Définition et prise en charge de l’échec d’une première injection de toxine botulique Botox ® 200 U pour hyperactivité détrusorienne neurogène : résultats de l’enquête DETOX

25 décembre 2015

Auteurs : B. Peyronnet, S. Sanson, G. Amarenco, E. Castel-Lacanal, E. Chartier-Kastler, K. Charvier, M. Damphousse, P. Denys, M. de Seze, G. Egon, A. Even, V. Forin, G. Karsenty, J. Kerdraon, L. le Normand, C.-M. Loche, A. Manunta, P. Mouracade, V. Phe, J.-G. Previnaire, A. Ruffion, C. Saussine, B. Schurch, X. Game, et les membres du GENULF (Groupe d’étude de neuro-urologie de langue française) et du comité de neuro-urologie de l’AFU (Association française d’urologie)
Référence : Prog Urol, 2015, 17, 25, 1219-1224
Introduction

À ce jour, il n’existe ni définition de l’échec d’une première injection intra-détrusorienne de toxine botulique Botox® 200 U pour hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN), ni recommandation sur sa prise en charge. L’objectif principal de cette enquête était de déterminer la définition en pratique de cet échec et l’objectif secondaire de rapporter les pratiques actuelles dans sa prise en charge.

Matériels et méthodes

Un questionnaire, établi en s’appuyant sur les données de la littérature, a été envoyé par courrier électronique aux experts membres du comité de neuro-urologie de l’Association française d’urologie et du Groupe d’étude en neuro-urologie de langue française. Il leurs était demandé de compléter le questionnaire en ligne. Les experts n’ayant pas répondu au premier courrier ont été chacun sollicités deux fois, toujours par courrier électronique.

Résultats

Vingt et un des 42 experts sollicités ont répondu au questionnaire. Pour 19 des experts (90,5 %), la définition de l’échec était une combinaison de critères cliniques et urodynamiques. Parmi les critères urodynamiques proposés, la persistance d’une pression détrusorienne>40cm H2 O était le plus plébiscité (18/21 ; 85,7 %). Dix-neuf experts (19/21 ; 90,5 %) considéraient que l’effet de la toxine botulique sur l’incontinence urinaire devait être pris en compte dans la définition de l’échec. Concernant la prise en charge de l’échec, une large majorité des participants (15/20 ; 75 %) considéraient que le traitement de première ligne en cas d’échec d’une première injection de Botox® 200 U devrait être une injection de Botox® à un dosage plus élevé (300 U) qu’il y ait ou non des facteurs de risque urodynamiques (16/20 ; 80 %).

Conclusion

Ce travail a permis d’obtenir une première vue d’ensemble de la définition de l’échec des injections intra-détrusoriennes de toxine botulique dans l’HDN et de sa prise en charge. Pour 90,5 % des experts répondeurs, la définition de l’échec des injections intra-détrusoriennes de toxine botulique pour HDN devrait être clinique et urodynamique et 75 % des personnes ayant répondu considéraient qu’en cas d’échec d’une première injection de Botox® 200 U, la réinjection de Botox® à la dose de 300 U était l’option thérapeutique à préférer.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Rapportée pour la première fois en 2000 [1], l'utilisation d'injections intra-détrusoriennes de toxine botulique est devenue le traitement de référence de l'hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN) résistante aux anticholinergiques [2, 3], son efficacité ayant été démontrée par plusieurs larges essais randomisés [4, 5, 6]. Cependant, des taux d'échec de toxine botulique intra-détrusorienne allant jusqu'à 32 % ont été rapportés [7, 8]. L'entérocystoplastie d'agrandissement est l'option thérapeutique généralement admise chez ces patients [2] mais, à ce jour, très peu de travaux scientifiques ont porté sur cette population et il n'existe pas de recommandations sur la prise en charge des échecs d'injections intra-détrusoriennes de toxine botulique chez le sujet neurologique [9].


De très nombreuses définitions de l'échec de toxine botulique dans l'HDN, choisies subjectivement, ont été utilisées dans la littérature [2, 10, 11, 12]. Établir une définition consensuelle de l'échec des injections intra-détrusoriennes de toxine botulique dans l'HDN est nécessaire en pratique clinique mais aussi en recherche clinique, à la fois pour uniformiser les critères de jugement utilisés dans les études et pour permettre de définir une population homogène de sujets non répondeurs chez qui les différentes options thérapeutiques (entérocystoplastie d'agrandissement, réinjection à un dosage plus élevé, « switch » de toxine botulique...) pourraient être évaluées et comparées.


L'objectif principal de cette enquête (étude DETOX : définition de l'échec des injections intra-détrusoriennes de toxine botulique chez le sujet neurologique) était de déterminer la définition en pratique de l'échec d'une injection de toxine botulique Botox® 200 U pour HDN. L'objectif secondaire était d'évaluer les pratiques actuelles dans la prise en charge de cet échec.


Matériels et méthodes


Méthodologie générale


Une enquête a été réalisée auprès des membres du Groupe d'étude de neuro-urologie de langue française (GENULF) et du comité de neuro-urologie de l'Association française d'urologie (AFU). Un questionnaire a été adressé par courrier électronique à 42 experts au total. Un expert était défini arbitrairement comme tout membre du GENULF ou du comité de neuro-urologie de l'AFU. Les experts n'ayant pas répondu au premier courrier ont été chacun resollicités deux fois, toujours par courrier électronique. Les réponses des experts étaient anonymisées.


Questionnaire


Un questionnaire a été élaboré par 2 des auteurs (BP, XG) en s'appuyant sur les données de la littérature. Ce questionnaire comprenait 11 questions au total et était divisé en 2 parties. La première partie était consacrée à la définition de l'échec de la toxine botulique intra-détrusorienne Botox® 200 U dans l'HDN et comprenait 6 questions dont la dernière était une question ouverte dans laquelle les experts pouvaient formuler des suggestions. La seconde était consacrée à la prise en charge de l'échec de toxine botulique intra-détrusorienne dans l'HDN (5 questions).


Analyse statistique


Pour chaque question, les proportions ont été calculées en fonction du nombre de répondants à l'aide du logiciel JMP v.10.0® (SAS Institute Inc, Cary, NC, États-Unis).


Résultats


Caractéristiques des experts


Vingt et un experts ont répondu au questionnaire (50 %) mais un des experts n'a pas répondu à la seconde partie concernant la prise en charge de l'échec. Parmi les 21 experts, 8 étaient des femmes (38,1 %) et 13 des hommes (61,9 %). Il s'agissait de 12 médecins de médecine physique et réadaptation (57,1 %) et 9 urologues (42,9 %).


Définition de l'échec


Pour 19 experts (90,5 %), la définition de l'échec devait être à la fois clinique et urodynamique (Tableau 1). Un expert (4,8 %) considérait qu'elle devait être purement clinique et un autre qu'elle devait être purement urodynamique.


Parmi les 4 critères urodynamiques d'échec proposés, la persistance d'une pression détrusorienne maximale>40cm H2 O était le plus plébiscité par les répondants (18, 85,7 %). Quinze experts considéraient que la persistance d'une compliance<20mL/cm H2 O était un critère urodynamique d'échec (71,4 %). La persistance d'une hyperactivité détrusorienne et d'une capacité vésicale<250mL était un critère urodynamique d'échec pour respectivement 10 (52,4 %) et 3 experts (14,3 %).


Concernant les critères cliniques d'échec, 19 experts (90,5 %) considéraient que l'effet de la toxine botulique sur l'incontinence urinaire devait être pris en compte dans la définition de l'échec mais les avis divergeaient sur le seuil définissant l'échec : 8 experts (38,1 %) considéraient la persistance d'un épisode d'incontinence par semaine comme un échec, pour 4 experts (19,1 %) la persistance d'un épisode d'incontinence par jour définissait l'échec et 10 experts (47,6 %) considéraient une diminution<50 % du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire comme un échec. Onze experts (52,4 %) considéraient que l'effet de la toxine sur les urgenturies devait être intégré à la définition de l'échec avec comme seuil une diminution<50 % du nombre d'épisodes d'urgenturie pour 9 d'entre eux (42,9 %) ou la persistance d'au moins un épisode par semaine pour 2 autres (9,5 %). Enfin, pour 11 experts (52,4 %), un nombre d'autosondages quotidiens>8 était un critère d'échec. Dix-neuf répondants (90,5 %) considéraient que ces critères cliniques devaient être confirmés par un calendrier mictionnel : après chaque injection de toxine pour 9 d'entre eux (42,9 %) et uniquement après la première injection ou en cas de diminution de l'efficacité ressentie pour 10 autres (47,6 %). Une intolérance à l'injection était un critère d'échec pour 10 des participants (47,6 %).


Trois critères d'échec supplémentaires ont été proposés par au minimum 2 experts chacun : une durée d'efficacité ≤ 3 mois, la demande de la part du patient de changer de traitement malgré une amélioration partielle et la nécessité d'avoir essayer l'association toxine-anticholinergiques avant de pouvoir parler d'échec de la toxine.


Prise en charge de l'échec


En cas d'échec d'une première injection de Botox® 200 U, la majorité des participants (15 sur 20 soit 75 %) retenaient comme option thérapeutique de première intention une réinjection de Botox® mais à la dose de 300 U (Tableau 2). Deux experts choisissaient la neurostimulation tibiale, deux proposaient la réinjection de Botox® 200 U et 1 expert optait pour un switch vers du Dysport® 750 U. Aucun des répondants ne recommandait l'entérocystoplastie d'agrandissement et aucun n'optait pour la neuromodulation des racines sacrées.


La plupart des experts considéraient que la même stratégie thérapeutique devait être adoptée même en cas d'échec de la nième injection plutôt que de la première (11 participants sur 20, 55 %) ou de facteurs de risque urodynamiques (ex. : pression détrusorienne maximale>40cm H2 O ou compliance<20mL/cm H2 O, etc.) ou clinique d'atteinte du haut appareil urinaire (16 experts, 80 %). Dans la première situation (échec de la nième injection), 3 experts optaient pour la réinjection de Botox® 200 U (soit 5 au total, 25 %), 2 pour l'entérocystoplastie d'agrandissement (10 %), 2 pour le switch vers du Dysport® 750 U (soit 3 au total, 15 %) et 2 pour la neuromodulation des racines sacrées (10 %). Dans la 2de situation (facteurs de risque d'atteinte du haut appareil), 2 répondants (10 %) préféraient l'entérocystoplastie d'agrandissement et 2 la réinjection de Botox® mais à la dose de 300 U (soit 17 au total, 85 %).


En cas d'échec d'une réinjection de la même toxine botulique après échec d'une première injection, 8 experts (40 %) considéraient le switch vers du Dysport® 750 U comme l'option de première intention. Pour 6 d'entre eux (30 %), l'option à préférer dans cette situation était la réinjection de la même toxine mais à un dosage plus élevé, tandis que 5 optaient pour un recours à l'entérocystoplastie d'agrandissement (25 %) et un pour l'utilisation de la neuromodulation des racines sacrées (5 %).


Discussion


Les injections intra-détrusoriennes de toxine botulique sont devenues le traitement de référence de l'HDN résistante aux anticholinergiques [2, 3]. Des taux d'échec de toxine botulique intra-détrusorienne allant de 6 % à 32 % ont été rapportés [7, 8]. Ces differences de taux s'expliquent en partie par l'absence de standardisation de la définition de l'échec. À titre d'exemple, dans des séries récentes, Lacout et al. définissaient cet échec comme une amélioration du syndrome d'hyperactivité vésicale inférieure à 50 % et une amélioration de la capacité vésicale cystomanométrique ou du volume à la première contraction non inhibée du détrusor inférieure à 50 % [10], tandis que pour Gaillet et al., l'échec était défini par la persistance d'une incontinence urinaire et une absence d'amélioration de la capacité vésicale cystomanométrique et de la pression détrusorienne maximale [8] et que Peyronnet et al. considéraient comme échec la persistance d'une hyperactivité détrusorienne, d'épisodes d'incontinence urinaire ou d'urgenturie ou d'un nombre d'auto-sondages quotidiens>7 [11]. Cette hétérogénéité rend les séries non comparables et empêche de définir une population de sujets non répondeurs chez qui les différentes options thérapeutiques pourraient être évaluées et comparées.


La présente étude est, à notre connaissance, la première à rassembler un nombre important d'experts reconnus en neuro-urologie afin de chercher à établir une définition standardisée de l'échec de toxine botulique pour HDN. La très large majorité des experts s'accordaient sur le fait que cette définition devait être à la fois clinique et urodynamique mais les critères à utiliser restent à déterminer. Jusqu'à présent dans les études de haut niveau de preuve sur la toxine botulique intra-détrusorienne pour HDN, les critères de jugement cliniques et urodynamiques utilisés étaient exprimés sous la forme de variables quantitatives continues (ex. : nombre d'épisodes d'incontinence par semaine, nombre d'épisodes d'urgenturie,...), ceci étant plus avantageux sur le plan statistique [4, 5, 6, 13, 14] et répondant aux demandes des différentes agences du médicament. Toutefois, même si l'utilisation d'un critère de jugement qualitatif nominal serait plus exigeante sur le plan statistique, elle semble plus proche de la réalité de la pratique clinique quotidienne. L'utilisation d'un critère composite répond en effet au double objectif de la prise en charge neuro-urologique : amélioration de la qualité de vue (critères cliniques) et prévention des complications (critères urodynamiques) [9]. À ce titre, l'inclusion d'une évaluation de la qualité de vie dans la définition de l'échec, qui n'avait pas été proposée dans le questionnaire de cette enquête, pourrait être intéressante.


Cette étude a également permis d'évaluer les pratiques dans la prise en charge thérapeutique des échecs de toxine botulique intra-détrusorienne chez les sujets neurologiques. La question portait sur l'échec d'une injection de Botox® 200 U car il s'agit de la dose définie par le libellé d'autorisation de mise sur le marché (AMM). Malgré l'absence de bénéfice clinique significatif du Botox® 300 U comparée au Botox® 200 U dans les essais randomisés, la réinjection de Botox® 300 U était l'option thérapeutique plébiscitée par la majorité des experts en cas d'échec d'une injection de Botox® 200 U [5, 6]. Le switch de toxine botulique décrit récemment (réinjection d'une autre toxine botulique de type A après échec d'une première injection) [11] n'était approuvé que par 5 % des experts après échec d'une première injection et par 25 % après échec de 2 injections de la même toxine, démontrant qu'il s'agit encore d'une option en cours d'évaluation et que d'autres études sont nécessaires pour définir la place exacte de cette option thérapeutique. Si l'entérocystoplastie d'agrandissement a longtemps été considérée comme une option de choix en cas d'HDN résistante à la toxine botulique [15, 16], la présente enquête semble montrer qu'elle n'est plus qu'une option de dernier recours puisqu'aucun expert ne la recommandait après échec d'une première injection de toxine et seulement 25 % la préconisaient après échec de 2 injections.


La présente étude présente des limites qu'il convient de souligner. La sélection des experts n'était basée que sur l'appartenance à l'une des 2 sociétés savantes françaises de neuro-urologie (GENULF ou comité de neuro-urologie de l'AFU), ce qui peut être critiquable. Il ne s'agit que d'une simple enquête, devant être considérée comme un « avis d'experts », et donc d'un très faible niveau de preuve selon les critères d'Oxford [17]. Le taux de participation n'était que de 50 %, ce qui peut aussi être matière à discussion. Une étude selon la méthode des recommandations par consensus formalisé est nécessaire pour pouvoir établir une définition consensuelle et des recommandations.


Conclusion


Ce travail a permis d'obtenir une première vue d'ensemble de la définition de l'échec des injections intra-détrusoriennes de toxine botulique dans l'HDN et de sa prise en charge. Pour 90,5 % des experts du GENULF et du comité de neuro-urologie de l'AFU, la définition de l'échec des injections intra-détrusoriennes de toxine botulique pour HDN devrait être clinique et urodynamique et trois quarts des personnes ayant répondu considéraient qu'en cas d'échec d'une première injection de Botox® 200 U, la réinjection de Botox® à la dose de 300 U était l'option thérapeutique à préférer. Les données de cette enquête vont permettre d'établir un nouveau questionnaire afin d'élaborer une définition consensuelle de l'échec des injections de toxine botulique dans l'HDN et de sa prise en charge selon la méthode des recommandations par consensus formalisé.


Déclaration d'intérêts


Andréa Manunta et Evelyne Castel-Lacanal déclarent être orateur pour Allergan.


Xavier Gamé déclare être consultant pour Ipsen et Allergan.


Alain Ruffion déclare être investigateur principal et consultant pour les laboratoires Allergan et Ipsen et Medtronic.


Emmanuel Chartier-Kastler déclare être consultant et/ou investigateur et/ou orateur pour Coloplast, Allergan, Astellas, Medtronic, Wellspect, Pfizer; consultant pour Axonics, Lilly, Myopowers et investigateur pour GT Urological.


Gilles Karsenty déclare êtreconsultant et investigateur pour Allergan, Ipsen et Coloplast.


Pierre Denys déclare être consultant et investigateur pour Allergan Ipsen wellspect et consultant pour Coloplast.


Loic Le Normand déclare être consultant pour Allergan et orateur pour Coloplast et Medtronic.


Brigitte Schurch déclare être oratrice et consultante pour Allergan et oratrice pour Pfizer et Astellas.


Gérard Amarenco déclare être consultant e/ou investigateur et/ou orateur pour Astellas, Pfizer, Astratech, Coloplast, Allergan et investigateur pour Ipsen.


Christian Saussine déclare être consultant pour GSK, AMS et Lilly; formateur pour Cook et Allergan, et investigateur pour Coloplast, Gt Urological et Medtronic.


Les autres auteurs n'ont pas déclaré de conflit d'intérêt.




Tableau 1 - Principaux résultats de l'enquête DETOX sur la définition de l'échec.
Questions  Réponses des experts (n =21) 
Définition de l'échec ?    
Purement clinique  1 (4,8 %) 
Purement urodynamique  1 (4,8 %) 
Clinique et urodynamique  19 (90,5 %) 
 
Critères urodynamiques d'échec    
Persistance hyperactivité détrusorienne ?  10 (52,4 %) 
Persistance compliance<20mL/cm H2 O ?  15 (71,4 %) 
Persistance capacité vésicale cystomanométrique<250mL ?  3 (14,3 %) 
Persistance pression détrusorienne maximale > 40cm H2 O ?  18 (85,7 %) 
 
Critères cliniques d'échec    
Persistance d'au moins un épisode d'incontinence/semaine ?  8 (38,1 %) 
Persistance d'au moins un épisode d'incontinence urinaire par jour ?  4 (19,1 %) 
Diminution du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire mais<50 % ?  10 (47,6 %) 
Persistance d'au moins un épisode d'urgenturie par semaine ?  2 (9,5 %) 
Diminution du nombre d'épisodes d'urgenturie mais<50 % ?  9 (42,9 %) 
Nombre d'autosondages quotidien>8/jour ?  11 (52,4 %) 
 
L'intolérance doit être considérée comme un échec   10 (47,6 %) 





Tableau 2 - Principaux résultats de l'étude DETOX : prise en charge de l'échec.
Questions  Réponses des experts (n =20) 
Traitement en cas d'échec d'une première injection de BOTOX ® 200 U  
Entérocystoplastie 
Botox® 200 U  2 (10 %) 
Botox® 300 U  15 (75 %) 
Switch Dysport® 750 U  1 (5 %) 
Neuromodulation racines sacrées 
Neurostimulation tibiale postérieure  2 (10 %) 
 
Votre attitude est-elle différente s'il s'agit de l'échec d'une nième injection après efficacité des premières ?  
Oui  9 (45 %) 
Non  11 (55 %) 
 
En cas d'échec d'une réinjection de la même toxine botulique après échec d'une première injection, quelle est votre stratégie thérapeutique ?  
Entérocystoplastie  5 (25 %) 
Botox® 300 U  8 (40 %) 
Switch Dysport® 750 U  5 (25 %) 
Neuromodulation racines sacrées  1 (5 %) 




Références



Schurch B., Stöhrer M., Kramer G., et al. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results J Urol 2000 ;  164 (3 Pt 1) : 692-697 [cross-ref]
Nambiar A., Lucas M. Chapter 4: guidelines for the diagnosis and treatment of overactive bladder (OAB) and neurogenic detrusor overactivity (NDO) Neurourol Urodyn 2014 ;  33 (Suppl. 3) : S21-S25
Caremel R., Cornu J.N., Kerdraon J., et al. Drug therapy of bladder dysfunction Prog Urol 2013 ;  23 (15) : 1271-1286 [inter-ref]
Herschorn S., Gajewski J., Ethans K., et al. Efficacy of botulinum toxin A injection for neurogenic detrusor overactivity and urinary incontinence: a randomized, double-blind trial J Urol 2011 ;  185 (6) : 2229-2235 [cross-ref]
Cruz F., Herschorn S., Aliotta P., et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Eur Urol 2011 ;  60 (4) : 742-750 [cross-ref]
Ginsberg D., Gousse A., Keppenne V., et al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity J Urol 2012 ;  187 (6) : 2131-2139 [cross-ref]
Mangera A., Andersson K.E., Apostolidis A., et al. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA) Eur Urol 2011 ;  60 (4) : 784-795 [cross-ref]
Gaillet S., Bardot P., Bernuz B., et al. Five years follow-up study and failures analysis of botulinum toxin repeated injections to treat neurogenic detrusor overactivity Prog Urol 2012 ;  22 (17) : 1064-1070 [inter-ref]
Blok B., Pannek J., Castro-Diaz D., Del Popolo G., Groen J., Gross T., et al. EAU guidelines on neuro-urology  :  (2015). Disponible à l'adresse suivante :.
21-Neuro-Urology_LR2.pdf
Lacout M., Guinet-Lacoste A., Popoff M., Verollet D., Lebreton F., et al. Seniority of neurobladder and effectiveness of a first intradetrusor injection of botulinum toxin Prog Urol 2015 ; [pii: S1166-7087(15)00182-7].
Peyronnet B., Roumiguié M., Castel-Lacanal E., Guillotreau J., Malavaud B., Marque P., et al. Preliminary results of botulinum toxin A switch after first detrusor injection failure as a treatment of neurogenic detrusor overactivity Neurourol Urodyn 2014 ; 10.1002.
Kim S.W., Choi J.H., Lee Y.S., Han S.W., Im Y.J. Preoperative urodynamic factors predicting outcome of botulinum toxin-A intradetrusor injection in children with neurogenic detrusor overactivity Urology 2014 ;  84 (6) : 1480-1484 [inter-ref]
Ehren I., Volz D., Farrelly E., Berglund L., Brundin L., Hultling C., et al. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity: a randomised, placebo-controlled, double-blind study Scand J Urol Nephrol 2007 ;  41 (4) : 335-340 [cross-ref]
Schurch B., de Sèze M., Denys P., Chartier-Kastler E., Haab F., Everaert K., et al. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study J Urol 2005 ;  174 (1) : 196-200 [cross-ref]
Game X., Karsenty G., Chartier-Kastler E., Ruffion A. Treatment of neurogenic detrusor hyperactivity: enterocystoplasty Prog Urol 2007 ;  17 (3) : 584-596 [cross-ref]
Biers S.M., Venn S.N., Greenwell T.J. The past, present and future of augmentation cystoplasty BJU Int 2012 ;  109 (9) : 1280-1293 [cross-ref]
Levels of evidence  : Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (2009). Disponible à l'adresse suivante :.
oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009






© 2015 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.