Comparaison de deux formes orales de desmopressine chez des enfants de six ans et plus souffrant d'énurésie nocturne primaire isolée. À propos d'une étude internationale randomisée en cross-over (PALAT)

25 février 2009

Auteurs : H. Lottmann
Référence : Prog Urol, 2009, 2, 19, 132-138
Introduction

La desmopressine (analogue de la vasopressine) est un traitement reconnu dans l’énurésie nocturne isolée (ENI). Une nouvelle forme galénique (lyophilisat oral ; Minirinmelt®) a été développée récemment. Cette étude a eu pour objectif principal de comparer le lyophilisat à la forme comprimé en termes de préférence des patients.

Matériel

Étude randomisée en cross-over , réalisée en ouvert dans 26 centres européens, incluant des patients souffrant d’ENI déjà sous traitement par desmopressine comprimé à 0,2 ou 0,4mg. Deux cent quatorze patients, de six à 15 ans, ont été randomisés (1:1) pour recevoir le traitement dans l’ordre lyophilisat/comprimé (n =108) ou comprimé/lyophilisat (n =106). Chaque forme a été prise pendant trois semaines.

Résultats

En intention de traiter (ITT), 55,2 % des patients ont préféré le lyophilisat (p =0,16). Les patients de moins de 12 ans (n =153) ont exprimé une préférence pour le lyophilisat plus importante que pour le comprimé (60,1 % ; p =0,015). L’efficacité a été la même pour les deux formes en termes d’incidence des nuits mouillées par semaine (différence estimée à −0,08 ; p =0,33). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. L’emploi a été jugé facile pour les deux formes (p =0,85). Une observance au traitement supérieure ou égale à 80 % a été décrite chez 94,3 % des patients sous lyophilisat.

Conclusion

Une majorité des patients a préféré le lyophilisat oral ; cette préférence, en analyse exploratoire, était plus marquée chez les moins de 12 ans. Cette nouvelle forme ne nécessite pas de prise d’eau et maintient une efficacité et une tolérance semblables à celles du comprimé.




 



L'énurésie nocturne est considérée comme une incontinence urinaire intermittente survenant pendant le sommeil, à un âge où le contrôle mictionnel est habituellement acquis [1]. Elle est dite « isolée » lorsqu'elle n'est associée à aucune cause organique, notamment aucun trouble mictionnel diurne. L'énurésie nocturne primaire (l'enfant n'a jamais été « sec » la nuit plus de six mois sans traitement) est la forme la plus fréquente qui touche environ 6 à 10 % des enfants de sept ans [2, 3]. Ce trouble peut persister jusqu'à l'adolescence [4]. L'impact sur le développement psychoaffectif de l'enfant est reconnu. Cette pathologie entraîne honte, perte de confiance en soi, mésestime, sentiment d'infériorité et entrave les relations familiales, la socialisation, voire les performances scolaires [5, 6].

L'étiopathogénie de l'énurésie nocturne isolée (ENI) est multifactorielle. Une des principales causes identifiées est une production anormalement importante d'urine la nuit qui dépasse la capacité vésicale. Certains travaux ont montré l'absence d'élévation du taux de sécrétion de l'hormone antidiurétique pendant le sommeil, entraînant une diurèse nocturne excessive [7, 8, 9, 10]. L'ENI peut être due à une capacité vésicale insuffisante ; dans tous les cas, il existe une déficience de la réaction d'éveil lors de la réplétion vésicale [11, 12]. La desmopressine est un agoniste sélectif des récepteurs V2 à l'arginine-vasopressine. Elle se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est très réduite [13]. La desmopressine est un traitement efficace de la polyurie nocturne et donc de l'ENI associée à une polyurie nocturne importante [14, 15]. L'« International Consultation on Incontinence » recommande l'emploi de desmopressine en première intention dans le traitement de l'ENI dans sa forme polyurique [9].

Cependant, avaler des comprimés peut s'avérer difficile pour certains enfants, en particulier les plus jeunes et nécessite l'ingestion d'eau, illogique dans ce contexte [16].

Une nouvelle forme sublinguale de desmopressine (lyophilisat oral ; Minirinmelt®) ne nécessitant pas l'absorption d'eau pour son administration a récemment été développée. L'Agence européenne du médicament encourage le développement de telles formes galéniques à usage pédiatrique [17]. La biodisponibilité de ce lyophilisat est supérieure à celle du comprimé, d'environ 60 %. Tout en administrant une quantité plus faible de desmopressine sous la forme lyophilisat, une bioéquivalence des concentrations plasmatiques a été démontrée avec la forme comprimé [18]. D'après les travaux de Vande Walle et al. [19], les doses du lyophilisat comprises entre 120μg et 240μg permettent de maintenir une activité antidiurétique pendant sept à 11heures, couvrant ainsi la durée de sommeil de l'enfant.

Ces deux formes étant disponible, la présente étude a eu pour objectif principal d'évaluer la préférence des enfants et des adolescents souffrant d'ENI pour le lyophilisat oral ou pour le comprimé. Les critères secondaires d'efficacité, de tolérance, d'observance au traitement et de facilité d'emploi ont été également analysés.


Méthodes


Cette étude internationale, multicentrique, prospective, ouverte, randomisée (1:1), en cross-over a été réalisée entre décembre 2005 et mai 2006 dans 26 centres répartis en Europe. Elle a été conduite en accord avec les réglementations en vigueur notamment les « International Conférence on Harmonisation Guidelines: guideline for good clinical practice », la déclaration d'Helsinki et la Directive européenne 2001/20/EC sur les essais cliniques. Le protocole de l'étude a été soumis et approuvé par les comités d'éthique de chaque pays. En France, le protocole de l'étude a reçu l'avis favorable du Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale de Bicêtre, le 3 novembre 2004. Le consentement écrit des représentants légaux du patient a été systématiquement obtenu avant toute participation.


Patients


Les patients éligibles devaient avoir entre six et 15 ans, souffrir d'une énurésie nocturne primaire isolée et être en cours de traitement par desmopressine comprimé à la dose prédéfinie de 0,2mg ou 2×0,2mg. Ont été exclus de l'essai, les patients ayant des symptômes diurnes tels que miction impérieuse, pollakiurie, miction retardée ou peu fréquente, dysurie, faible débit urinaire et/ou fuite diurne. Un traitement antiénurétique non médicamenteux (système d'alarme) administré moins de 60 jours avant la visite de sélection était également un critère d'exclusion. Les filles pubères et sexuellement actives devaient utiliser un moyen de contraception et effectuer un test de grossesse qui devait être négatif pour confirmer l'éligibilité. Les autres critères d'exclusion étaient la présence ou l'antécédent de pathologie organique urologique, l'incontinence urinaire diurne, le diabète insipide, l'infection urinaire en cours, toute pathologie rénale, hépatique, gastro-intestinale, pulmonaire, cardiovasculaire, endocrinienne ou neurologique cliniquement significative et pouvant interférer avec l'évaluation. Les patients fumeurs ou prenant un antibiotique, un diurétique, un antidépresseur tricyclique, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, de la chlorpromazine, du lopéramide, un anti-inflammatoire non stéroïdien ou un traitement contre l'hyperactivité n'étaient pas éligibles.


Schéma


L'étude comportait une période de sélection de deux semaines, durant laquelle le patient recevait une dose minimale efficace stable de desmopressine comprimé, puis deux périodes de traitement de trois semaines (cross-over ou ils recevaient en alternance le lyophilisat et le comprimé de desmopressine). Enfin, une période de une à trois semaines après la dernière visite permettait d'évaluer la tolérance (Figure 1). Un examen médical systématique a été réalisé lors de la visite de sélection. Un carnet rempli quotidiennement par le patient a permis d'évaluer le nombre de nuits mouillées pendant la période de sélection. Un minimum de sept jours correctement remplis était requis pour participer à l'étude. Le carnet et le recueil des emballages de comprimés et lyophilisats ont également permis de mesurer l'observance au traitement.


Figure 1
Figure 1. 

Schéma de l'étude.




Selon l'ordre d'une randomisation (1:1), les patients ont reçu leurs traitements dans l'ordre lyophilisat oral/comprimé (LO/C) ou comprimé/lyophilisat oral (C/LO) en prise unique le soir au coucher. La desmopressine comprimé (acétate de desmopressine, Minirin® ; Ferring Pharmaceuticals, Saint-Prex, Suisse) a été administrée pendant la période en cross-over à la même dose que celle de la période de sélection. Tandis que le lyophilisat oral (desmopressine base, Minirinmelt® ; Ferring Pharmaceuticals, Saint-Prex, Suisse) a été administrée à une dose équivalente de 120μg pour les patients recevant le comprimé à la dose de 0,2mg et de 240μg pour les patients recevant deux comprimés de 0,2mg. Chaque forme a été administrée pendant trois semaines, soit une durée totale de traitement de six semaines. Il a été décidé de ne pas effectuer de fenêtre thérapeutique entre les deux périodes du cross-over car le critère principal était la préférence du patient entre les deux formes de desmopressine et que la bioéquivalence des traitements était établie. Les patients ont été avisés qu'ils pouvaient prendre un peu d'eau avec le comprimé et que la prise d'eau n'était pas nécessaire avec le lyophilisat oral. Ils devaient reporter la quantité prise ou l'absence de prise d'eau dans le carnet. Il était demandé aux patients de ne boire que pour satisfaire leur soif pendant une période allant d'une heure avant et huitheures après la prise du médicament à l'essai.


Critères d'évaluation


L'objectif principal de l'étude a été de comparer la préférence des patients pour le lyophilisat oral de desmopressine par rapport au comprimé. Pour cela, après avoir complété les six semaines de traitement, l'investigateur demandait au patient d'exprimer une préférence soit pour le comprimé, soit pour le lyophilisat. De plus, cette préférence a été analysée à titre exploratoire par tranche d'âge.

Les objectifs secondaires ont été l'efficacité (évaluée par le nombre de nuits mouillées par semaine), la tolérance (nature et fréquence des effets indésirables), la facilité d'utilisation de chaque forme à la fin de la période de trois semaines de traitement et l'observance au traitement. Le pourcentage de patients ayant consommé de l'eau lors de la prise du traitement a fait l'objet d'une analyse exploratoire. Ces objectifs étaient mesurables grâce aux données recueillies dans le carnet patient. La facilité d'utilisation a été évaluée en utilisant une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 millimètres : « 0 : je trouve que c'est très facile de prendre ce traitement » et « 100 : je trouve que c'est très difficile de prendre ce traitement ». Le carnet patient a été complété par le patient ou un parent tous les jours de la période de sélection de deux semaines et de la période de traitement de six semaines. La forme du traitement et le volume d'eau pris (pour l'évaluation duquel un verre gradué était fourni au patient) ont été reportés. L'observance a été évaluée à chaque consultation par le nombre de comprimés et/ou de lyophilisats pris. Une bonne observance a été définie par la prise d'au moins 80 % du traitement nécessaire sur la période.

Les effets indésirables (EI) ont été enregistrés au cours des visites de randomisation, après chaque période de traitement de trois semaines et une à trois semaines plus tard en fin d'étude par téléphone.


Analyse statistique


L'analyse du critère principal (pourcentage de patient préférant l'une ou l'autre forme galénique) a été effectuée selon une approche de supériorité utilisant un test binomial avec un risque alpha bilatéral de 5 %. L'hypothèse nulle correspondait à aucune différence en termes de préférence entre le lyophilisat oral et le comprimé, soit un pourcentage de patients préférant le lyophilisat oral de 50 %. L'hypothèse alternative était une différence de 11 % entre les deux groupes à l'essai.

L'analyse a été effectuée sur la population en intention de traiter (ITT) regroupant tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement et pour lesquels au moins une évaluation a été complétée. Aussi, à titre exploratoire, la préférence des patients a été analysée par tranche d'âge (moins de 12 ans : 6–8 ans, 9–11 ans, plus de 12 ans : 12–15 ans). Une régression logistique a également été utilisée pour l'analyse du critère principal en fonction de la séquence de traitement et de la dose.

Le nombre moyen de nuits mouillées durant chaque période de traitement de trois semaines et le score obtenue sur l'EVA ont été analysés en utilisant une analyse de variance en prenant en compte la séquence de traitement, le traitement, la période de traitement, l'âge, la dose et l'effet de la randomisation. Un intervalle de confiance (IC) à 95 % a été calculé en plus de l'analyse descriptive. L'analyse de la tolérance a été effectuée sur la population de tolérance regroupant tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose des traitements à l'étude.


Résultats


Description de la population


Deux cent vingt huit patients ont été sélectionnés et 214 ont été randomisés pour recevoir initialement le lyophilisat oral (n =108) ou le comprimé (n =106) pendant trois semaines avant de passer à l'autre forme pendant trois autres semaines. La population en ITT regroupe 211 patients (n =106 pour le groupe LO/C et n =105 pour le groupe C/LO) et 203 ont complété la période de six semaines de traitement (n =102 pour le LO/C et n =101 pour le C/LO). Aucun patient n'est sorti de l'étude à cause d'un évènement indésirable (EI). Les patients dans la population en ITT étaient âgés en moyenne de 9,8±2,3 ans (extrêmes : 6–15 ans ; médiane : 9,0 ans). Soixante-huit (32,2 %) patients avaient un âge compris entre six et huit ans, 89 (42,2 %) entre neuf et 11 ans et 54 (25,6 %) avaient plus de 12 ans. Soixante et onze pourcent (n =151) de la population de l'étude étaient des garçons (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Population analysée.




Critère principal


Pour les patients de la population en ITT avec des données évaluables (n =203), 55,2 % ont préféré le lyophilisat oral avec un IC à 95 % de [48,1 % ; 62,1 %] comparé aux 44,8 % des patients ayant préféré le comprimé avec un IC à 95 % de [37,9 % ; 51,9 %] (p =0,16). La régression logistique a révélé que la préférence du traitement était significativement corrélée avec l'âge (p =0,011), mais non corrélée avec la séquence du traitement (p =0,509) ou la dose (p =0,08). Les patients de moins de 12 ans (n =153) ont une préférence statistiquement significative pour le lyophilisat oral (60,1 % ; IC à 95 % de [51,9 % ; 67,9 %] ; p =0,015) (Figure 3). Pour les patients des groupes six à huit ans (n =64) et neuf à 11 ans (n =89), une préférence pour le lyophilisat approche la significativité statistique (respectivement, p =0,057 et p =0,089). Les patients de 12 ans et plus (n =50) ont préféré le comprimé (60 %, IC à 95 % de [45,2 % ; 73,6 %] ; p =0,203).


Figure 3
Figure 3. 

Analyse de la préférence par classe d'âge.




Efficacité


Le nombre moyen de nuits mouillées par semaine a été similaire pour chaque traitement (lyophilisat oral : 1,81±1,85 ; comprimé : 1,84±1,79). La différence entre les deux groupes du nombre d'épisodes d'énurésie a été de −0,08 nuit mouillée par semaine avec un IC à 95 % de [−0,24 ; 0,08] (p =0,33).


Facilité d'emploi et observance


Les deux formes étaient comparables. L'emploi a été jugé facile avec un score à l'EVA de 21,6±27,7mm pendant la période d'emploi du lyophilisat oral et de 22,1±26,7mm pendant la période d'emploi du comprimé (soit une différence de −0,5mm avec un IC à 95 % de [−5,7 ; 4,7] ;p =0,85).

Le pourcentage de patients montrant une observance supérieure ou égale à 80 % dans la population de tolérance a été plus élevé pour le lyophilisat oral (n =198 ; 94,3 %) versus le comprimé (n =187 ; 89,0 %) (Figure 4).


Figure 4
Figure 4. 

Analyse de l'observance au traitement dans la population de tolérance : pourcentage de patients (%) ayant eu une observance au traitement supérieure ou égale à 80 %.




Volume d'eau pris


Le volume moyen en cas de prise d'eau était similaire entre les patients recevant le lyophilisat oral (42,4±35,5ml) et le comprimé (39,9±37,9ml). Des patients, 92,8 % ont pris de l'eau avec la forme comprimé versus 29,8 % avec la forme lyophilisat.


Tolérance


La fréquence des EI a été similaire avec les deux formes. Dans la population de tolérance (n =210), 35 (16,7 %) patients ont rapporté un EI avec le lyophilisat oral contre 29 (13,8 %) avec le comprimé. Les plus fréquents EI (survenus chez plus de 1 % des patients) avec le lyophilisat oral ont été : des céphalées (2,9 %), des rhinopharyngites (1,9 %), des diarrhées (1,4 %) et des gastroentérites virales (1,4 %). Les plus fréquents EI (survenus chez plus de 1 % des patients) avec le comprimé ont été : de la fièvre (1,9 %), des rhinopharyngites (1,4 %), des pharyngites (1,4 %) et des allergies saisonnières (1,4 %). Trois patients ont présenté un EI déclaré « possiblement » imputable au traitement : céphalées (n =2) et gastroentérite (n =1), de sévérité peu importante. Aucun EI grave, ni de sévérité importante n'a été observé durant la période de traitement de six semaines et aucun EI n'a provoqué de sortie d'étude.


Discussion


Le développement d'une nouvelle forme pédiatrique pour traiter l'ENI ou d'autres pathologies de l'enfance représente un véritable challenge pour les galénistes. En effet, peu d'informations existent sur l'acceptabilité et la tolérance des différentes formes ou dosages dans la population pédiatrique [17]. L'adéquation de la forme galénique aux enfants reste un sujet majeur de préoccupations car des formes solides tels que les comprimés ou les gélules à gélatine dure, sont parfois avalées avec difficultés [16]. Il en résulte une incidence élevée de non-observance au traitement et donc une inefficacité de celui-ci. La nouvelle forme galénique de desmopressine, le lyophilisat oral, disponible depuis 2006, est le premier traitement du genre à être disponible pour le traitement de l'ENI, la nycturie associée à une polyurie nocturne et le diabète insipide d'origine centrale. Ce lyophilisat a la particularité de se dissoudre instantanément dans la salive et ne requière pas la prise d'eau. Ces caractéristiques originales en font une spécialité particulièrement adaptée à l'usage pédiatrique telle que recommandée par l'Agence européenne du médicament [17].

Les résultats de cette étude ont montré que le lyophilisat oral a été la forme préférée de la majorité des patients énurétiques bien qu'ils fussent déjà bien familiarisés avec le comprimé. D'ailleurs, cette préférence pour le lyophilisat a été significativement supérieure chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans l'analyse exploratoire des tranches d'âge. La nouvelle forme orale a été considérée facile d'emploi et associée à une meilleure observance que le comprimé. Les deux formes ont montré la même efficacité.

Dans la majorité des cas, les patients ne prenaient pas d'eau lors de l'administration du lyophilisat. Cela pourrait favoriser le bon usage de la desmopressine qui impose une restriction hydrique. Dans cette étude, le comprimé comme le lyophilisat oral de desmopressine ont été bien tolérés. La plupart des EI ont été jugés sans relation avec le traitement pris. Aucun patient n'est sorti d'étude en raison d'un EI. Le succès d'un traitement efficace en pédiatrie réside dans une bonne tolérance facilitant une bonne observance. Vande Walle et al. ont mené une étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie avec le lyophilisat oral chez des enfants âgés de six à 12 ans souffrant d'ENI. C'était une des premières études évaluant la réponse pharmacologique à la desmopressine, aux doses nécessaires pour produire une activité antidiurétique, chez des enfants énurétiques. Il a été démontré que les dosages entre 120 et 240μg permettaient d'atteindre une durée d'action antidiurétique comprise entre sept et 11 heures [19], couvrant la nuit de sommeil des enfants de six ans et plus [19, 20]. Cette nouvelle forme orodispersible représente une alternative thérapeutique préférée au comprimé chez les enfants de moins de 12 ans.


Conclusion


En intention de traiter, 55,2 % des patients ont préféré le lyophilisat oral à la forme comprimé (p =0,16). Dans l'analyse exploratoire, cette préférence était statistiquement significative chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Cette nouvelle forme ne nécessite pas la prise d'eau et pourrait être associée à une meilleure observance au traitement. Le lyophilisat oral maintient le même niveau d'efficacité et de tolérance que le comprimé. Il est bien accepté à tous les âges et pourrait faciliter la prise en charge des plus jeunes patients souffrant d'ENI.


Conflits d'intérêts


L'étude PALAT a été réalisée avec le soutien du laboratoire Ferring.



Remerciements


Nous souhaitons remercier les centres investigateurs français de cette étude internationale : Dr Noseda, hôpital Necker–Enfants-Malades, Paris ; Pr Valla et Dr Steyaert Fondation Lenval, Nice ; Pr Guys, hôpital La Timone, Marseille ; Pr Moscovici, hôpital des Enfants, Toulouse.



 Niveau de preuve : 2.




Références



Neveus T., von Gontard A., Hœbeke P., Hjalmas K., Bauer S., Bower W., et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: report from the standardization committee of the International Children's Continence Society (ICCS) Neurourol Urodyn 2007 ;  26 : 90-102 [cross-ref]
Hellstrom A.L., Hanson E., Hansson S., Hjalmas K., Jodal U. Micturition habits and incontinence in 7-year-old Swedish school entrants Eur J Pediatr 1990 ;  149 : 434-437 [cross-ref]
Yeung C.K., Sreedhar B.I.J.I., Sihoe J.D.Y., Sit F.K.Y., Lau J. Differences in characteristics of nocturnal enuresis between children and adolescents: a critical appraisal from a large epidemiological study BJU Int 2006 ;  97 : 1069-1073 [cross-ref]
Nappo S., Del Gado R., Chiozza M.L., Biraghi M., Ferrara P., Caione P. Nocturnal enuresis in the adolescent: a neglected problem BJU Int 2002 ;  90 : 912-917 [cross-ref]
Butler R.J. Impact of nocturnal enuresis on children and young people Scand J Urol Nephrol 2001 ;  35 : 169-176 [cross-ref]
Lottmann H. Enuresis treatment in France Scand J Urol Nephrol Suppl 1999 ;  202 : 66-69 [cross-ref]
Averous M., Lopez C. Bilan de 20 ans de réflexion sur l'énurésie de l'enfant Prog Urol 1997 ;  7 : 476-483
Aikawa T., Kasahara T., Uchiyama M. The arginine-vasopressin secretion profile of children with primary nocturnal enuresis Eur Urol 1998 ;  33 : 41-44 [cross-ref]
Nijman R, Bower W, Ellsworth P, et al. Diagnosis and management of urinary incontinence and encopresis in childhood. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence, vol. 2. Pleymouth, MA: Health Publication Limited; 2005.p. 965–1057.
Rittig S., Knudsen U.B., Norgaard J.P., Pedersen E.B., Djurhuus J.C. Abnormal diurnal rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patients with enuresis Am J Physiol 1989 ;  256 : 664-671
Neveus T., Lackgren G., Stenberg A., Tuvemo T., Hetta J. Sleep and night-time behaviour of enuretics and non-enuretics Br J Urol Suppl 1998 ;  81 : 67-71 [cross-ref]
Yeung C.K., Sit F.K.Y., To L.C.K., Chiu H.N., Sihoe J.D.Y., Lee E., et al. Reduction in nocturnal functional bladder capacity is a common factor in the pathogenesis of refractory nocturnal enuresis BJU Int 2002 ;  90 : 302-307 [cross-ref]
Brink H.S., Derkx F.H.M., Boomsma F., Schalekamp M.A.D.H. Effects of DDAVP on renal hemodynamics and renin secretion in subjects with essential hypertension Clin Nephrol 1994 ;  42 : 95-101
Devitt H., Holland P., Butler R., Redfern E., Hiley E., Roberts G. Plasma vasopressin and response to treatment in primary nocturnal enuresis Arch Dis Child 1999 ;  80 : 448-451 [cross-ref]
Medel R., Dieguez S., Brindo M., Ayuso S., Canepa C., Ruarte A., et al. Monosymptomatic primary enuresis: differences between patients responding or not responding to oral desmopressin BJU 1998 ;  81 : 46-49 [cross-ref]
Standing J.F., Tuleu C. Paediatric formulations-getting to the heart of the problem Int J Pharm 2005 ;  300 : 56-66 [cross-ref]
Committee For Medicinal Products For Human Use. Reflection Paper: formulations of Choice for the Paediatric Population. London 2006 EMEA/CHMP/PEG/194810/2005. Disponible à l'adresse: 19481005en.pdf (consulté le 10 décembre 2007).
Osterberg O., Radojka M., Savic M.S., Karlson M.O., Simonsson U.S.H., Norgaard J.P., et al. Pharmacokinetics of desmopressin administred as an oral lyophilisate dosage from in children with primary nocturnal enuresis and healthy adults J Clin Pharm 2006 ;  46 : 1204-1211 [cross-ref]
Vande Walle J., Bogaert G.A., Mattsson S., Schurmans T., Hoebeke P., Deboe V., et al. A new fast-melting oral formulation of desmopressin: a pharmacodynamic study in children with primary nocturnal enuresis BJU Int 2006 ;  97 : 603-609 [cross-ref]
Ferber R. Solve your child's sleep problems  New York: Simon and Schuster (1985). 






© 2008 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.