Conduite à tenir en cas d’association d’un alpha-bloquant et d’un inhibiteur puissant du cytochrome 3A4

25 avril 2017

Auteurs : N. Bensalah, S. Garcia, F.X. Rose, P. Bedouch, O. Conort, M. Juste, R. Roubille, B. Allenet, M. Tod, B. Charpiat
Référence : Prog Urol, 2017, 5, 27, 275-282
Objectif

L’association des alpha-bloquants avec les inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) 3A4 est contre-indiquée ou déconseillée. Nous avons recherché les données qui justifient ce classement afin de définir une conduite à tenir.

Méthodes

Nous avons analysé les documents produits par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), consulté des ouvrages de références et interrogé des bases bibliographiques.

Résultats

Les avis rendus par l’ANSM ont évolué au cours du temps. La recherche bibliographique n’a identifié aucun cas ou séries de cas rapportant des conséquences cliniques graves résultant d’une interaction de ce type et aucune étude épidémiologique sur l’association entre les alpha-bloquants et les inhibiteurs du CYP3A4. Le contenu des résumés caractéristiques produits des spécialités commercialisées à l’étranger indique que l’association du kétoconazole avec alfuzosine, silodosine et tamsulosine entraîne une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de l’alpha-bloquant d’un facteur 3.

Conclusion

Les données attestant des conséquences cliniques d’une association entre un alpha-bloquant et un inhibiteur puissant du CYP3A4 sont quasiment inexistantes. L’augmentation d’un facteur voisin de 3 de l’ASC aussi bien pour l’alfuzosine et la tamsulosine associée au kétoconazole alors que l’association avec la première est contre-indiquée et avec la seconde est déconseillée soulève question. Cette absence de données laisse médecins et pharmaciens en situation d’incertitude quant à la définition d’une conduite à tenir.




 




Introduction


Monsieur Antoine R. 69 ans est traité pour une leucémie aiguë myéloïde. Il consulte pour essoufflement. L'hématologue diagnostique une aspergillose pulmonaire invasive et prescrit du voriconazole. De retour à domicile, il se présente chez son pharmacien habituel. Celui-ci détecte une interaction médicamenteuse. Le voriconazole, un inhibiteur puissant du cytochrome (CYP) 3A4, est contre-indiqué avec l'alfuzosine, un alpha-bloquant à visée urologique, prescrit depuis un an avec une efficacité satisfaisante pour le patient [1]. Le pharmacien ignore que l'association a débuté pendant l'hospitalisation. Il se met en relation avec l'hématologue prescripteur du voriconazole. Celui-ci ne connaissait pas cette interaction. Il décide d'interrompre l'alfuzosine pour la durée de prescription du voriconazole. Monsieur Antoine R. est informé de l'arrêt de l'alfuzosine le temps du traitement par voriconazole. Lors de la consultation de suivi en hématologie, le patient fera savoir que ses troubles urinaires sont réapparus peu de temps après l'arrêt de l'alfuzosine. Il a consulté son médecin traitant qui l'a remplacé par la tamsulosine. Monsieur Antoine R. n'a pas directement exprimé sa « satisfaction » quant à la résolution d'un problème, pour lui inexistant, car asymptomatique, qui lui aura causé d'autres tracas. L'hématologue est tout autant embarrassé que le pharmacien de ce constat. Ce cas amène à nous interroger sur la façon de gérer ce genre de situation de sorte que l'issue ne génère pas des conséquences potentiellement plus négatives que le risque lui-même. Il met en lumière la difficulté à intervenir sur des interactions médicamenteuses classées comme « contre-indication » dans le thésaurus des interactions médicamenteuses de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) alors que la base pharmacologique, les conséquences cliniques potentielles, leur fréquence de survenue, les références bibliographiques exploitées voire même la conduite à tenir ne sont pas ou rarement intégrées dans ce document. Depuis 2014, le thésaurus de l'ANSM contre-indique l'association entre les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et l'alfuzosine et déconseille leur association avec la tamsulosine [1]. Ce thésaurus ne fait pas état d'interactions entre les autres alpha-bloquants à visée urologique (doxazosine, prazosine, silodosine, térazosine) et les inhibiteurs puissants du CYP3A4. Par définition, « la contre-indication revêt un caractère absolu. Elle ne doit pas être transgressée ». L'association déconseillée doit « être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque. Elle impose une surveillance étroite du patient ». Le risque mentionné est « une augmentation des concentrations plasmatiques et de ses effets indésirables » pour l'alfuzosine et un « risque de majoration des effets indésirables par inhibition de son métabolisme hépatique » pour la tamsulosine [1]. Quel que soit l'alpha-bloquant, le thésaurus ne propose pas d'alternative. Les inhibiteurs concernés sont des antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), des antiviraux (ritonavir, cobicistat, télaprevir, bocéprevir et l'association ombitasvir+paritaprevir) et certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine). Ils sont très souvent prescrits. En France, on estime à plus d'un million, les hommes concernés par des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) [2]. Les pathologies relevant de principes actifs ayant notamment la propriété d'être inhibiteurs du CYP3A4 telles qu'ulcère gastroduodénal, infection VIH, hépatite C, infections fongiques chez les patients traités pour hémopathie maligne sont fréquemment rencontrées au-delà de 65 ans. Plus de la moitié des nouveaux cas d'hémopathies malignes diagnostiqués annuellement en France surviennent après 60 ans [3]. De même, le nombre de personnes porteuses du VIH âgées de 60 ans et plus était estimé à environ 15 000 en 2012 [4]. Enfin, hépatite C et ulcère gastroduodénal dû à Helicobacter pylori concernent plusieurs dizaines de milliers de patients par an âgés de plus de 65 ans [5, 6]. Tous ces éléments ainsi que la diversité des disciplines médicales impliquées par la prise en charge du sujet âgé rendent très probables des co-prescriptions d'alpha-bloquants avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4.


Les effets indésirables des alpha-bloquants à visée urologique sont connus [7]. Le risque principal est surtout l'hypotension, souvent ressentie à l'initiation ou lors d'une augmentation de posologie [8, 9]. Dans quelle mesure ce type d'interaction expose les patients à un niveau de risque inacceptable ? La balance bénéfices-risques que l'on demande aux professionnels de santé d'estimer présente bien souvent des contours imprécis, trop souvent théoriques et mal objectivés [10]. Ce sont les raisons pour lesquelles l'objectif de notre travail a été de rechercher et d'analyser les données disponibles à même d'expliquer la classification adoptée par l'ANSM, concernant l'alfuzosine, mais aussi les autres alpha-bloquants, pour tenter de proposer une conduite à tenir qui évite les situations telles que celle rapportée plus haut.


Matériel et méthodes


Notre recherche documentaire a été la suivante :

sollicitation de l'ANSM pour obtenir les comptes rendus des réunions du groupe de travail des interactions médicamenteuses (GTIAM) concernant l'alfuzosine et la tamsulosine ;
consultation des versions successives du thésaurus mises en ligne entre 2005 et 2015 ;
consultation du contenu des résumés des caractéristiques du produit (RCP) canadiens et états-uniens ainsi que celui d'autres bases de données afin d'identifier comment les interactions entre alpha-bloquants et inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont qualifiées ;
interrogation des bases Pubmed et International Pharmaceutical Abstract en associant les dénominations communes internationales de tous les alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine) avec celle de tous les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, cobicistat, télaprevir, bocéprevir, association ombitasvir+paritaprevir, clarithromycine, érythromycine, télithromycine) et le terme « drug interaction ». La dernière consultation effectuée en date du 15/12/2016 incluait aussi les formes administrables par voie orale et cutanée des médicaments antifongiques. Les articles en langue française et anglaise ont été retenus. Une recherche similaire a été menée sur ScienceDirect. La bibliographie des articles retenus a été étudiée pour rechercher d'autres publications pertinentes.


Résultats


Le Tableau 1 présente une synthèse des comptes rendus des réunions du GTIAM qui se sont tenues entre 2005 et 2011 ainsi que l'évolution de la qualification des interactions dans le thésaurus des interactions médicamenteuses [1, 11, 12, 13]. La tamsulosine présente une association déconseillée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une précaution d'emploi avec trois inhibiteurs modérés, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamil. La doxazosine, la prazosine, la silodosine et la térazosine sont regroupées dans la rubrique des alpha-bloquants à visée urologique. Aucun d'entre eux ne dispose d'une monographie spécifique dans ce thésaurus [1].


Parmi d'autres bases de données, le Martindale® indique que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations de l'alfuzosine et ne précise aucun niveau de contrainte [14]. Le Stockley's confirme que la contre-indication est basée sur des données de pharmacocinétique et que c'est une contre-indication de précaution [15]. On retrouve les mêmes termes dans le British National Formulary pour ce qui est de l'association de l'alfuzosine avec le kétoconazole ou le ritonavir. Pour ce dernier, est ajouté : l'administration concomitante de ce médicament doit être évitée ou uniquement considérée avec précaution et une surveillance appropriée [16]. Le compendium suisse des médicaments donne des informations similaires [17]. La contre-indication de l'association alfuzosine et inhibiteurs puissants du CYP3A4 est retrouvée dans les RCP canadien et états-uniens [18, 19]. Ces RCP présentent un résumé succinct de trois études non publiées d'interactions pharmacocinétiques. Le RCP états-uniens de la silodosine indique que son association avec le kétoconazole augmente son aire sous la courbe (ASC) d'un facteur 3,2 et que cette association est contre-indiquée [20]. Le RCP européen stipule que cette association « n'est pas recommandée » [21]. La version d'août 2016 du thésaurus de l'ANSM ne fait pas état de cette interaction [1].


La consultation de Pubmed, Sciencedirect et International Pharmaceutical Abstract nous a permis d'identifier :

trois études pharmacocinétiques concernant l'association d'un inhibiteur enzymatique et d'un alpha-bloquant [22, 23], toutes conduites chez des sujets sains. Les résultats concernant l'évolution de l'aire sous la courbe de l'alpha-bloquant sont rassemblés dans le Tableau 2 ;
une étude clinique randomisée portant sur l'effet de l'association tamsulosine avec kétoconazole en cas de rétention urinaire aiguë due à une obstruction secondaire à une hyperplasie bénigne de la prostate.


Pendant 7jours, le premier groupe était traité par tamsulosine (0,4mg/j) et kétoconazole (600mg/j), tandis que le second recevait tamsulosine et un placebo. Concernant les 53 patients âgés de 64,5±5,2 ans ayant reçu l'association, l'article indique aucune interruption de traitement pour effet indésirable sans plus d'information [24].


Notre recherche bibliographique n'a identifié aucun cas ou séries de cas rapportant des conséquences cliniques graves résultant d'une interaction de ce type. La Revue Prescrire dans son supplément interactions médicamenteuses résume toutes ces informations concernant les alpha-bloquants à visée urologique de la manière suivante : « interactions d'ordre pharmacocinétique mal connues » [25]. Enfin, aucune étude pharmacoépidémiologique sur l'association entre des alpha-bloquants et des inhibiteurs du CYP3A4 n'a été trouvée.


Discussion


Notre objectif était d'identifier les éléments sur lesquels reposent « contre-indication » ou « association déconseillée » entre alpha-bloquant à visée urologique et inhibiteurs puissants du CYP3A4. Au vu des résultats de nos recherches, il apparaît que la décision de porter cette interaction au niveau de contre-indication ou d'association déconseillée soulève des interrogations. De nombreuses publications attirent l'attention sur la disparité entre, selon les sources documentaires consultées, des niveaux de contrainte des interactions médicamenteuses concernant certaines classes de médicaments, ainsi que sur le manque d'informations et d'explications [26, 27, 28]. Ceci met les professionnels de santé en difficulté pour comprendre ces niveaux et les gérer au quotidien et les conduit à ignorer la majorité des alertes produites par les logiciels de prescription [29, 30]. Quand on interroge médecins et pharmaciens sur la nature des informations dont ils souhaiteraient disposer quand une alerte sur une interaction apparaît, celles sur les effets cliniques, la gravité et la fréquence ou la probabilité de survenue, ainsi qu'une proposition de conduite à tenir sont citées comme étant les plus utiles [31].


Nous n'avons pas identifié de cas ou de séries de cas cliniques rapportant la survenue d'un effet indésirable grave à type de chute et fracture, baisse sévère de la pression artérielle, accident vasculaire cérébral par hypoperfusion, attribuables à une interaction avec des inhibiteurs du CYP3A4. Ceci est surprenant à plusieurs titres :

ce type d'évènements a été décrit sous forme de cas rapportés ou de séries de cas pour les alpha-bloquants en dehors de toute interaction [32, 33]. Cela illustre le manque de puissance des études pharmacocinétiques réalisées avec moins de 30 sujets et chez des sujets sains ; le manque de puissance pour détecter un effet indésirable grave caractérise aussi l'essai clinique portant sur l'association tamsulosine et kétoconazole [24] ;
c'est souvent la publication d'un ou plusieurs cas cliniques qui motive la mise en Å“uvre des études destinées à confirmer des observations isolées [34, 35, 36]. Or, les études pharmacocinétiques identifiées n'ont pas été précédées ni suivies de publications de cas ou série de cas ;
dans un registre similaire, une revue de la littérature sur des effets indésirables graves associés à l'introduction d'érythromycine ou de clarithromycine chez des sujets traités par inhibiteur calcique a identifié cinq publications de cas cliniques, une étude pharmacocinétique et une étude cas-témoins canadienne [37]. Cette dernière a évalué chez 7100 patients âgés traités par inhibiteur calcique la relation entre la prise d'un macrolide et les hospitalisations liées à des hypotensions ou un état de choc hypotensif. Elle a montré une augmentation de l'exposition à certains macrolides avant hospitalisation pour hypotension artérielle comparée à une période témoin. Les auteurs concluent qu'en pratique, chez les patients âgés traités par un inhibiteur calcique, une association avec l'érythromycine ou la clarithromycine est à éviter [38].


À la différence de la Food and Drug Administration (FDA) états-unienne, l'ANSM ne définit pas le terme « inhibiteur puissant ». La FDA attribue ce terme à une molécule qui augmente d'au moins 5 fois l'ASC d'un substrat ou qui réduit sa clairance d'au moins 80 % [39]. Or, lorsque le kétoconazole est associé à l'alfuzosine, la tamsulosine ou encore la silodosine, l'ASC est multipliée tout au plus d'un facteur 3. Si l'on s'en réfère à la définition de la FDA, le qualificatif « puissant » ne devrait donc pas s'appliquer au kétoconazole quand il est associé aux alpha-bloquants.


Comme pour beaucoup de médicaments actuellement commercialisés, les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des interactions concernant les alpha-bloquants à visée urologique ne sont pas complètement élucidées [9, 25]. Les identifier et les confirmer peut prendre plusieurs années [9]. Face à ce genre de situation, la réalisation d'études pharmacoépidémiologiques portant sur des cohortes de plusieurs milliers de patients est un des moyens d'identifier des effets indésirables résultant d'interactions médicamenteuses, d'en quantifier la fréquence et de préciser leurs effets sur la santé [9]. De telles études portant sur les alpha-bloquants à visée urologique ont récemment été publiées [40, 41, 42, 43]. Elles ont montré que la mise en route du traitement expose les patients de plus de 65 ans à un risque d'hospitalisation pour chute et fracture suite à des étourdissements, hypotension ou syncope. L'une d'entre elle révèle que 169 chutes et 64 fractures se produisent en excès pour 100 000 traitements instaurés comparativement à une cohorte similaire de personne ne recevant pas ce type de médicament [42]. Cependant, aucune n'a analysé les thérapeutiques associées notamment les inhibiteurs du CYP3A4 alors qu'un éditorial publié dans le British Medical Journal en soulignait la nécessité [44].


Si l'on en revient au cas décrit au début de cet article, il est maintenant possible d'examiner les différentes conduites à tenir, qui pourraient être discutées avec le prescripteur. Nous exclurons d'emblée le changement d'antifongique : l'itraconazole présente les mêmes contre-indications que le voriconazole et les échinocandines (caspofungine, l'anidulafungine, micafungine) imposent l'emploi de la voie injectable. Un inhibiteur de la 5-alpharéductase (finastéride, dutastéride) est peut-être à envisager comme alternative en cas d'intolérance manifeste tout en gardant à l'esprit le délai de 6 à 9 mois environ pour obtenir une amélioration des symptômes [45]. Aucune étude de niveau de preuve suffisant ne permet de recommander un alpha-bloquant plutôt qu'un autre [45]. Pour éviter la situation désagréable que Monsieur R. a rencontrée, il aurait pu être proposé d'emblée un autre alpha-bloquant comme l'a fait son médecin traitant dans un second temps. La principale motivation d'un changement de molécule pourrait être d'éviter une prescription contenant une contre-indication -excluant ainsi la silodosine- pour passer à « association déconseillée » avec la tamsulosine. Cependant, rien n'indique, dans les données que nous avons analysées, que ce soit l'interaction elle-même entraînant une augmentation d'un facteur 2,8 de l'ASC versus un facteur 3 avec l'alfuzosine ou bien les données pharmacoépidémiologiques, que le patient puisse en tirer un bénéfice en termes de sécurité [44]. Par ailleurs, la relation entre la concentration sanguine des alpha-bloquants et la survenue d'effets indésirables n'a jamais été étudiée. Nous ne disposons donc pas de données objectives pour proposer systématiquement de diviser par trois la dose quotidienne de l'alpha-bloquant lors de l'introduction d'un inhibiteur puissant du CYP3A4. On peut tout au plus suggérer une diminution de posologie de l'alpha-bloquant face à un patient chez lequel surviendrait des effets indésirables type étourdissements, hypotension orthostatique lors de l'introduction d'un inhibiteur puissant.


Il peut être utile de se poser d'autres questions comme le moment le plus approprié pour surveiller l'apparition de signes cliniques potentiellement dus à cette interaction ou encore le mode de communication entre les professionnels de santé concernés. La réponse à ces questions dépend en partie du délai entre mise en route du traitement antifongique et retour à domicile. Le voriconazole avait été débuté en hospitalisation, la prise en charge initiale hospitalière de l'aspergillose permettait de détecter une baisse de la pression artérielle et d'éclairer le patient sur les raisons de l'interruption ou non de l'alfuzosine. En cas de bonne tolérance, il n'y avait pas lieu de changer, mais le pharmacien d'officine ne disposait pas de l'information. Concernant la prise en charge d'autres pathologies concernées par ces médicaments inhibiteurs du CYP3A4 (ulcère, infection par le VIH ou une hépatite C), lors de la mise en route d'un traitement, médecins, pharmaciens et infirmiers doivent prendre le temps nécessaire pour se concerter, informer le patient et organiser sa surveillance à domicile.


Conclusion


Les données concernant les conséquences cliniques potentielles d'une association entre un alpha-bloquant à visée urologique et un inhibiteur puissant du CYP3A4 sont quasiment inexistantes. Cette absence de données laisse médecins et pharmaciens en situation d'incertitude. L'augmentation d'un facteur voisin de 3 de l'ASC lorsque l'alfuzosine, la silodosine ou la tamsulosine est associée au kétoconazole alors que l'association avec les deux premières, est contre-indiquée et avec la troisième est déconseillée, ajoute à la confusion. Lors de la mise en route d'une association d'un alpha-bloquant à visée urologique avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, il est possible que la conduite à tenir diffère selon que l'instauration se produise à l'hôpital ou en soin ambulatoire. La situation ambulatoire impose une surveillance rapprochée associée à une information complète du patient et des aidants. Des études observationnelles réalisées en soins courants et impliquant une collaboration étroite entre médecins, pharmaciens et infirmiers apparaissent nécessaires.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Synthèse des comptes rendus du groupe de travail interactions médicamenteuses (GTIAM) et évolution de la qualification des interactions dans le thésaurus des interactions médicamenteuses.
GTIAM no72 du 12/09/2005 [11] : alfuzosine+kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine, érythromycine. Origine de la demande : laboratoire pharmaceutique
Nature de la demande : ajout d'une association à « prendre en compte » avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4
Références employées et descriptif synthétique :
Étude INT 4285 : étude de pharmacocinétique chez 12 volontaires sains (18-40 ans) pour évaluer l'effet de l'administration de 200mg de kétoconazole pendant 7jours sur l'administration d'une dose unique de 10mg d'alfuzosine. Résultats observés : aucun effet secondaire grave, 4 patients ont ressenti des effets indésirables (sans précision), absence de modification des paramètres hémodynamiques, biologiques, de l'ECG, augmentation de l'ASC (×2,46) et du Cmax2,11), absence de modifications de la t1/2 et du Tmax
Étude INT 5056 : étude de pharmacocinétique chez 12 volontaires sains (18-40 ans) pour évaluer l'effet de l'administration de 400mg de kétoconazole pendant 8jours sur l'administration d'une dose unique de 10mg d'alfuzosine. Résultats observés : aucun effet secondaire grave, 6 patients ont ressenti des effets indésirables (maux de tête, nausées, vomissements, flush), absence de modification des paramètres biologiques, aucune hypotension orthostatique déclarée ni baisse tensionnelle, augmentation de l'ASC (×3) et du Cmax (×2,3), de la t1/2 (×1,16)
Commentaires du GTIAM : absence de cas cliniques d'hypotension, biais méthodologiques (absence de randomisation, absence d'insu, intervalles de confiance pour les ASC et Cmax non précisés, population plus jeune que la population cible, prise de l'alfuzosine au cours d'un repas, prise unique d'alfuzosine non pertinente), un effet très probable entre l'alfuzosine et certains inhibiteurs du CYP3A4 est attendu (niveau de contrainte discutable)
Décision (Thésaurus) : association déconseillée : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables 
Thésaurus 2006 [1] : pas de rubrique spécifique tamsulosine+inhibiteurs puissants du CYP3A4 
GTIAM no75 du 26/06/2006 [12] : ritonavir+alfuzosine. Origine de la demande : non précisé
Nature de la demande : modification européenne du niveau d'interaction entre ritonavir et alfuzosine : contre-indication
Références employées et descriptif synthétique : non précisé
Commentaires du GTIAM : le GTIAM 72 avait retenu une association déconseillée entre l'alfuzosine et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (dont le ritonavir)
Décision (Thésaurus) : contre-indication : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.
 
GTIAM no98/99 du 12/12/2011 et du 20/02/2012 [13] : télaprévira+alfuzosine
Origine de la demande : non précisé
Nature de la demande : approbation à la commission d'AMM du 08/03/2012
Références employées et descriptif synthétique : dossier d'AMM déposé par le laboratoire
Commentaires du GTIAM :/
Décision (Thésaurus) : télaprévir+alfuzosine : contre-indication 
Thésaurus mars 2012 [1] tamsulosine+inhibiteurs puissants du CYP3A4 : précaution d'emploi. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant 
Thésaurus janvier 2014 [1] tamsulosine+inhibiteurs puissants du CYP3A4 : association déconseillée. Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique 



[a] 
À cette date, ce médicament n'était pas commercialisé en France.


Tableau 2 - Évolution de l'air sous la courbe (ASC) des alpha-bloquants quand ils sont associés à un inhibiteur du cytochrome.
Type de l'étude et patients  Alpha-bloquant  Inhibiteur cytochrome  ASC  Références 
Étude randomisée volontaires sains  Alfuzosine dose unique 10mg  Kétoconazole 200mg/j pendant 7jours  ×2,46  [11
Étude randomisée volontaires sains  Alfuzosine 10mg/jour  Kétoconazole 400mg/j  × [11
Volontaires sains  Alfuzosine 7,5mg/jour  Diltiazem  ×1,3  [17
Volontaires sains  Alfuzosine 5mg dose unique  Cimétidine 1g/j pendant 20 j  ×1,2  [21
Volontaires sains  Tamsulosine 0,4mg dose unique  Kétoconazole 400mg/j pendant 5 j  ×2,8  [22
Volontaires sains  Tamsulosine 0,4mg dose unique  Paroxetine 10mg/3j, puis 20mg pendant 9 j  ×1,64  [22
Non précisé  Silodosine 8mg  Kétoconazole 400mg  ×3,2  [19
Non précisé  Silodosine dosage non précisé  Ditiazem dosage non précisé  ×1,3  [20




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