Cystite hémorragique grave à distance d'une allogreffe de moelle

14 juin 2003

Mots clés : Cystite hémorragique, leucémie, polyomavirus.
Auteurs : VALLEE V., TAUZIN FIN P., ROCHA M., GATEAU T., MARIT G., BALLANGER P.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 131-134
Nous rapportons le cas d'une jeune patiente de 25 ans ayant comme antécédent une leucémie aiguë lymphoblastique traitée trois années auparavant par chimiothérapie ,radiothérapie et allogreffe de moelle, en rémission complète. Elle a été hospitalisée en Urologie à la suite d' un épisode d'hématurie avec une importante déglobulisation. Ce cas clinique illustre la démarche diagnostique et thérapeutique que nous avons suivie, confrontés à la gravité de l'hématurie et n'envisageant une chirurgie d'hémostase qu'en tout dernier recours.

L'hématurie est une complication fréquente des traitements hématologiques (toxicité des chimiothérapies, cystites virales à la faveur de l'immunosuppression) elle survient le plus souvent durant le traitement ou au décours de celui-ci. Nous rapportons le cas d'une jeune femme de 25 ans en rémission complète à trois ans d'une leucémie ayant présenté une cystite hémorragique grave engageant le pronostic vital et la conservation de la vessie.

OBSERVATION CLINIQUE

Mlle L... 25 ans a été adressée aux urgences du CHU de Bordeaux pour malaise le 26 septembre 2001. Elle présentait une hématurie avec caillots, évoluant depuis une semaine ainsi que des signes cliniques d'anémie.

Les examens biologiques mettaient en évidence une anémie importante avec une hémoglobinémie à 5 grammes/100 ml sans autres anomalies à l'hémogramme, la fonction rénale était normale.

Hospitalisée en hématologie, une échographie ne mettait pas en évidence d'anomalies sur le haut appareil urinaire et trouvait dans la vessie des formations hyperéchogènes évoquant des caillots. Un sondage avec une sonde rigide confirmait la présence de caillots. Des manoeuvres de décaillotage ont été entreprises au lit de la malade et une irrigation de sérum physiologique a été mise en place.

Le 27 septembre 2001 a été réalisée au bloc opératoire une cystoscopie. Après décaillotage on constatait une muqueuse vésicale inflammatoire avec suffusions hémorragiques diffuses de toute la paroi vésicale sans lésion hémorragique particulière. Une nouvelle irrigation a été mise en place et un traitement hémostatique par acide tranexamique (Exacyl®) a été entrepris.

Le 2 octobre 2001, un scanner abdomino-pelvien avec injection retrouvait un épaississement irrégulier de la paroi vésicale avec un contenu hétérogène de la vessie sans anomalies par ailleurs. Le haut appareil était normal et non dilaté. Le 3 octobre 2001 une nouvelle cystoscopie avec un décaillotage et des biopsies de la paroi vésicale a été réalisée. Une irrigation continue avec des sels d'aluminium a été commencée. Les urines sont devenues claires au troisième jour. L'examen anatomo-pathologique mettait en évidence une hyperplasie urothéliale avec discrètes atypies de nature indéterminée sans foyer tumoral visible. Les examens bactériologiques urinaires ont été négatifs. L'évolution étant satisfaisante, la sortie de la patiente a été décidée.

Le 19 octobre 2001, Mme L... a été de nouveau hospitalisée pour hématurie avec caillots, les examens biologiques retrouvaient une anémie avec une hémoglobinémie à 5,4 g/100 ml. Le bilan étiologique par des analyses virologiques (recherche de cytomégalovirus, BK virus et JC virus dans le sang et les urines) et une cytologie urinaire ont été réalisés.

Une nouvelle irrigation par sels d'aluminium a été débutée et continuée pendant 8 jours. Deux jours plus tard on a constaté un caillotage de la vessie et l'hémoglobine à 5,9 g/100 ml malgré les transfusions. On a réalisé une cystoscopie et 2 sondes urétérales ont été mises en place.

Le bilan biologique retrouvait une PCR positive à JC virus dans le sang et à BK virus dans les urines. La cytologie urinaire ne retrouvait pas de signes d'infestation cellulaire par un agent viral. Le 30/10/01 a été entrepris un traitement antiviral par cidofoviristide®. Les sondes urétérales et vésicales ont été enlevées le 04/11/01, l'irrigation par sels d'aluminium a été arrêtée. Le 07/11/01 l'hématurie a été de nouveau importante avec caillots et déglobulisation et une hémoglobulinémie a 6,5g/100 ml.

On a réalisé de nouveau une cystoscopie et des sondes urétérales ont été mises en place. Le traitement antiviral a été continué. Un traitement par instillation endovésicale de prostaglandines a été débuté et poursuivi pendant 7 jours. La sonde vésicale a été enlevée ; il existait encore un caillotage vésical. Une semaine plus tard après une cystoscopie et un nouveau décaillotage, les urines sont restées claires et les sondes urétérales et vésicales ont été enlevées 3 jours plus tard. L'hémoglobine était stable a 8,8g/100 ml. Au total 24 culots globulaires auront été transfusés. La patiente a été autorisée à sortir le 21/11/01.

Revue à la consultation 3 semaines plus tard, l'hématurie s'était arrêtée, l'hémoglobine était à 8,5g/100 ml. Les prélèvements viraux de contrôle ne retrouvaient pas de virus. Trois mois plus tard un nouveau contrôle urinaire ne retrouvait pas de trace du virus, l'hémoglobine était à 10,5 g/100 ml. La patiente se plaignait d'une pollakiurie, un examen urodynamique retrouvait une vessie hypocompliante avec une augmentation des pressions probablement secondaire aux traitements endovésicaux.

Discussion

La cystite hémorragique est un saignement diffus aigu ou insidieux de la muqueuse vésicale. Les étiologies principales sont chimiques et radiques. Les principaux agents chimiques incriminés sont les oxaphosphorines (Cyclophosphamide) fréquemment utilisés en hématologie. De nombreuses autres causes plus rares ont pu être identifiées, médicamenteuses, toxiques, infectieuses (bactérienne, virale, parasitaire) [7]. Des progrès ont été réalisés dans la prévention des cystites hémorragiques particulièrement avant la chimiothérapie (hyperhydratation, nacétyl cystéine, mesna) mais elle demeure une complication fréquente de ces traitements [7]. La prise en charge peut s'avérer difficile en raison de l'importance du saignement et du retentissement sur l'état général. L'escalade thérapeutique peut conduire à la cystectomie d'hémostase.

La cystite hémorragique est une complication classique après greffe de moelle. Sa fréquence est répartie de 6% à 30% [3]. L'âge et l'usage du cyclophosphamide sont des facteurs de risque. La cystite hémorragique est fréquemment associée à l'excrétion urinaire d'adéno ou de polyomavirus [1, 3, 6].

Le cyclophosphamide est un alkylant de la famille des oxaphosphorines. L'excrétion urinaire de ces métabolites a une toxicité bien connue. L'incidence est de 2 à 40% et elle est dépendante de la dose administrée [2, 7]. La cystite hémorragique survient au décours immédiat et très rarement à distance du traitement, le Cyclophosphamide et ses métabolites étant rapidement éliminés. Dans le cas que nous présentons, les agents chimiques utilisés pour la chimiothérapie (cyclophosphamide, VP16) ne peuvent être incriminés l'intervalle de temps entre le traitement et les premières manifestations de la cystite hémorragique étant de 36 mois, bien supérieur à la demi-vie du produit.

Les radiations ionisantes sont la deuxième grande cause de cystite hémorragique. La cystite radique pouvant survenir jusque 15 à 20 ans après irradiation pelvienne. Aucun facteur prédictif n'a pu être isolé. C'est l'endartérite oblitérante qui constitue le facteur délétère des radiations ionisantes sur la paroi vésicale. L'aspect endoscopique est particulier avec des télangiectasies pariétales [2, 7]. Dans cette observation, la patiente a reçu une irradiation corporelle totale de 12 Gy, dose faible et non ciblée sur la vessie. Cependant l'aspect endoscopique avec d'importantes télangiectasies et une suffusion hémorragique diffuse de la paroi vésicale pourrait être compatible avec une cystite d'origine radique.

Des infections virales à polyomavirus (adénovirus type 11) sont fréquemment associées à des cystites hémorragiques chez les patients greffés de moelle (jusque 16% dans certaines séries). Dans une étude comparant les effets toxiques du cyclophosphamide, il n'y avait pas de cas de cystite hémorragique chez les patients n'excrétant pas le virus mais 50% des patients avec une virurie positive à BK avaient une hématurie macroscopique [1] et l'excrétion urinaire de BK- virus pourrait être la cause de la cystite hémorragique survenant à long terme après allogreffe de moelle [5].

La réactivation virale à la faveur de l'immunosuppression est à l'origine d'une virémie puis d'une virurie. L'association d'une réactivation d'un polyomavirus et d'un CMV est fréquente [3]. Ce phénomène de réactivation virale peut évoluer vers une défaillance multi-viscérale pouvant conduire jusqu'au décès [6]. La réactivation virale apparaît comme l'infection la plus fréquente de ces patients. Le diagnostic est établi par la mise en évidence dans le sang et dans les urines du virus par PCR et étude de l'effet cytopathogène direct en microscopie électronique sur les cellules urothéliales. Dans ce cas clinique le virus a été isolé en PCR dans le sang et les urines mais son effet cytopathogène n'a pu être observé en microscopie électronique. L'aspect endoscopique ne retrouvait pas d'ulcérations de la muqueuse vésicale comme signalé dans d'autres cas [6].

Sur le plan thérapeutique de nombreux traitements ont été proposés pour résoudre le problème de la cystite hémorragique. Ce cas clinique illustre la démarche thérapeutique que nous avons suivie ayant comme principale préoccupation de préserver la patiente d'effets secondaires importants ou irréversibles et n'envisageant un geste chirurgical radical qu'en tout dernier recours.

Les premières mesures, décaillotage au lit de la patiente et irrigation endovésicale continue puis décaillotage plus important au bloc opératoire et des essais d'électrocoagulation et enfin un traitement par acide tranexamique (Exacyl®) IV et en irrigation n'ont pas permis d'amélioration.

Des instillations endovésicales de sulfate potassique d'aluminium en irrigation vésicale continue ont permis de contrôler l'importance du saignement (annexe 1). Son action est locale avec un faible passage systémique. Le traitement a été bien toléré, les douleurs ont été calmée par des antalgiques. Des séries rapportent des résultats avec une réponse favorable dans 50 à 66% des cas, partielle dans 15 à 33% et 17 à 20% d'échecs [7]. Des cas exceptionnels d'acidose métabolique et d'encéphalopathie ont été observés [2, 7].

D'autres possibilités thérapeutiques ont été discutées devant la persistance de l'hématurie.

- Les instillations de nitrate d'argent, de phénol et la formolisation apparaissent comme des traitements agressifs pour la vessie avec des risques liés à la toxicité systémique des produits et à la diffusion vers les organes extra vésicaux [2, 7].

- Les prostaglandines intra-vésicales ont été utilisées avec succès dans certains cas. Le mode d'action est complexe : une vasoconstriction locale, une agrégation plaquettaire et une stimulation de la contracture musculaire permettant l'hémostase [2, 7, 8, 4]. Il n'existe pas de consensus sur la nature des prostaglandines à utiliser et leur posologie. Les avantages sont l'utilisation au lit des patients sans anesthésie, l'absence d'effets secondaires hormis des douleurs spasmodiques. Nous avons eu recours à ce traitement (Tableau I) avec une bonne tolérance mais le fait que l'arrêt du saignement n'ait pas été obtenu immédiatement ne nous permet pas d'affirmer leur efficacité.

- Quant à l'oxygénothérapie hyperbare, elle paraït être plus indiquée pour le traitement des hématuries d'origine radique [2, 7].

- L'embolisation et la chirurgie de dérivation ou d'hémostase ont pu être évitées.

Le traitement antiviral des cystites hémorragiques par infection à adénovirus a déjà été réalisé avec succès par ribavirine ou ganciclovir [3]. Le cidofovir est un agent antiviral utilisé pour le traitement des infections à CMV ou les réactivations après ganciclovir ou foscarnet. Il a été utilisé avec succès pour des infections à BK virus [3]. Les effets secondaires sont rares si le protocole, en association avec le probénicide et une bonne hydratation, est respecté (Tableau I). Dans notre observation le traitement antiviral a été répété deux fois à 15 jours d'intervalle. Les PCR de contrôle à 15 jours et 3 mois étaient négatives. Ce traitement a permis de bloquer la réplication virale. Il n'a pas été pratiqué de traitement au long cours devant l'arrêt de l'hématurie, la négativité des PCR et l'absence de preuve formelle de l'implication du virus.

Le haut appareil a été protégé par des sondes urétérales et il n'a pas été observé de retentissement sur la fonction des reins lors des bilans biologiques successifs. Cette mesure nous apparaît indispensable dans la prise en charge car elle permet, en plus de la protection du haut appareil, d'isoler la vessie pour le suivi et la pratique des traitements.

Conclusion

En pratique urologique, l'incidence et la morbidité des cystites hémorragiques est élevée. Les causes principales sont toxiques, radiques et, dans la population des patients ayant reçu une allogreffe de moelle, infectieuses principalement dues à des polyomavirus de type BK. Dans ce cas, trois ans après la greffe de moelle pour le traitement d'une leucémie aiguë lymphoblastique, l'étiologie virale a été retenue devant la positivité des PCR et le traitement antiviral entrepris. Les PCR se sont négativées en même temps que l'arrêt de l'hématurie.

Ce cas clinique souligne l'importance de la recherche d'une infection virale chez ces patients et propose d'entreprendre un traitement antiviral si les examens sont positifs. De plus il retrace la démarche diagnostique et thérapeutique que nous avons menée face à cette hématurie mettant en jeu le pronostic vital.

Références

1. CHILDS R., SANCHEZ C., ENGLER H. : High incidence of adeno- and polyomavirus-induced hemorrhagic cystitis in bone marrow allotransplantation for hematological malignancy following T cell depletion and cyclosporine. Bone Marrow Transplant., 1998, 22, 889-893.

2. CHOONG S. et al. : Management of intractable hematuria. Br. J. Urol., 2000, 86, 951-959.

3. HELD T.K., BIEL S.S., NITSCHE A., KURTH A. :Treatment of BK virus-associated hemorrhagic cystitis and simultaneous CMV reactivation with cidofovir. Bone Marrow Transplant., 2000, 26, 34-350.

4. LEVINE L.A., JARRARD D.F. : Treatment of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis with intravesical carboprost tromethamine. J. Urol. 1993, 149, 719-723.

5. RICE S.J., BISHOP J.A., APPERLEY J., GARDNER S.D. : BK virus a cause of haemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. The Lancet, 1985, 844-845.

6. THOMAS A., LONDERGAN, WALZAK M.P. : Hemorrhagic cystitis due to adenovirus infection following bone marrow transplantation. J. Urol., 1994, 151, 1013-1014.

7. TRAXER O., DESGRANDCHAMPS S., SEBE P., HAAB F., LE DUC A., GATTEGNO B., THIBAULT P. : Cystite hémorragique : Etiologie et traitement. Prog. Urol., 2001, 11, 591-601.

8. TRIGG M.E., O'REILLY J., RUMELHART S. : Prostaglandin E1 Bladder instilations to control severe hemorrhagic cystitis. J. Urol., 1990, 143, 92-94.