Cystectomie totale pour cancer urothélial : impact pronostique de l'atteinte ganglionnaire et des marges chirurgicales positives

25 octobre 2012

Auteurs : H. Toledano, C. Bastide, M. Thoulouzan, F. Arroua, A. Carcenac, E. Ragni, E. Huyghe, P. Plante, D. Rossi, M. Soulie
Référence : Prog Urol, 2012, 12, 22, 705-710




 




Introduction


Le traitement curatif de référence des tumeurs vésicales infiltrant le muscle (TVIM) non métastatiques demeure la cystectomie totale (CT) avec lymphadenectomie pelvienne étendue et dérivation urinaire [1, 2, 3].


De nombreux facteurs prédictifs de récidive clinique ont été proposés et étudiés ; aussi la survie sans récidive (SSR) à cinq ans apparaissait comme directement corrélée au stade anatomo-pathologique [4] : elle était de 58 % tous stades confondus, baissait à 35 % pour les stades localement avancés (pT3b pT4 N−) et était encore plus péjorative pour les patients N+, soit 20 %.


En 2004, Herr, et le SWOG étaient les premiers à démontrer l’importance de facteurs pronostiques chirurgicaux sur la survie : à savoir le statut des marges chirurgicales et le nombre de ganglions prélevés [5].


Les objectifs de ce travail ont été de préciser et discuter la notion de qualité d’exérèse chirurgicale dans la CT pour cancer urothélial à travers l’impact pronostique de l’atteinte ganglionnaire (pN+) et des marges chirurgicales positives (R+).


Patients et méthodes


Les dossiers de 242 patients consécutifs ayant subi, dans deux centres hospitalo-universitaires (Toulouse Rangueil Pr Soulié et CHU Nord Marseille Pr Rossi), une CT pour TVIM entre janvier 2005 et juin 2009 ont été revus à travers deux bases de données au recueil prospectif.


Les cas de 100 patients ayant un statut R+ et/ou pN+ sur la pièce opératoire ont été analysés.


Les paramètres étudiés ont été : âge, PSAt, stade anatomo-pathologique (pT et pN), grade histologique de la pièce opératoire [6], nombre (nb) de ganglions (ggs) dans le curage, nb de ggs métastatiques (nb gg+), diamètre du gg+ le plus grand, densité ganglionnaire (densité ggR), nb de gg en rupture capsulaire, CIS associé, ADK de prostate associé, suivi, survies globale et spécifique, date et cause du décès.


La CT était toujours réalisée en intention curative. Elle consistait en une cystoprostatectomie totale (CPT) chez l’homme et en une pelvectomie antérieure (PA) chez la femme. Tous les patients ont eu une lymphadénectomie pelvienne bilatérale étendue depuis la bifurcation des vaisseaux iliaques communs en proximalité jusqu’au ganglion de Cloquet en distalité et le nerf génito-fémoral latéralement : celle-ci comprenait donc au minimum les territoires iliaques externe et commun, obturateur et hypogastrique. Les prélèvements ganglionnaires étaient envoyés séparément et nominativement en analyse histologique. Les tumeurs étaient stadifiées selon la classification TNM 2010 [7]. Les marges chirurgicales étaient considérées comme positives si de la tumeur était identifiée au contact des limites chirurgicales marquées à l’encre.


Le suivi était réalisé à trois mois puis tous les six mois, sauf cas particulier ou symptomatologie clinique évoquant une évolution. Ce suivi comprenait un examen clinique, un bilan biologique (ionogramme sanguin avec créatininémie, autres examens selon orientation clinique) et une TDM thoraco-abdominopelvienne.


Analyse statistique


Elle était descriptive pour les données cliniques et de suivi. Ces dernières étaient exprimées en fréquence et/ou en médiane. En analyse univariée, les courbes de survie étaient calculées selon la méthode de Kaplan-Meier et leurs comparaisons effectuées avec un test de Log-rank. La régression de Cox était utilisée pour l’analyse multivariée. Une valeur de p était considérée comme significative si<0,05. Le logiciel statistique SPSS 15.0 a été utilisé pour cette analyse.


Résultats


Caractéristiques cliniques


L’âge moyen à la cystectomie était de 67,4±10,1ans avec un ratio homme/femme de 9/1. Le suivi moyen était de 18,2 mois pour une période de suivi de 4,5ans.


Au total, 58 % des pièces de CT étaient le siège d’une TVIM à développement extravésical (stade pT3-4) et 100 % des patients R+ (n =22) étaient de stade pT3-4.


Parmi les patients, 24,4 % étaient N+ avec une médiane d’un ganglion positif par curage (1–17) pour une médiane de 11 ganglions prélevés (1–26).


Les caractéristiques des patients sont regroupées dans les Tableau 1, Tableau 2.


Quasiment une marge sur deux était retrouvée sur les faces postérieure et latérales de la vessie.


La localisation anatomique des marges chirurgicales positives (R+) sur les spécimens de CT est rapportée dans le Tableau 3.


Les Figure 1, Figure 2 montrent les survie globale (SG) et spécifique (SS) à trois ans en fonction du statut ganglionnaire (pN0 versus pN+) : les SG et SS à trois ans des patients pN0 étaient respectivement de 58,8 et 70,5 % contre 13,3 et 27,8 % respectivement pour les patients pN+. Les différences de survie étaient statistiquement significatives (p <0,005).


Figure 1
Figure 1. 

Survie globale à trois ans en fonction du statut ganglionnaire (pN0 versus pN+).




Figure 2
Figure 2. 

Survie spécifique à trois ans en fonction du statut ganglionnaire (pN0 versus pN+).




Malgré une période de suivi moyen inférieure à deux ans, il existait une différence de survie significative (p =0,007) entre les patients pN1 (n =25 ; 21,9 mois) et pN2 (n =34 ; 13,1 mois).


Une densité ggR inférieure à 0,10 et un nombre de ganglions dans le curage supérieur ou égal à 14 étaient des facteurs pronostiques indépendants de meilleure survie pour les patients pN+ (p =0,001 et p =0,017 respectivement). Au total, 82,5 % des patients avec inférieur à 14 ganglions dans le curage (52/63) étaient décédés dans les trois ans postopératoires.


Une rupture capsulaire dans le curage ganglionnaire de la sous-population pN+ apparaissait comme un facteur prédictif péjoratif indépendant de survie (p =0,006) alors que le nb de ggs en rupture capsulaire ne l’était pas (p =0,18).


Les Figure 3, Figure 4 montrent les SG et SS à trois ans en fonction du statut des marges chirurgicales (R0 versus R+). Les SG et SS à trois ans des patients R0 étaient respectivement de 35 % et 43,9 % versus 5 % et 25 % respectivement pour les patients R+. Les différences de survie étaient statistiquement significatives (p <0,001).


Figure 3
Figure 3. 

Survie globale à trois ans en fonction du statut des marges chirurgicales (R0 versus R+).




Figure 4
Figure 4. 

Survie spécifique à trois ans en fonction du statut des marges chirurgicales (R0 versus R+).




Le stade anatomo-pathologique sur la pièce de cystectomie (pT), le nombre de ganglions dans le curage pelvien (Nb ggs curage), le statut ganglionnaire histologique (pN), la densité ggR, la présence de CIS sur la pièce opératoire et le statut des marges chirurgicales (R) étaient tous significativement corrélés à la mortalité spécifique par cancer en analyse univariée (p <0,01).


En analyse multivariée selon la régression de Cox, comme rappelée dans le Tableau 5, le statut des marges chirurgicales positives était un facteur prédictif indépendant de mortalité spécifique par TVIM (HR=4,69 ; p <0,001) après ajustement de l’âge, du stade pT, du nombre de ganglions dans le curage, du pN, de la densité ggR et du statut CIS.


Aussi, l’infiltration de la graisse périvésicale sur la pièce de cystectomie (p =0,029) et une densité ggR supérieure ou égale à 0,10 (p =0,0015) étaient également des facteurs indépendants de mortalité spécifique par TVIM en analyse multivariée (Tableau 5).


Discussion


L’existence de marges chirurgicales positives et/ou d’un envahissement ganglionnaire conférait un pronostic de survie indigent pour des TVIM traitées par CT et lymphadénectomie pelvienne étendue.


Dans notre série, un statut R+ et/ou N+ impactait péjorativement et significativement sur les SG et SS. Cependant, une densité ggR inférieure à 0,10 et un nombre de ganglions dans le curage supérieur ou égal à 14 étaient des facteurs pronostiques indépendants de meilleure survie pour les patients pN+.


Plusieurs séries récentes ont montré l’impact pronostique de l’atteinte ganglionnaire et des marges chirurgicales positives des TVIM traitées par chirurgie radicale par laparotomie. La description des populations étudiées et les principaux résultats en sont résumés dans le Tableau 4.


Bien que les périodes de suivi s’échelonnaient de six à 28ans, l’âge moyen à la CT (65,8 à 68ans) et le pourcentage de N+ (21 à 27 %) étaient comparables avec cette série (67,5ans et 24,4 %) dont le suivi était plus court (4,5ans).


Herr et al. et Stein et al. [1, 5] furent les premiers à démontrer l’importance d’un curage ganglionnaire pelvien le plus large possible dans la CT pour TVIM : l’effet thérapeutique était prouvé aussi bien chez les patients N0 que N+. Dans cette étude, le caractère protecteur de la lymphadénectomie pelvienne la plus complète possible était confirmé à travers deux facteurs indépendants de meilleures SG et SS chez les pN+. Une densité ggR inférieure à 0,10 et un nombre de ganglions prélevés supérieur ou égal à 14.


Le taux de R+ dans notre série (9,1 %), bien que inférieur à 10 %, était supérieur au taux de la majorité des séries récentes référencées ci-dessus. Ce résultat était à mettre en relation avec un taux bien plus supérieur de tumeurs extravésicales dans notre cohorte (58 % de pT3-4 versus 31 à 46 %). Cette majorité était très probablement corrélée à un effet centre. Ce taux de R+ était bien supérieur en cas de tumeur extravésicale ; aussi 100 % des patients R+ de notre cohorte avait un stade anatomo-pathologique minimum pT3 et 93,75 % des patients ayant une infiltration de la graisse périvésicale à la TDM préopératoire étaient au moins pT3 sur les spécimens de CT.


L’importance de la qualité chirurgicale à travers le geste de CT+lymphadénectomie pelvienne apparaît comme prépondérante afin de minimiser au maximum les taux de R+ et N+. L’impact pronostique de ces deux dernières variables dépend avant tout de facteurs chirurgicaux tels que les données préopératoires (examen clinique, imagerie), l’expérience de l’opérateur, l’exhaustivité du curage ganglionnaire pelvien et l’expertise de centres référents [5, 9, 10, 12].


Enfin, l’analyse multivariée de cette série (Tableau 5) ne fait que confirmer l’indépendance et la force prédicitive des marges chirurgicales positives, de la densité ggR et de l’extension extravésicale des TVIM sur la SS [8, 9, 10].


Conclusion


Le statut pN+ et/ou R+ sur les pièces de CT conférait un risque significatif et indépendant de SG et SS réduites chez les patients traités pour TVIM. Il en était de même pour la rupture capsulaire, la densité ggR supérieure ou égale à 0,10 et le nombre de ganglions prélevés inférieur à 14 chez les patients pN+.


À travers les résultats de notre étude, l’influence de la qualité chirurgicale ressortait comme primordial dans le traitement curatif des TVIM par chirurgie radicale.


Compte tenu de leur pronostic péjoratif à court terme, les patients R+ et/ou N+ devraient bénéficier d’études cliniques spécifiques concernant des thérapeutiques adjuvantes locales ou générales.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des patients.
  Nombre 
Genre      
♂  220  91 
♀  22 
 
Âge moyen (± écart-type)=67,4 (± 10,1) ans      
>65ans  148  61 
<65ans  94  39 
 
Stade pathologique sur pièce de CT      
Localisé (pT0, pTa, pTis, pT1-2)  101  42 
Extravésical (pT3-4)  141  58 
 
Grade histologique      
Haut  227  94 
Bas  15 
 
CIS      
Oui  138  57 
Non  104  43 





Tableau 2 - Caractéristiques des N+ et/ou R+.
  Nombre 
Marges chirurgicales positives (R+)      
Oui  22  9,1 
Non  220  90,9 
 
Adénopathies métastatiques (pN+)      
Oui  59  24,4 
Non  183  75,6 
 
Rupture capsulaire ganglionnaire      
Oui  36  61 
Non  23  39 
 
Nombre médian de ganglions curage (min–max)   11 (1–26)   
 
Nombre médian de ganglions positifs (min–max)   1 (1–17)   
 
Taille médiane de ganglion positif (min–max)   15 (2–40)   





Tableau 3 - Localisation des marges chirurgicales positives (R+).
  Nombre 
Face latérale vessie  27 
Face postérieure vessie (CdS Douglas-Rectum)  18 
Prostate+VS  14 
Dôme vessie  14 
Uretère 
Urètre 
Face antérieure vessie  4,5 
Vagin  4,5 
 
Total  22  100 





Tableau 4 - Séries rapportant un impact des statuts N+ et/ou R+ dans cystectomie totale (CT) pour tumeur de vessie infiltrant le muscle (TVIM).
Série, année  Nombre de patients  Âge (moyen)  Période suivi
Recul 
N+ (%)  R+ (%)  pT 3-4 (%)  R+ pT3-4 (%) 
Dotan et al. [8] (2007)  1589  65,8  20ans  24  4,2  46 
 
Novara et al. [9] (2010)  4410  67,1  28ans
37,2 mois 
25,3  6,3  44,5  12,3 
 
Canter et al. [10] (2009)  344  65,5  18ans  26,3  11,6 
 
Herr et al. [5] (2004)  268  66,7  11ans  21  31  28,5 
 
Notre série  242  67,5  4,5ans
18,2 mois 
24,4  9,1  58  15,5 
 
Hayn et al. [11] (robot) (2010)  493  68  6ans  27  36  16 





Tableau 5 - Analyse multivariée des variables qualitatives et survie spécifique.
  Hazard Ratio (95 % CI)  p  
Âge (>vs65ans)  1,00 (0,70–1,43)  0,97 
Stade pT (≥vs<pT3)  2,17 (1,08–4,38)  0,029 
Nombre ggs curage (≥vs<13)  0,55 (0,29–1,04)  0,067 
pN (N1–N2 vs N0)  1,30 (0,47–3,59)  0,612 
Densité ggR (≥vs<0,10)  3,2 (1,55–6,59)  0,0015 
CIS (+vs 0)  0,88 (0,43–1,80)  0,744 
R (R+vs R0)  4,69 (2–11)  0,0004 



Légende :
ggs curage : ganglions curage ; ggR : ganglionnaire.


Références



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