Contrôle du développement du noyau spinal d'Onuf

11 août 2002

Mots clés : muscles périnéaux, noyau d'Onuf, dimorphisme sexuel, androgènes.
Auteurs : CATALA M.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 340-343
Le noyau d'Onuf est situé au niveau de la moelle épinière sacrée et contient les motoneurones qui innervent les muscles périnéaux. Le nombre de neurones et leur taille est très variable entre le mâle et la femelle réalisant un dimorphisme sexuel. La mise en place de ce dimorphisme nécessite une imprégnation androgénique. En absence de ces facteurs, les motoneurones meurent par apoptose. Cet effet androgénique n'est pas direct sur les motoneurones mais ces hormones agissent sur les muscles périnéaux assurant leur survie. Les muscles périnéaux produisent à leur tour des facteurs trophiques qui agissent de façon rétrograde sur les motoneurones. Un de ces facteurs de survie pourrait être le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor). Plus tard au cours du développement, les androgènes agissent directement sur les motoneurones soit sur leur propre récepteur soit après conversion intracellulaire en oestrogènes par l'aromatase.



Avec l'apparition d'une reproduction sexuée, le comportement des deux sexes s'est spécialisé. Dans certaines espèces, seul un des deux sexes présente un comportement particulier. Par exemple, chez certains amphibiens, seuls les mâles peuvent produire un chant impliqué dans les comportements sexuels ultérieurs. Le substratum morphologique d'une telle spécialisation est l'objet d'une recherche active en Neurosciences. En effet, il a été mis en évidence des différences morphologiques entre les deux sexes au niveau de certains noyaux cérébraux. Cette différence est dénommée dimorphisme sexuel. Ainsi, chez le xénope (une espèce d'amphibien anoure du sud de l'Afrique), il existe une différence dans le nombre de cellules exprimant le récepteur des androgènes au niveau du noyau du IX-X qui pourrait rendre compte de certains comportements sexuels [17].

Une des régions présentant un dimorphisme sexuel évident chez les mammifères est la région périnéale. Les muscles de cette région présentent une morphologie très différente chez la femelle et le mâle. Chez le mâle, les muscles bulbo-caverneux, ischio-caverneux, releveur de l'anus et les sphincters externes de l'anus et de l'urètre sont innervés par des motoneurones dont le corps cellulaire est situé dans la corne ventrale de la moelle épinière sacrée. Certains de ces muscles s'insèrent au niveau du pénis et jouent un rôle au cours de l'érection et l'éjaculation dans l'espèce humaine et pour les réflexes péniens chez les chiens et les rats. Les motoneurones contrôlant ces muscles forment le noyau spinal d'Onuf. On distingue anatomiquement deux régions au sein de ce noyau : la portion dorsomédiane contient les motoneurones des sphincters, la portion ventrolatérale les motoneurones des muscles bulbo- et ischio-caverneux. Le noyau d'Onuf existe tant chez la femelle que chez le mâle toutefois la partie ventro-latérale de ce noyau est beaucoup plus volumineuse chez le mâle que chez la femelle [3, 7]. Pour illustrer ce fait, il suffit à nos lecteurs de noter que chez le rat mâle adulte, ce noyau est constitué d'environ 200 motoneurones [3] alors qu'il n'en contient que 60 chez la femelle [14]. Chez la femelle, ces motoneurones innervent le sphincter externe de l'anus, les autres muscles pelviens étant atrophiques chez la femelle. L'apparition de la mise en place de ce dimorphisme sexuel varie selon les espèces. Elle se fait avant la naissance chez le chien, en période périnatale chez le rat et est retardée chez la gerboise [11].

Des données récentes provenant d'expérimentations animales ont permis de mieux comprendre la constitution d'un tel dimorphisme entre les deux sexes. La castration de jeunes rats mâles dans la période qui suit immédiatement la naissance conduit à une régression du noyau d'Onuf qui prend alors un aspect morphologique similaire à celui des femelles [4]. Cette régression est annulée si on traite ces jeunes mâles après la castration par des androgènes [4, 5]. Toutefois il faut noter que cet effet des androgènes ne se voit que si le traitement est mis en place avant le 11e jour post-natal [5]. Ceci suggère qu'il existe donc une période de susceptibilité au-delà de laquelle les neurones ne sont plus sensibles aux androgènes. L'exposition in utero de rats mâles au flutamide (traitement qui a un effet anti-androgénique) entraïne une diminution du nombre de neurones dans leur noyau d'Onuf [12]. On peut induire une masculinisation du noyau d'Onuf de chiennes si elles sont exposées pendant la période de la vie intra-utérine aux androgènes [7]. Il faut noter que cette transformation est définitive même si le traitement n'est appliqué que pendant la période prénatale.

On peut donc conclure que les androgènes jouent un rôle majeur dans l'établissement du dimorphisme du noyau spinal d'Onuf. En absence d'androgènes, le noyau d'Onuf régresse par mort programmée chez la femelle dans les trois premières semaines post-natales chez le rat [15]. On peut empêcher cette mort par administration d'androgènes pendant la période périnatale [15]. En cas d'imprégnation androgénique, les motoneurones survivent engendrant une noyau d'Onuf volumineux.

Quel est le mécanisme d'action cellulaire des androgènes? Les motoneurones du noyau d'Onuf accumulent la testostérone et la dihydrotestostérone circulantes [3]. Un tel dimorphisme sexuel n'apparait pas en cas de mutation inactivatrice du récepteur des androgènes [3]. Tout ceci suggère que les motoneurones du noyau d'Onuf sont sensibles aux androgènes via leur action sur le récepteur de ces hormones. Ces données invitent à proposer que les androgènes exercent une action directe sur les motoneurones du noyau d'Onuf.

Toutefois rien n'indique une action directe entre les androgènes et les motoneurones. Ces effets pourraient être dus à un relais cellulaire exerçant des effets à long terme. Aussi les androgènes pourraient avoir une action directe sur les motoneurones ou sur des cellules qui à leur tour exerceraient des effets trophiques sur les motoneurones.

Pour discriminer entre ces deux hypothèses, KURZ a extirpé chirurgicalement, chez le rat, les muscles cibles des motoneurones du noyau d'Onuf précocement avant l'établissement du dimorphisme sexuel. Dans ces conditions, la survie des motoneurones ne dépend plus de l'imprégnation androgénique. Ainsi, on peut donc conclure que (1) le dimorphisme sexuel dépend de la présence des muscles cibles, (2) l'effet des androgènes s'exerce sur les muscles cibles plutôt que sur les motoneurones et (3) les muscles cibles émettent un signal de survie véhiculé par les motoneurones vers leur corps cellulaire via le transport rétrograde (Figure 1).

Figure 1 : Les androgènes agissent en favorisant la survie des muscles périnéaux qui produisent des facteurs trophiques qui assurent le maintien des motoneurones du noyau d'Onuf.

Tous ces résultats suggèrent donc l'existence d'un signal trophique issu des cellules musculaires striées squelettiques et agissant sur les motoneurones spinaux. Le Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) est une molécule sécrétée qui a une action neurotrophique sur l'ensemble des motoneurones [16]. On peut donc le proposer comme candidat moléculaire rendant compte de cette action de survie sur les neurones du noyau d'Onuf. Pour établir une telle propriété, on a administré du CNTF pendant la période périnatale chez le rat femelle. Cette administration prévient la mort des motoneurones des noyaux d'Onuf [9], et ceci est observé même dans la souche de rat qui présente une mutation inactivatrice du récepteur des androgènes montrant bien que le CNTF n'agit pas par cette voie [10]. Il existe une souche de souris pour laquelle le gène codant le récepteur membranaire du CNTF a été invalidé. Dans ce cas, le dimorphisme sexuel spinal ne s'établit pas malgré la sécrétion d'androgènes chez le mâle [8]. Toutes ces données montrent donc que le CNTF agit en aval de la voie des androgènes dans le contrôle de l'établissement du dimorphisme sexuel. Toutefois, il faut bien se garder de penser que le système impliqué dans ces effets est si simple. En effet, le CNTF n'agit que de façon transitoire alors que les androgènes induisent un dimorphisme définitif [1]. On peut donc en inférer que les androgènes jouent un rôle via plusieurs systèmes de substances neurotrophiques dont le CNTF. Ainsi ce dernier pourrait avoir un rôle initiateur de ce processus mais il serait nécessaire que son action soit maintenue par d'autres molécules.

Ainsi, les androgènes n'ont pas une action directe sur les motoneurones spinaux du noyau d'Onuf. Toutefois, un tel rôle peut-il être définitivement écarté? La taille du corps cellulaire des motoneurones innervant le muscle bulbocaverneux est plus importante chez le mâle que chez la femelle [2] et cet effet dépend directement d'une action des androgènes sur un récepteur fonctionnel des androgènes [18]. Si on observe le développement des dendrites des motoneurones du noyau d'Onuf chez le rat, on s'aperçoit qu'elles grandissent considérablement à partir du 28ème jour post-natal. Cette croissance est inhibée par la castration précoce, et elle est restaurée par l'administration de testostérone ou de dihydrotestostérone associée à des oestrogènes. Ainsi, on peut donc conclure que cette croissance dendritique dépend des androgènes (directement ou non). Les androgènes sont capables de pénétrer à l'intérieur des motoneurones où ils peuvent agir sur le récepteur nucléaire des androgènes ou être métabolisés par l'aromatase en oestrogènes qui agissent sur leur récepteur nucléaire (Figure 2).

Figure 2 : Les deux voies d'action des androgènes : soit ils pénètrent dans le noyau et agissent sur leur récepteur, soit ils sont transformés en oestrogènes par l'aromatase. Ces derniers agissent dans le noyau sur leur récepteur.

Il est possible de bloquer spécifiquement l'aromatase par le fadrozole. Dans ce cas, si un tel blocage est effectué pendant la période périnatale chez le rat mâle, les dendrites des motoneurones du noyau d'Onuf ne se développent pas [6]. Ceci montre donc que l'action des androgènes sur les dendrites des motoneurones du noyau d'Onuf passe par une aromatisation et une action des oestrogènes sur leur récepteur. Chez le rat pendant la période périnatale, les ovaires des femelles ne produisent pas de grandes quantités d' oestrogènes et n'agissent donc pas sur les motoneurones spinaux.

Dans l'espèce humaine, rien n'est connu quant à la date d'apparition de ce dimorphisme sexuel. Toutefois, il est classique de constater que le système nerveux humain à la naissance est beaucoup plus mature que celui des rongeurs. Dans cette optique, on peut postuler que l'établissement du dimorphisme se réalise pendant la vie intra-utérine. Nos lecteurs se rendent compte que pour affirmer une telle hypothèse, il suffit d'analyser des moelles épinières foetales humaines pour dater l'apparition d'un tel dimorphisme. Une telle étude n'a pas qu'un intérêt anecdotique. En effet, si le dimorphisme spinal se développe pendant la vie foetale, il existe alors une imprégnation oestrogénique des foetus masculins et féminins du fait du passage des hormones de la circulation maternelle vers celle du foetus. Aussi, si les hormones féminines pénètrent dans les motoneurones, elles peuvent agir et masculiniser les dendrites de ces neurones. Une telle action est empêchée par la liaison des hormones stéroides maternelles à l'alpha-foeto-protéine. Un tel complexe ne peut, en effet, pénétrer dans la cellule. Ainsi, les hormones maternelles dans l'espèce humaine ne peuvent avoir d'action intra-cellulaire chez le foetus, ce qui prévient la masculinisation des centres nerveux des foetus féminins.

Ainsi, le dimorphisme sexuel du noyau d'Onuf est lié à une imprégnation androgénique qui permet la survie des muscles périnéaux. Ces muscles en retour émettent un signal trophique qui permet le maintien des motoneurones spinaux du noyau d'Onuf chez le mâle alors qu'ils dégénèrent chez la femelle. Ce signal trophique n'est pas entièrement connu et pourrait correspondre à plusieurs facteurs moléculaires dont le CNTF. Après le maintien des motoneurones spinaux, les androgènes agissent directement sur ces cellules pour favoriser la pousse dendritique. Cet effet s'explique par la transformation intracellulaire des androgènes en oestrogènes sous l'action de l'aromatase.

Références

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