De l'oestrogénothérapie aux agonistes de la LHRH

30 mai 2007

Mots clés : oestrogénothérapie, agonistes de la LHRH
Auteurs : Dominique Rossi, Jean-Nicolas Cornu, Morgan Rouprêt
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 2, 287-290, suppl. 1

L'hormonodépendance du cancer de la prostate est connue depuis 1941 depuis les premières publications des travaux de Huggins [1]. En 1966, le Pr. C. B. Huggins reçoit le Prix Nobel de médecine pour ses travaux sur l'hormonothérapie du cancer de la prostate [1]. Il démontre clairement l'influence des androgènes circulants et donc l'hormonosensibilité de ce cancer. La suppression androgénique, à but thérapeutique, est alors obtenue par la castration, ou par l'injection d'oestrogènes. Pendant des années, les oestrogènes ont donc été le traitement de référence en terme d'hormonothérapie. Cependant, d'autres facteurs, génétiques, environnementaux, ou diététiques, sont également impliqués dans la carcinogenèse prostatique et sont notamment associés à l'initiation, à la progression et à la promotion de la tumeur. À ce titre, la chimiothérapie et certains traitements non hormonaux, ont également une efficacité sur le cancer de la prostate [2, 3].

Oestrogènes

Leur action est de deux ordres :

- centrale : par rétrocontrôle négatif (feedback) identique à celui des analogues.

- périphérique : par diminution de la sécrétion de testostérone testiculaire, stimulation de la production de SHBG, cytotoxicité directe sur les cellules tumorales, action anti-androgène directe (liaison aux récepteurs des androgènes), et stimulation de la sécrétion de la prolactine. Les différentes formes d'oestrogènes disponibles sont le diéthylstilbestrol (DES) -le plus utilisé -, et le fosfestrol (DES di-phosphate), activé au sein même du tissu cancéreux. Les premiers essais thérapeutiques sont menés par le VACURG (Veterans Administration Cooperative Urological Research Group) en 1959 [4].

À cause de biais méthodologiques majeurs, les différents essais réalisés concluaient à tort que :

- le traitement par DES n'induisait pas de différence de survie spécifique par rapport à l'orchidectomie bilatérale, en sous-estimant nettement une mortalité cardiovasculaire accrue.

- les oestrogènes étaient plus efficaces que la castration chirurgicale en présence de métastases.

En pratique clinique, l'utilisation des oestrogènes est subordonnée à plusieurs problématiques. En tout premier lieu, le risque cardiovasculaire est prépondérant. Plusieurs études ont cherché à le réduire, en comparant par exemple l'administration combinée d'oestrogènes à un protecteur cardiovasculaire contre un traitement par blocage androgénique complet [5]. La morbidité cardio-vasculaire du "bras oestrogène" restait prépondérante sans avantage sur la survie des patients [5]. L'administration d'anticoagulant ne permettait pas de s'affranchir de complications thrombo-emboliques [6]. Les effets osseux des oestrogènes, jugés positifs par augmentation de la masse osseuse, restent toujours en balance avec un risque cardiovasculaire augmenté [7-9]. La vitamine D, les règles hygiéno-diététiques avec arrêt du tabac et de l'alcool, l'exercice physique et les bisphosphonates trouvent d'ailleurs toute leur place dorénavant dans le traitement de l'ostéoporose masculine. Par conséquent, les oestrogènes ne sont plus actuellement un traitement de première ligne dans le cancer de la prostate métastatique. Leur place est très discutée dans le cadre d'associations thérapeutiques, et les recherches impliquent dorénavant les SERM, modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes [10, 11].

Analogues de la LHRH

Ils produisent un effet de blocage hormonal dont l'efficacité est identique à celle de la castration chirurgicale [9, 12]. Leur découverte date du début des années 70 avec les travaux du Pr A.V. Schally, Prix Nobel de médecine en 1977, après la découverte en 1930 de FSH et LH. En 1984, les agonistes reçoivent l'autorisation de mise sur le marché américain dans le cadre du cancer de la prostate métastatique. En 1986, la triptoréline est le premier analogue à libération prolongée commercialisé au monde. Les analogues de la LHRH s'imposent alors rapidement comme l'hormonothérapie de référence du cancer de la prostate [13]. Ces molécules de synthèse sont 50 à 100 fois plus puissants que la LHRH naturelle. Ils sont obtenus en substituant deux acides aminés aux deux pôles de la molécule naturelle et sont très résistants à la dégradation thermique. Leur effet thérapeutique est basé sur la pulsatilité physiologique de la sécrétion de LHRH au niveau hypophysaire. Une injection unique entraîne une sécrétion intense et soutenue de LH et de FSH. Une administration prolongée avec perte de la pulsatilité physiologique provoque une désensibilisation hypophysaire et un effondrement consécutif de la sécrétion de LH et de FSH réalisant une castration chimique. Lorsque le traitement est initié, la première injection peut induire une hyperproduction initiale paradoxale de FSH et LH, dénommée "effet flare-up". Les effets secondaires sont identiques à ceux constatés avec la castration chirurgicale : diminution de la libido, impuissance, bouffées de chaleur, prise de poids, fonte musculaire et anémie.

Concernant les antagonistes de la LHRH, ils provoquent une inhibition immédiate du mécanisme de production. Leur développement plus récent a mis en évidence des réactions allergiques fréquentes. Leur rôle reste encore indéterminé, leur seul avantage étant de ne pas provoquer d'effet flare-up à l'initiation du traitement.

Cancer métastatique

L'hormonothérapie est tout particulièrement efficace dans le cancer de la prostate métastatique : 80 à 90 % des patients avec un cancer de la prostate métastatique (M+) ont une réponse à la déprivation androgénique, avec une médiane de survie sans progression de 12 à 33 mois.

Cependant, dans un délai variable, il existe quasi-inéluctablement un échappement au traitement hormonal. Une fois le stade d'hormono-indépendance atteint, la médiane de survie globale est de l'ordre de 34 mois [14].

Modalités de l'hormonothérapie

En accord avec les groupes d'experts, l'introduction du traitement hormonal dépend du stade de la maladie :

Malade symptomatique métastatique (M+) : hormonothérapie immédiate pour améliorer la qualité de vie, la survie et limiter le risque de complications [15-17]

- Malade peu compliant : hormonothérapie immédiate [17]

- Malade asymptomatique métastatique ou avec un envahissement ganglionnaire (N1) : hormonothérapie immédiate discutée malgré l'augmentation de la survie spécifique probable en cas d'hormonothérapie précoce [15, 18-21]

- Dans les formes de meilleur pronostic, il faut prendre en compte les effets secondaires de l'hormonothérapie avant de débuter le traitement [22-24]

La nature du traitement hormonal a été déterminé par différentes études menées en comparant les traitements disponibles:

- Oestrogènes seuls : ils ne sont pas utilisés en première intention et restent une option de seconde ligne.

- Castration chirurgicale : standard, efficace et économique mais irréversible et mal toléré par les malades [14, 18]

- Analogues de la LHRH : il s'agit aujourd'hui du traitement "de référence" malgré l'absence d'avantage théorique vis-à-vis de la castration chirurgicale [14, 18]. En pratique, les analogues sont mieux supportés et leurs effets restent potentiellement réversibles.

- Anti-androgènes seuls : ils sont déconseillés en monothérapie chez les malades métastatiques, mais restent une option dans certains cas particuliers. Les anti-androgènes non stéroïdiens sont envisageables chez le sujet jeune avec un faible volume tumoral (PSA < 100) [17].

Modalités du blocage androgénique

En associant un traitement anti-androgène (stéroïdien ou non) à la castration chirurgicale ou chimique par les analogues de la LHRH, on réalise un blocage androgénique complet (BAC). L'utilisation du BAC est recommandée à la phase initiale de l'hormonothérapie, 5 jours avant la castration et durant le premier mois de traitement pour prévenir l'effet flare-up [25]. Toutefois, l'adjonction d'un anti-androgène non stéroïdien n'apporte pas d'amélioration significative (2,9 %) sur la survie globale à 5 ans et doit être mise en balance avec la morbidité plus lourde et un coût non négligeable. L'utilisation d'un anti-androgène stéroïdien est déconseillée, provoquant une diminution de 2,8% de la survie globale [12, 25, 26].

Poursuite du traitement par hormonothérapie

Le traitement hormonal peut être administré de façon continue ou intermittente. Les cancers métastatiques symptomatiques doivent être traités par hormonothérapie continue. Un traitement intermittent est possible dans certaines conditions chez des patients volontaires, bons répondeurs au traitement dans deux situations distinctes [14, 26-28]:

- Dans le cas d'un patient âgé de plus de 70 ans, avec des métastases asymptomatiques et un faible volume tumoral

- Dans le cas d'un patient de moins de 70 ans, avec des métastases asymptomatiques et un score de Gleason <7.

Lorsque cette option est choisie, le traitement doit être arrêté pour un PSA nadir ou nadir du PSA évalué à 6 ou 9 mois, et surveillé ensuite biologiquement et par l'examen clinique. Le choix de la réintroduction éventuelle du traitement n'est pas consensuel.

Cancer localement avancé

Les agonistes de la LHRH ont également trouvé leur place dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé (T3) dans lequel une efficacité a été prouvé en association avec la radiothérapie. Cette association constitue actuellement le traitement de référence, puisque des publications ont rapporté un bénéfice de survie globale de l'ordre de 16 % à 5 ans et de 9 % à 10 ans [12, 29, 30].

D'autres moyens thérapeutiques sont disponibles:

- La prostatectomie totale : il s'agit d'une option dans les tumeurs de bas grade T3a lorsque les taux de PSA sont < 20 ng/mL. Toutefois les résultats de l'étude EORTC 22911 ont montré que la prostatectomie totale seule n'était pas suffisante en cas de tumeur à haut risque, avec seulement 29% de survie sans récidive biologique à 5 ans [31]. Le cancer de la prostate au stade T3 nécessite donc un traitement combiné, par hormonothérapie ou radiothérapie adjuvante dont les modalités restent à définir. Dans ce cadre, une hormonothérapie néo-adjuvante n'a pas fait la preuve de son intérêt [12, 13, 20, 31]. Il existe encore peu d'études comparant la prostatectomie totale et l'adjonction d'une hormonothérapie adjuvante.

- L'hormonothérapie seule est envisagée lorsque l'espérance de vie est inférieure à 10 ans [32].

Dès que le stade du cancer n'est plus localisé, le traitement de référence demeure les analogues de la LHRH, éventuellement combiné avec d'autres modalités thérapeutiques.

La place des analogues de la LHRH demeure prépondérante dans le traitement du cancer de la prostate; il semble que de nouvelles modalités de traitement combiné notamment en synergie avec les chimiothérapies pourraient permettre d'améliorer les résultats carcinologiques. La chimiothérapie connaît actuellement un regain d'intérêt dans les essais thérapeutiques avec la mise à disposition de nouvelles molécules.

Références

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