Diabète gestationnel et malformations de l'appareil urinaire : une étude cas témoins en milieu hospitalier

23 mars 2005

Mots clés : Etude cas-témoins, diabète gestationnel, uropathie malformative, syndrome de jonction pyélo-urétéral, reflux vésico-urétéral.
Auteurs : FOTSO KAMDEM A., BURGUET A., AUBERT D.
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 53-58
Introduction: Les uropathies malformatives représentent la première cause d'insuffisance rénale chez l'enfant. La responsabilité du diabète gestationnel dans la survenue d'une uropathie malformative est discutée. L'objectif de ce travail est d'apprécier le rôle du diabète gestationnel insuliné sur la survenue d'une malformation urétérale de l'enfant. Matériel et méthodes: Nous présentons les résultats d'une enquête prospective cas-témoins (102 cas, 104 témoins) conduite en milieu hospitalo-universitaire.
Le rôle du diabète gestationnel insuliné sur la survenue d'uropathie malformative a été testé par une régression logistique après ajustement sur les facteurs de risque d'uropathie malformative (antécédents familiaux d'uropathie, parité, tabagisme, consommation de produits illicites durant la grossesse).
Résultats : Le diabète gestationnel est une facteur de risque d'uropathie malformative après ajustement
(a OR=5, 1 IC95%:1.1-24.5), de syndrome de la jonction pyélo-urétérale (a OR=6.5; IC95%:1.1-39.4) et de reflux v ésico-urétéral (a OR=5.9; IC95%:1.1-32.1). Conclusions: La notion d'un diabète gestationnel insuliné doit être connue des acteurs de santé de la médecine périnatale comme un facteur de risque de malformation de pathologie urétérale, peu fréquent mais assez puissant.



Les uropathies malformatives (UM) sont des affections liées à des anomalies de développement embryologique de l'appareil urinaire. Les UM posent un problème de santé publique : 1% des enfants sont porteurs d'une uropathie malformative [1] et 13 à 20% des décès anténataux sont associés à des malformations de l'appareil urinaire [5]. Par ailleurs, les UM constituent une des principales causes d'insuffisance rénale chronique et terminale chez l'enfant et le jeune adulte [7,9,20]. Les facteurs de risque d'UM sont peu connus : identifiés pour certains (antécédents familiaux d'uropathie malformative, malformations chromosomiques) [8], discutés pour d'autres . C'est le cas du diabète gestationnel dont le rôle a été établi dans la dysplasie rénale, l'agénésie rénale [15,17] et dans les syndromes de régression caudale [15]. D'autres équipes ont remis en cause la responsabilité du diabète [12].

Nous présentons une enquête hospitalière de type cas témoins ayant pour objectif principal l'étude du lien entre le diabète insuliné de la grossesse (gestationnel ou pré existant) et la survenue d'une uropathie malformative.

POPULATION ET METHODE

L'enquête est de type cas témoins. L'étude a été menée entre avril 2003 et avril 2004 auprès de familles d'enfants vues en consultation ou hospitalisés dans les services de Pédiatrie et de Chirurgie Pédiatrique du CHU de Besançon.

Les cas étaient les enfants âgés de 0 à 16 ans, présentant une UM diagnostiquée par la clinique et les explorations radiologiques. Ont été inclus dans le groupe témoins : les enfants de 0 à 16 ans, chez lesquels le diagnostic d'uropathie malformative a été éliminé par une exploration radiologique (échographie abdomino-pelvienne demandée dans le cadre d'une pathologie abdominale non urologique) et les critères de non inclusion étaient les suivants : le polytraumatisme, le polyhandicapé, les antécédents de vessie neurologique ou de spina bifida. Le refus de répondre au questionnaire par les parents a également été un motif de non inclusion dans l'étude.

Les données ont été recueillies à l'aide d'un questionnaire rempli avec le ou les parents soit au moment de la consultation, soit lors de l'admission de l'enfant à l'hôpital. Les parents ont été informés du motif de l'enquête et ont bénéficié d'un consentement éclairé et signé. Les informations recueillies ont concerné les facteurs de risque d'uropathie malformative (Tableau I). L'existence d'un diabète gestationnel a été considérée comme variable d'intérêt principal et les autres facteurs de risque comme covariables.

Au total : 102 cas et 104 témoins ont été inclus dans l'étude. La moyenne d'âge des mères à la naissance de leur enfant était de 28.2 ans (±5.1), celle des enfants de 5.2 (±4,07) ans. Pour les cas, les types d'uropathies malformatives observées sont décrites en annexe I.

Analyse des données

La première étape de l'analyse a consisté à une comparaison univariée des facteurs de risque d'uropathie entre les cas et les témoins.

La deuxième étape, à été de faire une comparaison de la fréquence du diabète entre les cas et les témoins, avec détermination de l'odds-ratio (OR) univarié.

La troisième étape de notre analyse a été de calculer l'odds ratio d'uropathie malformative lié au diabète ajusté sur les covariables significatives (p <0.20).

Enfin, la quatrième étape de l'analyse a été de déterminer d'une part le risque brut et ajusté du syndrome de jonction pyélo-urétérale lié au diabète et d'autre part le risque brut et ajusté de reflux vésico-urétéral lié au diabète gestationnel.

Pour l'analyse univariée, le test de Khi2 de Pearson et le test de régression logistique ont été utilisés.

Les tests utilisés pour l'analyse multivariée ont été les tests de régressions logistiques. Les covariables testées avec un seuil de signification p< 0.20 [14] ont été rentrées dans les modèle multivariés.

Résultats

Les caractéristiques de la population sont présentées dans le tableau II. Les enfants atteints d'uropathie sont plus jeunes que les enfants du groupe témoins (p<0.001). Les antécédents maternels de diabète gestationnel ont été seulement retrouvés chez les enfants présentant soit un reflux vésico-urétéral, soit un syndrome de la jonction pyélo-urétérale (OR = 7.3 IC95% : 1.5-34.3)

Le diabète gestationnel est un facteur de risque :

- d'UM après ajustement sur le sexe, la parité, la prise de bêtamimétiques (Solbutamid®) les antécédents de contraception orale, l'âge de la mère, et l'âge des enfants (Tableau III).

- de reflux vésico-urétéral (Tableau IV). Le sexe masculin est protecteur de la survenue d'un reflux vésico-urétéral et ceci même après ajustement sur la prise de béta-stimulants, sur la parité et le diabète gestationnel (OR =0.32 ; IC95% : 0.15-0.68).

- de syndrome de la jonction pyélo-urétérale (Tableau V).

La multiparité apparaît aussi comme un facteur de risque d'apparition du syndrome de la jonction pyélo-urétérale (OR = 2.70 ; IC95% : 1.13-6.44).

Discussion

Cette étude cas témoins montre le rôle du diabète dans la survenue des malformations urétérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale et reflux vésico-urétéral).

Il s'agit à notre connaissance de la première publication à trouver une telle relation. L'originalité de notre étude est d'avoir vérifié chez le groupe témoins l'absence d'uropathie par une échographie abdominale. Notre groupe témoins est représentatif de la population générale au vu de la distribution de l'âge maternel, de la consommation tabagique [4]. Certaines limites peuvent être constatées dans notre étude : le manque de puissance pour les facteurs d'exposition peu puissants, mais très fréquent dans la population tel le tabagisme maternel dont le rôle est évoqué par certaines études [13] ; des réserves peuvent être émises sur le groupe témoin par rapport aux enfants présentant un reflux vésico-urétéral, car tous les témoins n'ont pas bénéficié d'urétrocystographie. Mais, le diagnostic de reflux vésico-urétéral est cependant peu probable car aucun de ces enfants témoins n'a présenté d'infection urinaire, aucun ne présente de dilatation pyélique parfois observée en cas de reflux vésico-urétéral sévère, et la faible fréquence du reflux vésico-urétéral (0,4 à 1,8 %) [1] dans la population générale rendent improbable un biais de diagnostic du reflux vésico-urétéral dans nos témoins.

Le diabète maternel est connu pour être à l'origine de malformations rénales. Mais sa responsabilité dans les anomalies des voies urinaires excrétrices n'a pas été identifiée dans la littérature à notre connaissance. Le développement d'anomalie rénale chez le foetus de mère diabétique serait du à la teneur élevée en D-mannose et D-glucose, laquelle aurait un rôle néfaste sur le développement du blastème métanéphrogène en particulier [6]. Ainsi, Parikh et coll. [16] retrouvent une association significative entre diabète maternel et survenue de l'uropathie avec un OR (ajusté sur l'âge maternel, la race et la consommation d'alcool) à 4.98 IC 95% [1.08 - 22.93]. De même Ruhland et coll. [18] rapportent en 1998, un cas d'agénésie rénale bilatérale chez une femme ayant développé un diabète gestationnel insulinoréquérant. Il semblerait que la fréquence de survenue de ces UM soit corrélée aux taux de glycémie materno-foetale [19] et surtout que la fréquence de ces anomalies semble plus élevée en cas de recours à une insulinothérapie. Le risque de malformation serait beaucoup plus important en début de grossesse (6ème-10ème semaine d'aménorrhée). La tératogénicité de l'hyperglycémie s'expliquerait, d'après l'expérimentation animale par la diminution de l'action de certaines protéines du fait de leur glycosylation, par l'augmentation des corps cétoniques qui entraïnerait, d'une part une modification du métabolisme énergétique cellulaire et d'autre part, une diminution de la synthèse d'ADN chez l'embryon. Cette tératogénicité s'expliquerait également par la diminution du taux de zinc [21]. Connaissant les relations étroites entre l'évolution du bourgeon urétéral, du canal de Wolff et celui du blastème métanéphrogène, soumis à des effets d'induction réciproque, connaissant l'effet de l'hyperglycémie sur la croissance et la différentiation cellulaire, on peut tout à fait expliquer la survenue d'anomalie urétérale associée ou non à une malformation rénale. Le reflux vésico-urétéral étant la conséquence d'une anomalie de positionnement initial du bourgeon urétéral sur le canal de Wolff (trop médian), il est fort probable que l'apparition du bourgeon urétéral soit perturbée par l'hyperglycémie foetale ambiante. Quant au syndrome de la jonction pyélo-urétérale, il est rapporté à une obstruction intrinsèque par anomalie de la paroi urétérale (zone apéristaltique avec absence de fibres musculaires et dépôt de collagène) avec probable perturbation de la différentiation cellulaire et des phénomènes d'apoptoses lors de la reperméabilisation urétérale. Dans notre étude, il existe un lien entre la multiparité et la survenue d'un syndrome de la jonction pyélo-urétérale. Ce lien est peut être lié à la consommation importante de tabac (plus de 10 cigarettes par jour) par les multipares avec une différence significative entre les deux groupes d'enfants (p =0.04) dans notre étude. Or, d'après les données de la littérature, la consommation importante de tabac par les femmes surtout pendant leur grossesse semble être un facteur de risque certain de survenue d'une uropathie malformative [2,10], et la quantité fumée par les multipares fumeuses est volontiers importante (relation dose effet) [3,11].

Notre étude rappelle l'intérêt d'un contrôle précis du taux de glycémie chez les parturientes, en particulier en début de grossesse et en cas de diabète, une vigilance accrue de la surveillance échographique prénatale particulièrement ciblée sur les voies urinaires en raison du risque plus élevé de syndrome de la jonction pyélo-urétérale. En post natal, si l'incidence du reflux vésico-urétéral est plus élevé chez les enfants de mère diabétique, une uréthrocystographie systématique n'est cependant pas légitime, mais requise à la première infection urinaire fébrile.

Conclusion

Le diabète gestationnel constitue un facteur de risque de survenue du reflux vésico-urétéral et du syndrome de la jonction pyélo-urétérale. Cette information mérite d'être portée à la connaissance des acteurs de santé de la périnatalité.

Références

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