Conséquences de l'obstruction infravésicale sur le métabolisme énergétique des cellules musculaires du détrusor

16 novembre 2002

Mots clés : prostate, hypertrophie, Métabolisme, ATP, mitochondrie, détrusor.
Auteurs : DAHMANI L., BRUYERE F., OUAKI F., PIRES C., IRANI J., DORE B.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 569-574
L'altération de la fonction de vidange de la vessie rencontrée durant l'histoire naturelle de l'hypertrophie bénigne de la prostate pourrait être en rapport avec une perturbation biologique et plus précisément une perturbation des apports énergétiques.
La vessie, dans des conditions d'obstruction, n'est plus capable de se contracter efficacement du fait de son impossibilité à produire une quantité suffisante d'énergie. Le dysfonctionnement énergétique est engendré par l'orientation anaérobie du métabolisme glucidique.
L'élément clé de cette perturbation est la mitochondrie. Des études morphologiques ont conclu en une dégénérescence de cet organite contrôlant le métabolisme énergétique. Cette altération intracellulaire est perceptible également par les modifications fonctionnelles rencontrées. Les perturbations des différents cycles producteurs d'énergie au niveau des mitochondries seraient à l'origine des perturbations fonctionnelles vésicales.
D'autres explorations sont nécessaires, notamment cliniques afin de corroborer ces constatations expérimentales. Une meilleure connaissance de la physiopathologie des conséquences fonctionnelles vésicales de l'HBP pourrait permettre l'ouverture vers d'autres classes thérapeutiques.

L'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) est une pathologie évolutive. Elle engendre des modifications fonctionnelles de la vessie et des perturbations de l'équilibre vésico-sphinctérien tout au long de l'histoire naturelle de la maladie. Précocement, on rencontre des modifications de l'activité contractile et de l'activité de remplissage vésical.

Alors qu'il peut être aisé de démontrer des relations directes existant entre les perturbations fonctionnelles et les changements morphologiques (macroscopiques ou microscopique), il est bien plus complexe de le faire au niveau biologique et biochimique.

Peu d'équipes ont orienté leurs travaux sur l'activité biochimique des cellules musculaires du détrusor. Les principales études ont été réalisées in vitro et sur l'animal [4].

Par une revue de la littérature, nous avons tenté d'exposer les conclusions d'études expérimentales tendant à prouver l'existence d'une relation directe entre les modifications morphologiques et fonctionnelles des mitochondries des cellules musculaires du détrusor et l'altération de la fonction de vidange de la vessie au cours de l'obstruction partielle de la vessie.

MODIFICATION DU METABOLISME ENERGETIQUE

Le muscle vésical est composé de fibres musculaires lisses nécessitant des nutriments et de l'oxygène pour avoir une activité mécanique. Le rôle indispensable du glucose dans l'activité vésicale a été démontré sur des études in vitro. En l'absence de glucose, aucune activité mécanique des cellules musculaires lisses du détrusor n'est retrouvée [29]. Le métabolisme glucidique est le pourvoyeur principal d'énergie des cellules musculaires [3, 7].

Figure 1 : Glycolyse (voie Embden-Meyerhof). G : glucose, F : fructose, PG : glucose-phosphate, DHAP : dihydroxyacétone-phosphate, BPGA : biphosphate-glycéraldéhyde, PGA : phosphate-glycéraldéhyde, PEP : phosphoénolpyruvate.

Le catabolisme glucidique est progressif et pourvoyeur à chaque étape d'énergie. Deux voies de dégradation du glucose ont été décrites en fonction de l'oxygénation cellulaire : la voie aérobie et la voie anaérobie.

L'analyse in vitro des cellules musculaires lisses du détrusor, durant une activité contractile a confirmé une orientation principale aérobie du métabolisme glucidique. La dégradation aérobie du glucose a été estimée à 81%. La voie anaérobie avec passage à l'acide lactique a été retrouvée dans une proportion de 11%. Une quantité variable de glucose est préservée en réserve sous la forme de glycogène dans une proportion de 4,7% [8].

Des études sur modèle animal ont permis de retrouver les mêmes conclusions sur le rôle primordial de la voie aérobie. En effet lors d'une anoxie, il a été constaté une altération brutale de la fonction de vidange vésicale et une restauration dans un délai aussi bref de cette fonction à la ré-oxygénation [1, 15, 21, 31] (Figure 1).

L'évolution de l'HBP est marquée par une altération de la fonction de vidange vésicale. Cette perturbation mécanique est liée à un défaut de la contractilité du détrusor [20, 28]. La physiopathologie de cette altération de contractilité pourrait ne pas être expliquée simplement par des modifications histologiques de la paroi vésicale. Des études électrophysiologiques sur les fibres musculaires du détrusor ont conclu à la décroissance des pics contractiles en situation d'obstruction partielle de la vessie [1, 14]. On note lors de ces études sur l'animal, un retentissement dans des délais très courts de l'obstruction partielle sur la contractilité. L'HBP engendre une obstruction partielle infra cervicale d'installation très progressive. On pourrait s'interroger sur une limite pathologique temporelle et mécanique d'obstruction de la vessie entraïnant, après transgression de ces limites, une perturbation de la contractilité vésicale par une diminution de la contractilité des fibres musculaires.

Ainsi en admettant le rôle primordial du métabolisme glucidique dans l'activité vésicale, on a tenté d'apprécier les modifications du métabolisme énergétique à l'obstruction partielle et progressive de la vessie. Ces études sur modèle animal ont permis de retrouver une consommation de glucose diminuée sur l'ensemble de la cartographie vésicale. Le métabolisme aérobie a été retrouvé comme diminué de façon significative de 31% à 50% et le métabolisme anaérobie avec formation de lactate augmenté de 22%. La formation de glycogène a été retrouvée stable [10].

Après levée de l'obstruction partielle, on a constaté, dans un délai de 7 jours, une restitution ad integrum des proportions de voies aérobie et anaérobie [1].

Des études comparatives ont été réalisées entre différentes cellules musculaires prélevées sur l'ensemble de la cartographie vésicale. Le métabolisme énergétique a été retrouvé identique pour l'ensemble des cellules musculaires. Le détrusor est composé de cellules musculaires répondant dans leur ensemble à une même activité biochimique [8].

L'obstruction sous-cervicale due à l'HBP est très progressive, intervenant sur plusieurs années. Les études in vitro et sur modèle animal ne peuvent qu'esquisser les phénomènes pouvant exister durant l'HBP. Cependant ces constatations ont permis de comprendre l'adaptation du métabolisme glucidique à des conditions pathologiques. Les perturbations de l'activité fonctionnelle de la vessie à l'obstruction partielle et notamment l'altération de la vidange vésicale semblent liées au métabolisme énergétique et donc au métabolisme glucidique [12, 18, 25].

Cependant ces constatations quantitatives ne permettaient pas d'apprécier les modifications profondes du système énergétique, ni d'établir avec certitude une relation directe de cause à effet entre la perturbation du métabolisme énergétique et l'altération de l'activité de vidange vésicale.

L'organite clé du métabolisme énergétique est la mitochondrie. Par conséquent, les travaux se sont focalisés sur cet organite afin de compléter les différentes hypothèses sur les relations plus ou moins directes pouvant exister entre l'obstruction partielle de la vessie et les perturbations du métabolisme énergétique.

MODIFICATIONS MORPHOLOGIQUES DES MITOCHONDRIES A L'OBSTRUCTION PARTIELLE DE LA VESSIE

La mitochondrie est la source énergétique de l'ensemble des cellules de l'organisme. C'est en son sein qu'est produit l'énergie nécessaire à la survie et l'activité cellulaire.

Des études sur la mitochondrie centrée sur les variations de forme durant l'obstruction partielle de la vessie ont permit l'identification de caractères d'altération cellulaire. Ces constatations morphologiques ont été réalisées après observation de prélèvements cellulaires de vessie humaine et sur modèle animal. On a noté ainsi une ballonisation interne et externe avec augmentation de volume de la mitochondrie [26]. Cette croissance de volume serait variable en fonction du degré d'obstruction vésicale, jusqu'à une valeur limite [5]. Les perturbations morphologiques des mitochondries sont apparues constantes [5, 26].

Aucune équipe n'a pu déterminer avec exactitude le mécanisme de dégénérescence des mitochondries à l'obstruction partielle de la vessie. Plusieurs hypothèses ont été évoquées telles qu'une diminution de la micro vascularisation, engendrant une ischémie cellulaire et une libération de radicaux libres [22] ou l'apparition de dommages par des phénomènes oxydatifs dus à une réduction incomplète de l'oxygène [13].

Outre cette variation de forme, il a été observé une variation du nombre des mitochondries par cellules avec une tendance à la diminution du nombre par cellule [5]. Cependant à l'inverse, d'autres études cytologiques ont statué sur une stabilisation paradoxale du nombre total de mitochondries dans le détrusor hypertrophié soit par augmentation du nombre d'organites par cellule soit par croissance importante du volume des mitochondries [3].

La dégénérescence constante des mitochondries retrouvée à l'obstruction partielle de la vessie témoigne d'une relation de cause à effet. La mitochondrie étant l'organite clé du métabolisme énergétique, ces constatations morphologiques font évoquer une relation directe ou indirecte entre l'obstruction partielle de la vessie et le défaut de production énergétique des cellules musculaires du détrusor.

L'HBP engendre une obstruction partielle de la vessie et, dans un temps variable, un défaut de vidange vésical, qui pourrait être induit dans une certaine mesure par une dégénérescence de l'organite clé de la production énergétique cellulaire, la mitochondrie.

Afin de confirmer ces hypothèses, il est important d'analyser les différents mécanismes biochimiques retrouvés au coeur de la mitochondrie.

MODIFICATIONS FONCTIONNELLES DES MITOCHONDRIES A L'OBSTRUCTION PARTIELLE DE LA VESSIE

Les principales sources énergétiques de la fibre musculaire lisse sont les molécules riches en énergie telles que les molécules à énergie phosphatée dont le chef de file est l'ATP [2].

Des études in vitro, ont permis la confirmation du rôle indiscutable de l'énergie phosphatée dans l'activité vésicale. En effet la diminution de la concentration en énergie phosphatée dans le détrusor engendre irrémédiablement une décroissance de l'activité contractile des fibres musculaires [17].

Outre ces constatations, des études sur l'animal ont permis de conclure sur les faibles réserves énergétiques du détrusor. Le contrôle de la concentration en énergie phosphatée du milieu d'étude étant réalisable, on a pu quantifier les réserves du détrusor permettant une contraction. Ainsi il a été vérifié que l'activité contractile de la vessie était très largement due à une production instantanée d'ATP [11]. En absence de glucose ou d'énergie phosphatée (ATP), la vessie est dans l'incapacité de se contracter et donc d'exercer sa fonction de vidange des urines. Les cellules musculaires lisses produisent elle-même l'énergie nécessaire à leur activité contractile Cette énergie phosphatée est produite pour une part prépondérante par le système mitochondrial.

Figure 2 : Métabolisme énergétique cellulaire.

Le métabolisme énergétique mitochondrial comprend deux systèmes distincts : la chaïne respiratoire mitochondriale (phosphorylation oxydative) et le cycle de Krebs (Figures 2 et 3).

Les deux enzymes clés du cycle de Krebs, permettant la production d'énergie sont la malate deshydrogénase (MDH) et la citrate synthétase (CS).

L'activité enzymatique de ces deux enzymes est représentative de l'activité métabolique au niveau mitochondrial et donc de la production d'énergie. Par conséquent, afin de comprendre les possibles mécanismes physiopathologiques de l'obstruction infra vésicale chronique au niveau mitochondrial, on a focalisé la recherche sur l'activité des deux principales enzymes mitochondriales sur une vessie obstruée.

Figure 3 : Cycle de Krebs.

Les premières constatations ont porté sur la localisation dans la vessie de la MDH et de la CS. L'activité ces deux enzymes n'a pas été retrouvée de façon identique sur l'ensemble de la paroi vésicale. L'activité de la CS, enzyme strictement mitochondriale est dans une majeure partie retrouvée au niveau des faces latérales et du dôme vésical et de moindre intensité au niveau du trigone et bas fond vésical. L'activité de la MDH est retrouvée de façon harmonieuse sur l'ensemble de la cartographie vésicale [7]. L'étude sur vessie animale de l'activité contractile des fibres musculaires du détrusor à l'obstruction partielle permet de conclure à une décroissance de l'activité musculaire marquée en premier lieu sur les faces latérales et le dôme vésical [7]. Cette similitude dans les localisations oriente vers un rôle direct de l'obstruction partielle vésicale dans l'altération fonctionnelle des mitochondries.

Aucune différence n'a été retrouvée, sur des études sur vessie animale, entre l'activité enzymatique totale de la MDH et la CS. Dans des conditions d'obstruction infra-vésicale, aucune différence n'a été également décelée entre les deux enzymes. La MDH et la CS répondent toutes deux de façon identique, par une décroissance de leur activité de 50% [7]. Cette diminution d'activité est associée à une décroissance significative de la capacité de production énergétique de la vessie. La vessie obstruée est dans l'incapacité de produire l'énergie indispensable à sa fonction de vidange [3, 9, 23]. L'obstruction sous cervicale de la vessie engendrerait directement une diminution significative de l'activité enzymatique de la MDH et de la CS, ce qui provoquerait une modification de la production énergétique et donc une perturbation de la contractilité vésicale et par conséquent de la vidange vésicale [24, 30].

Outre l'activité enzymatique de la MDH et de la CS, on a étudié les possibles modifications d'autres enzymes rencontrées dans la mitochondrie telles que les cytochromes. On note également dans la même situation une activité enzymatique dégradée. L'obstruction partielle de la vessie n'aurait donc pas d'action préférentielle sur certaines enzymes mais sur toute l'activité enzymatique au niveau mitochondrial [23].

Après 24 heures d'obstruction partielle, apparaît une distension vésicale et un oedème de la muqueuse. Les changements biochimiques et fonctionnels s'initialisent mais les modifications profondes dans l'activité enzymatiques ne sont maximales qu'après 7 jours d'obstruction [6, 9]. Le retour de l'activité enzymatique normale des cytochromes est observé après 7 jours d'obstruction partielle, tandis que dans les mêmes délais la MDH et la CS conserve une activité faible. L'activité enzymatique de certaines enzymes mitochondriales pourrait être altérée après une obstruction partielle de la vessie dans un délai précoce et se dégrader au maximum si l'obstruction persistait [23].

Comme nous l'avons déjà signalé précédemment, il est difficile de conclure sur l'obstruction sous cervicale de l'HBP uniquement à l'aide d'hypothèses élaborées sur le modèle animal. L'HBP entraïne une obstruction vésicale partielle très progressive avec parfois des périodes de rétention vésicale aiguë. Ces observations expérimentales témoignent d'une perturbation du métabolisme glucidique aérobie par altération enzymatique au niveau des mitochondries des cellules musculaires du détrusor et donc d'une carence en énergie phosphatée et par conséquent une altération de la contractilité vésicale à l'obstruction partielle de la vessie [6, 16, 27]. Ces différents mécanismes physiopathologiques pourraient être ceux rencontrés durant l'histoire naturelle de l'HBP.

Conclusion

L'altération de la fonction de vidange de la vessie rencontrée durant l'histoire naturelle de l'hypertrophie bénigne de la prostate pourrait être en rapport avec une perturbation des apports énergétiques.

L'élément clé de cette perturbation est la mitochondrie. Des études morphologiques ont conclu en une dégénérescence de cet organite contrôlant le métabolisme énergétique. Les perturbations des différents cycles producteurs d'énergie au niveau des mitochondries seraient selon toute vraisemblance à l'origine des perturbations fonctionnelles au niveau vésical.

D'autres explorations, notamment cliniques, sont nécessaires pour corroborer ces constatations expérimentales. La parfaite connaissance de la physiopathologie des conséquences fonctionnelles vésicales de l'HBP pourrait permettre l'ouverture vers d'autres classes thérapeutiques.

Références

1. BILGEN A., WEIN A.J., HAUGAARD N., PACKARD D., LEVIN R.M. Effect of outlet obstruction on pyruvate metabolism of the rabbit urinary bladder. Mol. Cell. Biochem., 1992, 117, 159-163.

2. BUTLER R.M., SIEGMAN J.J., MOOERS S.U. High energy phosphate utilization during force development and force maintenance in mammalian smooth muscle. Excitation Contraction coupling in Smooth Muscle. Casteels, Elservier, 1977.

3. DAMASER M.S., HAUGAARD N., UVELIUS B. Partial obstruction of the rat urinary bladder: effects on mitochondria and mitochondrial glucose metabolism in detrusor smooth muscle cells. Neurourol. Urodyn., 1997, 16, 601-607.

4. DAMASER M.S., WHITBECK C., BARRETO M., HORAN P., BENNO H., O'CONNOR L.J., LEVIN R.M. Comparative physiology and biochemistry of rat and rabbit urinary bladder. BJU Int., 2000, 85, 519-525.

5. ELBADAWI A., YALLA S.V., RESNICK N.M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. IV. Bladder outlet obstruction. J Urol., 1993, 150, 1681-1695.

6. HAUGAARD N., MCKENNA B.A., WEIN A.J., LEVIN R.M. Effect of partial urinary outlet obstruction in the rabbit on the incorporation of adenine into adenine nucleotides in bladder smooth muscle. Neurourol. Urodyn., 1993, 12, 473-479.

7. HAUGAARD N., POTTER L., WEIN A.J., LEVIN R.M. Effect of partial obstruction of the rabbit urinary bladder on malate dehydrogenase and citrate synthase activity. J Urol., 1992, 147, 1391-1393.

8. HAUGAARD N., WEIN A.J., LEVIN R.M. In vitro studies of glucose metabolism of the rabbit urinary bladder. J Urol., 1987, 137, 782-784.

9. HSU T.H., LEVIN R.M., WEIN A.J., HAUGAARD N. Alterations of mitochondrial oxidative metabolism in rabbit urinary bladder after partial outlet obstruction. Mol. Cell. Biochem., 1994, 7, 141, 21-26.

10. KATO K., LIN A.T., HAUGAARD N., LONGHURST P.A., WEIN A.J., LEVIN R.M. Effects of outlet obstruction on glucose metabolism of the rabbit urinary bladder. J Urol., 1990, 143, 844-847.

11. KATO K., MONSON F.C., LONGHURST P.A., WEIN A.J., HAUGAARD N., LEVIN R.M. The functional effects of long-term outlet obstruction on the rabbit urinary bladder. J Urol., 1990, 143, 600-606.

12. KATO K., WEIN A.J., KITADA S., HAUGAARD N., LEVIN R.M. The functional effect of mild outlet obstruction on the rabbit urinary bladder. J Urol., 1988, 140, 880-884.

13. LEVIN R.M., BRENDLER K., VAN ARSDALEN K.N., WEIN A.J. Functional response of the rabbit urinary bladder to anoxia and ischemia. Neurourol. Urodyn. 1983, 2, 233-235.

14. LEVIN R.M., BRENDLER K., WEIN A.J. Comparative pharmacological response of an in vitro whole bladder preparation (rabbit) with response of isolated smooth muscle strips. J. Urol., 1983, 130, 377-381.

15. LEVIN R.M., HYPOLITE J.A., HAUGAARD N., WEIN A.J. Comparative response of rabbit bladder smooth muscle and mucosa to anoxia. Neurourol. Urodyn., 1996, 15, 79-84.

16. LEVIN R.M., HAUGAARD N., MOGAVERO L., LEGGETT R.E., DAS A.K. Biochemical evaluation of obstructive bladder dysfunction in men secondary to BPH: a preliminary report. Urology 1999, 53, 446-450.

17. LEVIN R.M., HIGH J., WEIN A.J. The effect of short-term obstruction on urinary bladder function in the rabbit. J. Urol., 1984, 132, 789-791.

18. LEVIN R.M., MALKOWICZ S.B., WEIN A.J., ATTA M.A., ELBADAWI A. Recovery from short-term obstruction of the rabbit urinary bladder. J. Urol., 1985, 134, 388-390.

19. LEVIN RM, MONSON F.C., HAUGAARD N., BUTTYAN R., HUDSON A., WEIN A.J. Genetic and cellular characteristics of bladder outlet obstruction., Urol. Clin. North. Am., 1995, 22, 263-283.

20. LEVIN R.M., MEMBERG W., RUGGIERI M.R., WEIN A.J. Functional effects of in vitro obstruction on the rabbit urinary bladder. J. Urol., 1986, 135, 847-851.

21. LIN A.T., MONSON F.C., KATO K., HAUGAARD N., WEIN A.J., LEVIN R.M. Effect of chronic ischemia on glucose metabolism of rabbit urinary bladder. J Urol., 1989, 142, 1127-1133.

22. LIN A.T., CHEN M.T., YANG C.H., CHANG L.S. Blood flow of the urinary bladder: effects of outlet obstruction and correlation with bioenergetic metabolism. Neurourol. Urodyn., 1995, 14, 285-292.

23. LIN A.T., CHEN K.K., YANG C.H., CHANG L.S. Effects of outlet obstruction and its reversal on mitochondrial enzyme activity in rabbit urinary bladders. J Urol., 1998, 160, 2258-2262.

24. LIN A.T., YANG C.H., CHEN C.J., CHEN M.T., CHIANG H., CHANG L.S. Correlation of contractile function and passive properties of rabbit urinary bladder subjected to outlet obstruction. J. Urol., 1992, 148, 944-948.

25. MALKOWICZ S.B., WEIN A.J., ELBADAWI A., VAN ARSDALEN K, RUGGIERI M.R., LEVIN R.M. Acute biochemical and functional alterations in the partially obstructed rabbit urinary bladder. J. Urol., 1986 , 136, 1324-1329.

26. McGARVEY C.A., LEVIN R.M., HAUGAARD N., WU X., HUDSON A.P. Mitochondrial involvement in bladder function and dysfunction. Mol. Cell. Biochem., 1999, 194, 1-15.

27. NIGRO D.A., HAUGAARD N., WEIN A.J., LEVIN R.M. Metabolic basis for contractile dysfunction following chronic partial bladder outlet obstruction in rabbits. Mol. Cell. Biochem., 1999, 200, 1-6.

28. UVELIUS B., ARNER A. Metabolism of detrusor smooth muscle in normal and obstructed urinary bladder. Adv. Exp. Med. Biol., 1995, 385, 29-39.

29. UVELIUS B., ARNER A. Changed metabolism of detrusor muscle cells from obstructed rat urinary bladder. Scand. J. Urol. Nephrol., 1996, 184, 59-66.

30. ZHAO Y., WEIN A.J., BILGEN A., LEVIN R.M. Effect of anoxia on in vitro bladder function. Pharmacology, 1991, 43, 337-344.