Dépistage oncogénétique des patients atteints de tumeurs rénales multiples : quelle pratique pour quels résultats ?

25 juin 2016

Auteurs : A. Beaugerie, V. Verkarre, F. Audenet, T. Le Guilchet, S. Hurel, S. Richard, J.M. Corréas, E. Fontaine, A. Méjean, M.O. Timsit
Référence : Prog Urol, 2016, 8, 26, 442-449
But

Évaluer au sein d’un centre à haut volume la pratique et le rendement du dépistage oncogénétique des patients présentant des tumeurs rénales multiples (TRM) sans prédisposition connue au moment du diagnostic.

Matériel

Tous les patients pris en charge au sein de notre centre pour TRM de janvier 2000 à décembre 2013 ont été inclus. Les patients présentant un antécédent familial de carcinome rénal, une maladie rénale stade 5 ou une prédisposition génétique connue au moment de l’intervention ont été exclus de l’analyse. Notre liste de patients a été comparée rétrospectivement à celle des patients ayant eu une consultation d’oncogénétique au sein du centre PREDIR (PREDisposition aux tumeurs du rein) d’Île-de-France, centre spécialisé dans la prise en charge des tumeurs du rein avec prédisposition génétique.

Résultat

Cent trente-six patients ont été inclus. Vingt-six patients sur 136 (19 %) ont été adressés au centre PREDIR : 23 ont suivi le dépistage et 3 ne se sont pas présentés en consultation. Sur les 23 patients dépistés, 3 syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs du rein ont été mis en évidence (13 %). Parmi les 95 patients ayant présenté des tumeurs synchrones, 48 % ayant présenté plus de 3 tumeurs ont bénéficié d’une enquête oncogénétique contre 13 % de ceux n’ayant présenté que 2 tumeurs.

Conclusion

Notre étude montre qu’une enquête oncogénétique n’est pas systématiquement proposée aux patients présentant des TRM, malgré les recommandations de l’AFU 2013–2016. Les praticiens doivent être d’avantage sensibilisés à ce dépistage.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Les tumeurs du rein surviennent majoritairement de manière sporadique et isolée. Cependant il n'est pas exceptionnel qu'un même patient développe plusieurs tumeurs à cellules rénales au cours de sa vie, de manière synchrone ou métachrone. Dans cette situation, il peut exister un terrain de prédisposition sous-jacent (constitutionnel ou acquis), en dehors des facteurs de risque classiquement reconnus dans le cancer du rein : hypertension artérielle, tabac, obésité [1].


L'insuffisance rénale chronique terminale, désormais appelée maladie rénale stade 5 [2], constitue le principal facteur de prédisposition acquis au développement de tumeurs du rein [3, 4, 5]. De multiples mécanismes sont incriminés tels que la baisse de l'immunité cellulaire et humorale et une plus grande sensibilité aux infections qui induiraient une surexpression des facteurs de croissance au sein des cellules tubulaires rénales [6].


En dehors du contexte d'insuffisance rénale chronique, il peut exister une prédisposition génétique sous-jacente devant un tableau de tumeurs multiples du rein. On estime que 2 à 3 % des cancers du rein peuvent être attribués à une prédisposition génétique [7], mais ces taux sont très probablement sous-estimés [8]. Actuellement, plus d'une dizaine de gènes sont connus pour favoriser le développement de tumeurs à cellules rénales lorsqu'ils sont mutés [9, 10], le plus connu étant le gène VHL responsable de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL). Deux situations sont possibles au moment de la prise en charge des patients : soit le cas index s'intègre dans un syndrome familial méconnu (une enquête minutieuse des antécédents familiaux permettra d'orienter le diagnostic) ; soit la mutation est dite « de novo », le patient devenant donc à l'origine de l'histoire familiale. La connaissance d'une telle prédisposition est essentielle. Elle permet de proposer un programme de dépistage et de surveillance adapté au patient et aux sujets apparentés afin d'assurer une détection tumorale précoce. L'enjeu est de sélectionner les patients qui doivent bénéficier d'une enquête oncogénétique à la recherche d'une telle prédisposition.


D'après les dernières recommandations en onco-urologie de l'AFU [10], il existe 5 indications du dépistage oncogénétique en cas de carcinome à cellules rénales : la présence d'un antécédent familial de tumeur du rein, une histologie tumorale autre qu'un carcinome à cellules claires, l'âge jeune du patient (<50ans), le caractère multiple des lésions ou l'association à certaines manifestations extra-rénales [10, 11, 12, 13]. Aucune étude à ce jour n'a fait part de la pratique et du rendement d'un tel dépistage.


L'objectif de cette étude est d'évaluer, au sein d'un centre à haut volume, le nombre de patients ayant bénéficié d'une consultation d'oncogénétique parmi ceux présentant des tumeurs rénales multiples (TRM) sans prédisposition aux tumeurs du rein connue au moment du diagnostic.


Matériel et méthode


Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique descriptive.


Tous les patients pris en charge pour TRM de janvier 2000 à décembre 2013 au sein de notre centre ont été inclus. Les TRM étaient définies par la présence chez un même patient d'au moins deux tumeurs à cellules rénales distinctes confirmées histologiquement (soit opérées, soit biopsiées avant traitement ablatif), qu'elles soient uni- ou bilatérales, de développement synchrone ou métachrone. La liste des patients a été constituée de la manière suivante :

extraction de l'intégralité des comptes rendus anatomopathologiques de janvier 2000 à décembre 2013 sur la base du codage « tumeur épithéliale du rein » (qu'il s'agisse d'une biopsie ou d'une pièce de chirurgie) ;
recherche par nom et date d'intervention des patients opérés deux fois, en excluant les patients ayant bénéficié d'une biopsie avant chirurgie de la même tumeur ;
relecture de l'intégralité des comptes rendus en cherchant la présence de 2 tumeurs.


Nous avons considéré les tumeurs comme « synchrones » si elles étaient visibles sur le même examen d'imagerie, ou si la deuxième tumeur était opérée dans un intervalle de temps très court (moins de 6 mois) après la première et que les données de l'imagerie antérieure n'étaient pas disponibles. Ont été exclues de l'étude les récidives tumorales après tumorectomie (survenue d'une tumeur de même type histologique dans la même région anatomique) et les tumeurs métastatiques (ganglionnaires ou à distance). Tous les sous-types histologiques de tumeurs à cellules rénales ont été pris en compte, qu'il s'agisse de tumeurs carcinomateuses (carcinome à cellules claires, carcinome papillaire, carcinome chromophobe, etc.) ou bénigne (oncocytome). Les autres types histologiques de tumeurs du rein, comme les tumeurs mésenchymateuses (angiomyolipome, néphrome kystique, etc.) n'ont pas été pris en compte, à l'exception des patients présentant une association entre un angiomyolipome et une tumeur à cellules rénales, car il s'agit d'une association fréquemment rencontrée dans la sclérose tubéreuse de Bourneville [14, 15].


Dans un second temps, les patients présentant un terrain de prédisposition connu aux tumeurs rénales ont été écartés de l'analyse. Trois catégories de patients sont concernées :

les patients présentant un antécédent familial au 1er degré de carcinome à cellules rénales (contexte héréditaire),
les patients présentant des tumeurs survenant dans le cadre d'un syndrome génétique connu au moment de l'intervention ;
et les patients présentant une insuffisance rénale terminale : patients dialysés, transplantés ou présentant une maladie rénale stade 5 (débit de filtration glomérulaire<30mL/min).


Les informations sur la présence d'un terrain de prédisposition (syndrome génétique ou insuffisance rénale) ont été vérifiées en recoupant les bases de données spécifiques (patients VHL, dialysés, transplantés...), la « base rein » prospective du service d'urologie de l'HEGP et les informations contenues dans le dossier médical du patient.


Afin d'identifier les patients ayant réellement bénéficié d'un dépistage oncogénétique, nous avons comparé notre liste de patients à celle des patients ayant eu une consultation d'oncogénétique au centre PREDIR (PREDisposition aux tumeurs du rein) d'Île-de-France. Le centre PREDIR est l'un des 17 centres experts nationaux reconnus par l'Institut national du cancer (INCa) et la Direction générale de l'offre de soins (DGOS) du ministère de la Santé pour la prise en charge des patients atteints de cancers rares. Le centre PREDIR est spécialisé dans le cancer du rein d'origine génétique, connue ou suspectée (patient jeune, tumeurs bilatérales, etc.). Un partenariat pour la prise en charge des patients atteints de forme héréditaire ou syndromique de cancer du rein a été établi depuis de nombreuses années entre le centre PREDIR et notre service d'urologie. Le choix du ou des gènes à tester était orienté par le type histologique de tumeur et la présence de manifestions extra-rénales (Figure 1). Le dépistage était considéré comme positif lorsqu'une mutation d'un gène responsable d'un syndrome de prédisposition aux tumeurs rénales était identifiée. Dans le cas contraire, il était considéré comme négatif. Les caractéristiques des patients dépistés (âge, nombre de tumeurs, sous-type histologique des tumeurs, présence de manifestations extra-rénales) ont ensuite été analysées au cas par cas.


Figure 1
Figure 1. 

Arbre décisionnel pour la recherche d'une prédisposition héréditaire au cancer du rein. (Source : recommandations 2013-2016 en onco-urologie du CCAFU).





Résultats


De janvier 2000 à décembre 2013, 227 patients ont été pris en charge dans notre centre pour TRM (synchrones ou métachrones) avec confirmation histologique. Quatre-vingt-onze patients ont été exclus de l'analyse : 60 patients présentaient une prédisposition génétique connue au moment de l'intervention (57 syndromes de VHL et 3 STB), 2 patientes avaient un antécédent familial de carcinome à cellules rénales au premier degré (une patiente avec des carcinomes à cellules claires multiples et une patiente avec des carcinomes papillaires multiples MET+), et 29 patients ont développé leurs tumeurs sur des « reins terminaux » (1 rein détruit et 28 reins d'insuffisance rénale terminale). Cent trente-six patients ont donc été pris en charge pour des TRM d'allure sporadique : 95 patients présentant des tumeurs synchrones et 43 patients présentant des tumeurs métachrones, hors récidive locale (dans ce groupe, 2 patients avaient été pris en charge initialement pour des tumeurs multifocales synchrones) (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Diagramme de flux de l'étude (les cases sont à l'échelle).




Caractéristiques de patients


Tumeurs synchrones


Sur les 95 patients ayant présenté des tumeurs synchrones : 45 ont présenté des tumeurs unilatérales et 50 des tumeurs bilatérales. L'âge moyen des patients était de 61ans, et 16 patients avaient moins de 50ans. 87,4 % des patients étaient des hommes et 12,6 % des femmes. En ce qui concerne la fonction rénale, le taux de créatinine moyen était de 96μmol/L [+45 ; +148], ce qui correspond à un débit de filtration glomérulaire moyen calculé par MDRD de 78mL/min [+29 ; +126].


Tumeurs métachrones


L'âge moyen des patients était de 56ans au moment du diagnostic de leur première tumeur (de 34 à 81ans) et 65ans au moment de leur deuxième tumeur (de 37 à 85ans). Soixante pour cent des patients étaient des hommes et 40 % des femmes. Le taux de créatinine moyen était de 94μmol/L [+39 ; +152], correspondant à un débit de filtration glomérulaire moyen calculé par MDRD de 71mL/min [+24 ; +116].


Caractéristiques histologiques des tumeurs


Tumeurs synchrones


Les types histologiques représentés parmi les tumeurs de survenue synchrone étaient des carcinomes à cellules claires (36,3 %), des carcinomes papillaires (35,4 %), des carcinomes chromophobes (10,8 %), des oncocytomes (14,8 %) et autres (2,7 %) : 4 angiomyolipomes, un carcinome papillaire à cellules claires, un carcinome papillaire tubulo-kystique. Six tumeurs ont été traitées par radiofréquence (RFA) non précédée d'une biopsie, rendant l'identification histologique de la tumeur impossible.


Tumeurs métachrones


Concernant les patients ayant présenté des tumeurs métachrones, l'histologie de la première tumeur a été retrouvée dans 80 % des cas : 58,1 % de carcinomes à cellules claires, 9,3 % de carcinomes papillaires, 7 % de carcinomes chromophobes et 4,7 % d'oncocytomes. Les types histologiques représentés au moment de la récidive étaient des carcinomes à cellules claires (64,1 %), des carcinomes papillaires (10,9 %), des carcinomes chromophobes (10,9 %), des oncocytomes (7,8 %) et autres (6,3 %) : 1 carcinome tubulo-kystique et 3 carcinomes papillaires à cellules claires. Le délai médian de survenue de la deuxième tumeur était de 115 mois [25 ; 1330], 21 % des récidives sont survenues du même côté que la tumeur initiale (tumeur ipsilatérale), tandis que 79 % sont survenues du côté controlatéral.


L'ensemble des caractéristiques des patients et des tumeurs est résumé dans le Tableau 1.


Dépistage oncogénétique


Sur les 136 patients éligibles au dépistage, 26 patients (19 %) ont été adressés au centre PREDIR : 23 ont bénéficié de façon effective d'une enquête oncogénétique (dont 10 patients parmi les 17 patients âgés de moins de 50ans) et 3 ne se sont pas présentés en consultation. Sur les 23 patients dépistés, 3 syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs du rein ont été mis en évidence (13 %). Il s'agissait d'un syndrome de BHD (FLCN+) dans deux cas sur trois et d'une sclérose tubéreuse de Bourneville dans l'autre cas.


Les deux patients porteurs d'un syndrome de BHD avaient des tumeurs synchrones d'histologie identique (oncocytomes). Des fibrofolliculomes cutanés ont été mis en évidence a posteriori lors d'une consultation dermatologique, alors qu'ils étaient passés inaperçus lors de la prise en charge urologique initiale.


Le patient porteur d'une STB présentait un carcinome à cellules claires associé à deux angiomyolipomes, dont un volumineux (52mm de grand axe). La réalisation du dépistage a été suggérée par le pathologiste devant cette association histologique évocatrice.


Concernant les 95 patients pris en charge pour tumeurs multiples synchrones, 69 patients avaient 2 tumeurs et 26 patients présentaient au moins 3 tumeurs. Sur les 26 patients qui ont présenté plus de 3 tumeurs, 12 patients ont bénéficié d'une enquête oncogénétique et 1 patient est décédé après la première intervention (rendant le dépistage impossible), soit un taux de dépistage de 48 %. Parmi les patients n'ayant présenté que 2 tumeurs, 9 patients se sont présentés en consultation d'oncogénétique (sur les 12 qui ont été adressés au centre PREDIR), soit un taux de dépistage de 13 %. Ces résultats sont résumés dans la Figure 3.


Figure 3
Figure 3. 

Dépistage oncogénétique des patients en fonction du nombre de tumeurs et de leur caractère synchrone ou métachrone.





Discussion


D'après les recommandations de l'AFU en onco-urologie 2013-2016, une enquête oncogénétique doit être proposée à tout patient présentant une tumeur rénale avant l'âge de 50ans, un antécédent familial de tumeur du rein, une histologie tumorale autre qu'un carcinome à cellules claires, des lésions rénales multiples uni- ou bilatérales, ou l'association à certaines manifestations extra-rénales. À notre connaissance, aucune étude n'a évalué à ce jour la pratique et le rendement d'un tel dépistage. Une évaluation globale du dépistage oncogénétique dans le cancer du rein aurait été intéressante, mais ce type d'étude ne nous paraît pas réalisable rétrospectivement. En effet, comment recenser exhaustivement l'ensemble des patients présentant un antécédent familial de cancer du rein ou des manifestations extra-rénales au moment du diagnostic ? Seule une base de données prospective permettrait de répondre à cette question... Nous avons fait le choix de restreindre notre population d'étude aux patients présentant des tumeurs rénales multiples, ce qui assure une exhaustivité des données grâce à notre méthodologie de sélection des patients à partir des comptes rendus d'anatomopathologie.


Quelle pratique ?


Tumeurs synchrones


Dans notre série, seuls 25 % des patients (24/95) ayant présenté des tumeurs synchrones du rein se sont vu proposer un dépistage oncogénétique, dont 21/95 (22 %) ont bénéficié de manière effective d'une enquête génétique au centre PREDIR. Parmi les 17 patients âgés de moins de 50ans, plus d'un tiers d'entre eux (41 %) n'a pas été dépisté, alors que l'âge inférieur à 50ans est une indication supplémentaire à la réalisation d'un dépistage oncogénétique. On constate qu'une plus grande attention a été apportée aux patients présentant plus de 3 tumeurs (taux de dépistage de 48 %) par rapport à ceux ne présentant que 2 tumeurs (taux de patients dépistés de 13 %). Ces résultats restent insuffisants par rapport aux recommandations, et ils doivent nous interroger sur l'information donnée aux praticiens et l'accessibilité aux consultations d'oncogénétiques.


Tumeurs métachrones


Concernant les tumeurs métachrones, les résultats sont encore moins satisfaisants : seulement 2 patients sur 43 ont bénéficié d'une enquête oncogénétique. Dans les 2 cas, il existait plusieurs tumeurs au moment de la récidive. Cependant, ces tumeurs posent un problème d'interprétation physiopathologique : s'agit-il d'une deuxième tumeur, qui doit faire suspecter un terrain génétique, ou d'une métastase intra-rénale de la première tumeur ? Cette incertitude peut expliquer le faible recours aux consultations d'oncogénétique. La littérature apporte des arguments contradictoires. En effet, une étude récente comparant des tumeurs bilatérales synchrones à des tumeurs métachrones a montré que les patients présentant des tumeurs métachrones avaient une survie spécifique et une survie sans récidive statistiquement inférieures à ceux présentant des tumeurs synchrones, suggérant que la survenue d'une récidive tumorale au sein du rein controlatéral pourrait être le mode d'entrée dans la maladie métastatique [16]. À l'inverse, d'autres études suggèrent qu'il existe une composante génétique en cas de tumeurs métachrones. Klatte et al. ont analysé une série multicentrique de 120 patients ayant présenté des tumeurs métachrones [17]. Les facteurs prédictifs indépendants de récidive tumorale après une première tumeur étaient l'âge jeune au moment du premier diagnostic, une histoire familiale de cancer du rein et le caractère multifocal de la première tumeur. L'étude de Wiklund et al. a confirmé ces constatations sur une série rétrospective de tumeurs métachrones incluant 112 patients, en mettant en évidence que le risque de développer une tumeur métachrone augmentait de manière inversement proportionnelle à l'âge de découverte de la première tumeur [18]. Ainsi, les patients âgés de moins de 40ans au moment du diagnostic de la première tumeur avaient 17 fois plus de risque de développer une tumeur métachrone que les patients âgés de plus de 60ans au moment de leur première tumeur. La principale limite de cette étude menée sur une cohorte de 26 642 patients (issue du registre national des cancers en Norvège et en Suède) est la durée de suivi des patients qui n'étaient que de 4,4ans en moyenne.


Quels résultats ?


Sur les 23 patients ayant bénéficié d'un dépistage, 3 terrains de prédisposition génétique aux tumeurs du rein ont été mis en évidence (2 syndromes de BHD et une STB). Au total, environ une consultation d'oncogénétique sur 8 (3 patients sur 23) a abouti à une prise en charge spécialisée du patient et de ses apparentés. Ces résultats sont encourageants mais il faut rappeler qu'aucune étude à ce jour n'a mis en évidence un bénéfice en termes de survie du dépistage oncogénétique, aussi bien pour le sujet index que pour ses apparentés, alors que celle-ci est source d'interrogations chez les patients et peut parfois représenter une difficulté organisationnelle pour ceux ayant un accès limité aux soins. Seule la systématisation d'un tel dépistage pourrait permettre de répondre à cette question.


En ce qui concerne les caractéristiques tumorales des patients porteurs d'une prédisposition génétique : les 2 patients BHD avaient des tumeurs d'histologie identique (oncocytomes) alors que le patient STB avait des tumeurs d'histologie différente ; cependant il s'agissait d'une association particulière d'une tumeur à cellule rénale à des angiomyolipomes, très évocatrice de STB. Ainsi, aucun patient ayant présenté plusieurs tumeurs à cellules rénales d'histologie différente n'a été dépisté positivement. Ces résultats doivent nous interroger sur le choix d'autres critères comme le sous-type histologique tumoral, le nombre de tumeurs ou la concordance histologique des tumeurs, qui pourraient permettre dans le futur de mieux sélectionner les patients à adresser à l'oncogénéticien en cas de tumeurs rénales multiples, et ainsi d'augmenter le rendement d'un tel dépistage.


Conclusion


Notre étude, réalisée dans un centre à haut volume, montre qu'un dépistage oncogénétique n'est pas proposé de manière systématique aux patients présentant de multiples tumeurs du rein, ce qui peut constituer une perte de chance pour le patient et ses apparentés.


Une origine génétique doit être d'autant plus suspectée que le patient est jeune ou présente un antécédent familial. Les praticiens doivent être davantage sensibilisés à ce dépistage, même lorsque les patients ne présentent que 2 tumeurs ou lorsqu'il s'agit de tumeurs métachrones. Des critères supplémentaires tels que le type histologique de tumeur et la concordance histologique de ces tumeurs pourraient permettre de mieux sélectionner les patients à adresser à l'oncogénéticien. La difficulté d'accès aux consultations d'oncogénétique et les délais d'obtention des résultats sont des limites qui mériteraient d'être évaluées spécifiquement.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients et des tumeurs.
  Tumeurs synchrones  Tumeurs métachrones 
Patients  
n patients  95  43   
Âge moyen (années)   61ans
16 patients<50ans 
1re tumeur : 56ans
2e tumeur : 65ans 
 
Sexe       
Homme  89,2 %  60,5 %   
Femme  10,8 %  39,5 %   
Fonction rénale       
Créatinine (μmol/L)  96  94   
 
MDRD (mL/min)  77  71   
Tumeurs     Tumeur(s) no Tumeur(s) no
n tumeurs  236  46  72 
Taille (mm)       
Moyenne  29,2  43,6  26,3 
Médiane  25  40  23 
Type histologique       
Carcinome à cellules claires  36,3 %  58,1 %  64,1 % 
Carcinome papillaire  35,4 %  9,3 %  10,9 % 
Carcinome chromophobe  10,8 %  7,0 %  10,9 % 
Oncocytome  14,8 %  4,7 %  7,8 % 
Autre  2,7 %  6,3 % 
NC  20,9 % 



Légende :
NC : non connu.


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