formos. Med. Assoc., 1995 ; 94 : 576-577.

115. YAMAGUCHI T., IMAMURA Y., SHIMAMOTO T., KAWADA T., NAKAYAMA K., TOKUNAGA S., YASUDA M. : Small cell carcinoma of the bladder. Two cases diagnosed by urinary cytology. Acta. Cytol., 2000 ; 44 : 403-409.

116. YANG C.H., KRZYZANIAK K., BROWN W.J., KURTZ S.M. : Primary carcinoid tumor of urinary bladder. Urology, 1985 ; 26 : 594-597.

117. YU D.S., CHANG S.Y., WANG J., YANG T.H., CHENG C.L., LEE S.S., MA C.M. : Small cell carcinoma of the urinary tract. Br. J. Urol., 1990 ; 66 : 590-595.