Diagnostic et prise en charge du cancer avancé de la prostate hormonorésistant : Résultats d'une enquête de pratique menée auprès de 301 urologues français

05 juillet 2004

Mots clés : cancer de la prostate hormonorésistant, Échappement hormonal, Chimiothérapie.
Auteurs : COLOMBEL M., DAVIN J.L., FILLEUL A., ROUSSEAU C.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 182-188
Aucun traitement ou association n'ayant démontré un allongement de la survie dans le cancer de la prostate en échappement hormonal, il était intéressant de connaïtre la prise en charge actuelle de ces patients. Cette enquête avait pour objectifs d'identifier les critères utilisés pour définir l'échappement hormonal, de mieux cerner la filière des soins à ce stade de la maladie et d'apprécier les différentes approches thérapeutiques utilisées. Un auto questionnaire accompagné de 3 cas cliniques a été adressé par courrier à l'ensemble des urologues français inscrits à l'AFU. 301 (31%) questionnaires ont été retournés. Le diagnostic d'échappement hormonal est posé dans 61% des cas devant l'apparition de signes cliniques ou une augmentation de la valeur du PSA. 65% des urologues déclarent changer de traitement dès l'apparition de symptômes ; les objectifs du traitement étant dans 95% des cas une amélioration de la qualité de vie et dans 90% des cas une action sur les symptômes. Après échappement hormonal, les manipulations hormonales multiples sont majoritaires en 1ère intention (au moins 90% des cas). La chimiothérapie ou le transfert des patients vers un oncologue est effectué par plus d'un tiers des médecins en 2ème intention (35% des cas) et dans la quasi-totalité des cas en 3ème intention (87% des cas). L'association mitoxantrone-prednisone est la chimiothérapie la plus citée dans cette enquête (2 médecins sur 3). Ces données montrent l'application, par les urologues français, des recommandations actuelles du CCAFU (Comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie) au stade d'échappement hormonal.



En 1941, Huggins et Hodge démontraient l'hormono-sensibilité du cancer de la prostate [8]. Le traitement hormonal est devenu depuis lors le traitement de référence du cancer de la prostate métastasé et des études sont en cours afin d'évaluer son efficacité dans des formes plus précoces. Différentes modalités thérapeutiques à visée anti-hormonale sont proposées : la suppression androgénique (castration chirurgicale ou agonistes de la LHRH) associée ou non à un anti-androgène et les anti-androgènes en monothérapie.

Malgré une déprivation androgénique efficace, l'apparition d'un échappement hormonal survient après une médiane de 18 mois [7]; certains clones cellulaires proliférant indépendamment de toute stimulation hormonale.

La prise en charge des patients atteints d'un cancer avancé de la prostate hormonorésistant est difficile ; aucun traitement n'ayant actuellement, à ce stade de la maladie, montré un allongement de la survie [7].

La médiane de survie de ces patients est de l'ordre de 12 à 18 mois et il s'agit bien souvent de patients âgés, fatigués, présentant une altération de l'état général et des douleurs osseuses [10]. A ce stade de la maladie, le traitement à visée palliative a pour principal objectif d'améliorer la qualité de survie [15].

Dans ce contexte, il nous est apparu intéressant de mener, à l'échelle nationale, une enquête afin de réaliser pour la première fois un état des lieux sur la prise en charge par les urologues français des patients atteints de cancer avancé de la prostate hormonorésistant, de disposer d'éléments objectifs pour valider le suivi des recommandations à ce stade de la maladie [15] et de mieux apprécier le rôle de l'urologue et celui du cancérologue dans la prise en charge des patients en échappement hormonal.

Matériel et méthodes

Cette enquête prospective a été menée en France auprès de l'ensemble des 961 urologues français inscrits à l'AFU (Association Française d'Urologie) ; elle s'est déroulée du 18 août au 30 septembre 2003 sous la forme de l'envoi d'un courrier par l'AFU contenant un dossier à compléter (questionnaire et trois cas cliniques) ainsi qu'une enveloppe T pour le retour. Une relance a été envoyée au milieu de cette période.

Le questionnaire ainsi que les cas cliniques ont été complétés sur la base du volontariat et ont ensuite été retournés anonymement à la société Sylia-Stat (société d'analyse statistique indépendante) pour saisie et analyse statistique des données sans contrôle a posteriori.

Les principaux critères analysés au cours de cette enquête concernaient le diagnostic d'échappement hormonal, le bilan à ce stade de la maladie, les stratégies thérapeutiques initiées (hormonothérapie, chimiothérapie) et la surveillance de ces patients.

Analyse statistique

Toutes les variables présentent dans le questionnaire de l'enquête ont été analysées.

Les variables quantitatives sont décrites par la médiane, la moyenne, l'écart-type, le minimum et le maximum au total et pour chaque groupe (dans le cas du croisement par le secteur d'exercice).

Les variables qualitatives sont décrites par les effectifs et les pourcentages dans chaque modalité au total et pour chaque groupe (dans le cas du croisement par le secteur d'exercice).

Certaines de ces variables sont décrites par secteur d'exercice. Les traitements de 1ère, 2ème et 3ème intention après échappement hormonal sont décrits suivant l'attitude des médecins (modification ou non du traitement).

Les stratégies thérapeutiques de 1ère, 2ème et 3ème intention après échappement hormonal sont résumées après regroupement en quatre classes (pas de modification du traitement, manipulation hormonale seulement, chimiothérapie seulement, manipulation hormonale + chimiothérapie).

Résultats

Participation à l'enquête

301/ 961 dossiers ont été enregistrés par la société Sylia-stat, soit un taux de réponse de 31%. Parmi les urologues ayant répondu 36% d'entre eux travaillent dans le secteur public, 50% ont une activité uniquement privée et 14% une activité mixte (hospitalière et privée). Ils suivent en moyenne 23 patients atteints d'un cancer de la prostate hormonorésistant et effectuent 3 nouveaux diagnostics en moyenne par mois (Tableau I).

Le traitement hormonal de 1ère ligne proposé par les urologues, avant la survenue de l'échappement hormonal, est un blocage androgénique complet pour 58,6% d'entre eux, une castration seule (chirurgicale ou chimique) pour 40% d'entre eux, et des anti-androgènes en monothérapie pour 1,4% d'entre eux.

L'androgénosuppression est le plus souvent réalisée à l'aide d'un traitement médical par agonistes de la LHRH (92,5% des urologues) ; la castration chirurgicale n'étant proposée que par 7,5% d'entre-eux.

Le diagnostic d'échappement hormonal

Les paramètres utilisés pour affirmer l'échappement hormonalsont soit un dosage de PSA ou une aggravation des symptômes pour 61% des urologues, soit le dosage de PSA uniquement pour 39% des urologues. Dosage de testostéronémie :lorsqu'un échappement hormonal est évoqué, 60% des urologues demandent un dosage de la testostéronémie et 40% s'en abstiennent. Si le taux de testostérone est élevé, témoignant d'un traitement hormonal mal suivi, 56% des urologues cherchent à sensibiliser le patient et son médecin sur la nécessité de l'observance du traitement par agonistes de la LHRH tandis que 31% des urologues proposent à leurs patients une castration chirurgicale. Critères de décision pour modifier le traitement :En cas de survenue d'un échappement hormonal, l'apparition de symptômes justifie une modification du traitement pour 65% des urologues. L'autre critère décisionnel est la variation du PSA : doublement du taux de PSA pour 40% des urologues (doublement en 5,3 +/- 2,2 mois), atteinte d'une valeur seuil du taux de PSA pour 37% des urologues (en moyenne 20 ng/ml +/- 21,65) et augmentation du taux de PSA pour 28% des urologues.

Bilan des patients en échappement hormonal

Bilan radiologique :85% des urologues demandent un bilan complémentaire systématique lorsque leurs patients présentent des signes cliniques ; il s'agit d'un bilan radiologique centré sur les symptômes associé à un bilan radiologique standard pour 45% des urologues, d'un bilan radiologique standard uniquement pour 33% des urologues ou d'un bilan centré sur les symptômes uniquement pour 22% des urologues.

En l'absence de signes cliniques, 82% des urologues ne demandent pas de bilan complémentaire.

Bilan biologique : dans le cadre d'un bilan biologique standard, les éléments le plus souvent demandés par les urologues sont la valeur du PSA pour 90% d'entre eux et la créatinémie pour 81% d'entre eux (Figure 1).

Figure 1 : Eléments du bilan biologique standard.

Stratégies thérapeutiques

Les objectifs de traitement au stade d'échappement hormonal sontpour la grande majorité des urologues, l'amélioration de la qualité de vie (pour 95,3% d'entre eux) et l'efficacité sur les symptômes (pour 89,5% d'entre eux) puis la diminution des hospitalisations (pour 58% d'entre eux). Les autres objectifs cités sont, la réduction de la valeur du PSA pour 47,8% d'entre eux, et un allongement de la survie pour 36,6% d'entre eux. Stratégie thérapeutique en 1ère intention après échappement hormonal (n=290)

Une fois l'échappement hormonal objectivé, 83% des urologues initient une 2ème ligne d'hormonothérapie. Les manipulations hormonales sont soit l'ajout ou l'arrêt des anti-androgènes (89%) et/ou agonistes de la LHRH (81%), soit la castration chirurgicale (4,4%), soit un traitement par phosphate d'estramustine (12%) ou soit d'autres traitements hormonaux comme l'oestrogénothérapie (Figures 2 et 3).

Figure 2 : Stratégies thérapeutiques après échappement hormonal.
Figure 3 : Manipulations hormonales lors de l'échappement hormonal.

La chimiothérapie ou le transfert vers un oncologue est envisagé par 9% des urologues (Figure 2). Dans ce cas, la chimiothérapie le plus souvent proposée est pour 67% des urologues, l'association mitoxantrone- prednisone ou un protocole en expérimentation clinique. Stratégie thérapeutique en 2ème intention après échappement hormonal (n=291) :même si un pourcentage plus important d'urologues (35%) initient une chimiothérapie ou transfèrent leurs patients vers un oncologue, 62% d'entre eux continuent encore à ce stade de la maladie à proposer une hormonothérapie de 3ème ligne (Figures 2 et 3) : traitement par agonistes de la LHRH, poursuivi ou initié par 46% des urologues, arrêté par 13% des urologues ; 6% des urologues ont recours à une castration chirurgicale. Lors de chimiothérapie, l'association mitoxantrone- prednisone est préconisée par 66,4% des urologues : systématiquement pour 43,8% d'entre eux et en alternative avec un protocole en expérimentation clinique pour 18,8% d'entre eux (Tableau III).

Stratégie de 3ème intention après échappement hormonal (n=274) :une 4ème ligne d'hormonothérapie n'est pratiquement plus proposée (7% des urologues) ; 87% des urologues ont alors recours à une chimiothérapie ou adressent leurs patients à un oncologue (Figures 2 et 3).

Lorsqu'une chimiothérapie est préconisée, il s'agit de l'association mitoxantrone - prednisone ou de protocoles en expérimentation clinique dans 70% des cas, de l'association mitoxantrone-prednisone uniquement dans 29% des cas (Tableau III). Discussion des dossiers en Unité de Concertation avec un chimiothérapeute ou un radiothérapeute :elle est d'autant plus fréquente que la maladie est évoluée ; plus de la moitié des urologues y ont recours, systématiquement ou souvent, dès le diagnostic d'échappement hormonal posé ; 76% et 92% d'entre eux après échec du traitement antérieur, en 2ème et 3ème intention. Les critères de réponse au traitementles plus fréquemment cités sont une amélioration des symptômes et de l'état général pour plus de 2 médecins sur 3, et ceci quelle que soit la ligne de traitement (de la 1ère à la 3ème ligne). L'évolution de la valeur de PSA est un critère de moins en moins important au fur et à mesure de l'évolution de la maladie (Tableau II).

Surveillance des patients au cours de l'échappement hormonal

L'évaluation de la symptomatologie clinique est systématique (100% des médecins), avec l'appréciation des douleurs et de l'état général.

Les examens de surveillance systématique sont : la valeur de PSA pour tous les médecins (100%), le dosage sérique de l'urée et la créatinine pour 76%, la NFS pour 64%, une échographie rénale et/ou vésicale pour 56%, les plaquettes pour 45%, un bilan biologique hépatique pour 34% et les phosphatases alcalines pour 19% d'entre eux.

Les patients adressés à un oncologue sont toujours et souvent revus par l'urologue dans 73% des cas, de temps en temps dans 26% des cas.

Le rythme de surveillance des patients par les urologues est tous les 3 mois et plus si survenue de symptômes pour 26% des urologues, tous les 6 mois et plus si symptômes pour 53% des urologues. Les autres médecins (21%) revoient leur patient uniquement en cas de survenue de symptômes.

Discussion

Il s'agit de la 1ère enquête de pratique, réalisée en France sur la base d'un questionnaire auto-administré, concernant spécifiquement la prise en charge des patients atteints d'un cancer de la prostate en échappement hormonal. Il peut donc exister des différences entre les réponses au questionnaire (nombre de patients en moyenne, stratégies diagnostiques et thérapeutiques) et la pratique réelle des urologues. L'enquête, menée en 1995, en partenariat par le CCAFU et le Réseau français des registres des Cancers, avait évalué à 33% le pourcentage de patients atteints de cancer de la prostate, tous stades confondus, et traités par hormonothérapie ; les indications et les modalités du traitement hormonal n'étaient pas précisées et il n'y avait pas non plus de données concernant les patients traités par chimiothérapie [24].

Il n'existe pas dans la classification TNM utilisée en pratique courante de données permettant d'évaluer le degré d'hormono-sensibilité de la tumeur. Scher a proposé une classification du cancer de la prostate en échappement hormonal en 3 stades, tenant compte des critères spécifiques de la tumeur (ploidie, croissance tumorale ...) et du type d'androgénosuppression [18] : les tumeurs non traitées préalablement par hormonothérapie et sensibles à un traitement visant à supprimer ou à bloquer l'effet de la testostérone, les tumeurs androgéno-indépendantes qui ont progressé sous castration mais qui restent sensibles à d'autres manipulations hormonales et les tumeurs hormonorésistantes qui ne répondent à aucun traitement hormonal.

Les critères évoquant la survenue d'un échappement hormonal sont nombreux [18] : augmentation isolée de la valeur de PSA, du nombre et/ou du volume des lésions à la scintigraphie osseuse, de l'atteinte des tissus mous (ganglions, atteinte viscérale) ou encore apparition ou exacerbation de symptômes liés à la tumeur (douleur, troubles urinaires, fatigue, perte de poids ...).

Dans cette enquête, les paramètres le plus souvent utilisés pour le diagnostic d'échappement hormonal sont le dosage de PSA et la symptomatologie clinique. L'élévation de la valeur de PSA précède habituellement les autres symptômes ; la progression clinique survenant en moyenne 4 mois après et la progression radiologique environ 6 mois après [13].

La définition de l'élévation du PSA est variable suivant les centres : il peut s'agir comme au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [18] de trois élévations successives de la valeur de PSA (> 50%) sous traitement androgénosuppresseur ou d'une élévation de la valeur de PSA > 50% par rapport au nadir sous traitement hormonal, sur 2 dosages successifs réalisés à 15 jours d'intervalle [26].

Parmi les éléments du bilan standard demandé en cas d'échappement hormonal, plus de la moitié des urologues demandent une confirmation du taux de PSA, une créatininémie, une NFS et une calcémie. En cours de traitement, les critères de surveillance utilisés par les urologues sont avant tout, la symptomatologie clinique, le taux de PSA puis éventuellement l'urée et la créatinine sériques, la NFS et une échographie rénale ou vésicale.

Certains paramètres semblent intéressants à évaluer avant et pendant le traitement ayant été identifiés comme facteurs pronostiques dans différentes études.

Avant traitement, deux publications parues en 2003 ont présenté deux nomogrammes établis avant traitement et prédictifs de la survie à long terme ; Halabi [6] qui a inclus le performance status, le score de Gleason, le taux de LDH, la valeur de PSA, le taux de phosphatases alcalines et le taux d'hémoglobine ; et Dermott [11] qui arrive à peu près aux mêmes conclusions avec le performance status, le taux de LDH, le taux d'hémoglobine <12 g/l et la présence ou non d'une masse tumorale mesurable.

En cours de traitement, l'intérêt pronostique de l'évolution de la valeur de PSA est variable suivant les études : certains ont démontré une corrélation avec la survie [9, 19, 23], d'autres avec la réponse objective [20] ; dans d'autres études l'évolution de la valeur de PSA sous traitement n'est pas apparue corrélée à la réponse subjective [21].

Au stade d'échappement hormonal, ces patients souvent âgés et fatigués présentent une altération de la qualité de vie [1]. A ce stade de la maladie, le premier objectif du traitement est une efficacité sur les symptômes et une amélioration de la qualité de vie vu qu'aucun traitement n'a démontré à l'heure actuelle un impact sur la survie [12, 15, 17]. Les résultats de cette enquête le confirment avec 95,3% des médecins qui recherchent une amélioration de la qualité de vie, 89,5% d'entre eux une action sur les symptômes et 58% une diminution des hospitalisations.

Dans cette enquête, il semble que dans un certain nombre de cas, les médecins arrêtent l'androgénosuppression par agoniste de la LHRH sans faire de castration chirurgicale. Il semble maintenant acquis qu'il est important de maintenir le taux de testostérone à un taux de castration, soit en poursuivant le traitement par agonistes de la LHRH, soit en proposant une castration chirurgicale [16].

L'hormonothérapie de deuxième ligne peut permettre une réponse subjective chez environ 25% des patients, mais elle est généralement de courte durée ne dépassant pas 4 mois [5].

Chez les patients traités par blocage androgénique maximal, une réponse biologique (diminution de la valeur de PSA > 50%) est observée après arrêt de l'anti-androgène dans environ 20% des cas ; elle se maintient 3 à 5,5 mois [3, 4, 7].

30 à 50% des patients traités initialement par castration seule (chimique ou chirurgicale) présentent, après ajout d'un anti-androgène, une diminution de la valeur de PSA > 50% [16]. 20% de réponses biologiques ont été observées avec un changement d'anti-androgènes [7].

Dans cette enquête, 12 à 44% des urologues déclarent utiliser le phosphate d'estramustine en 1ère, 2ème ou 3ème intention après échappement hormonal. 6 études randomisées ont évalué son efficacité en monothérapie chez des patients en échappement hormonal : le taux de réponse est très bas variant de 2,8% à 18% avec des effets secondaires nombreux et parfois sévères (nausées, vomissements, oedème et accidents thromboemboliques ...) [5, 10].

Jusque dans les années 1990, les chimiothérapies peu efficaces sur ce type de cancer et avec une toxicité sévère n'encourageaient pas les urologues à proposer à leurs patients ce type de traitement. Aujourd'hui, on assiste à une évolution des pratiques: les traitements hormonaux de 2ème, 3ème voire 4ème ligne sont de moins en moins utilisés au profit de la chimiothérapie. La discussion des dossiers des patients en Unité de Concertation Pluridisciplinaire est de plus en plus fréquente, effectuée dans cette enquête par 50 à 92% des médecins ; elle permet une prise en charge concertée des patients par les deux spécialistes : urologues et oncologues. Pour la première fois, en 2000, une molécule, la mitoxantrone, a reçu en France une indication spécifique chez les patients symptomatiques atteints d'un cancer avancé de la prostate hormonorésistant [2]. Les résultats des 2 études randomisées de phase III ont montré que l'association mitoxantrone-prednisone permet d'agir efficacement sur la douleur avec un bénéfice clinique durable dans le temps (médiane de 43 semaines vs 18 semaines avec la prednisone seule- p<0,0001), d'améliorer la qualité de vie [14, 25] chez près de 2 patients sur trois . En plus de son efficacité sur les symptômes, l'intérêt de cette association réside dans son profil de tolérance adapté à ces patients souvent âgés. L'étude de Tannock [25] est aujourd'hui la seule étude ayant démontré et prouvé l'efficacité palliative d'une chimiothérapie après échappement hormonal ; l'association mitoxantrone (12 mg/m2 toutes les 3 semaines) -prednisone (5mg per os deux fois par jour).

Le développement clinique à ce stade de la maladie s'oriente aussi suivant deux axes : le développement de nouvelles molécules et l'identification de facteurs pronostiques. Différents protocoles thérapeutiques dont certains, en comparaison avec le schéma de référence, mitoxantrone- prednisone, sont en cours d'évaluation. La recherche de facteurs pronostiques corrélés à un haut risque d'évolution pourrait permettre d'identifier plus précocement les patients à haut risque de développer rapidement une hormonorésistance et d'envisager chez ces patients un traitement associant d'emblée une hormonothérapie et une chimiothérapie. Des études cliniques devront être mises en place pour évaluer l'intérêt de ce type de traitement.

Conclusion

Les résultats de cette 1ère enquête prospective menée auprès des urologues français à propos de leur prise en charge des patients atteints de cancer avancé de la prostate hormonorésistant confirment le respect de l'application des recommandations proposées par le Comité de Cancérologie de l'AFU. La diversité des déclarations rapportées au cours de cette enquête souligne la nécessité pour le CCAFU de préciser certaines modalités de cette prise en charge à travers l'élaboration de guidelines plus précises.

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