Commentaires sur l’essai ProtecT

25 décembre 2016

Auteurs : F. Rozet, C. Hennequin
Référence : Prog Urol, 2016, 16, 26, 1143-1145




 



Les essais randomisés portant sur le cancer de prostate (CaP) localisé et évaluant les différentes approches thérapeutiques sont rares. Il faut citer les comparaisons chirurgie versus abstention (essais SPCG-4) [1] et PIVOT [2] dans les formes précoces. Pour les stades plus avancés, les comparaisons hormonothérapie (HT) versus HT+irradiation (RT) [3, 4] ou RT versus RT+HT [5, 6] ont été rapportées. L'efficacité des différentes modalités thérapeutiques est essentiellement évaluée sur de larges séries rétrospectives. Dans le cas de la surveillance active (SA), les données disponibles reposent sur l'analyse de cohortes suivies prospectivement. La comparaison de ces différentes approches est terriblement biaisée par la sélection initiale des patients qu'aucun modèle statistique ne permet de parfaitement corriger [7]. Seuls des essais randomisés permettent une comparaison directe et non biaisée des différentes modalités de prise en charge.


L'essai du groupe ProtecT, récemment publié [8], est le seul essai comparant directement chirurgie, radiothérapie et surveillance active (SA). Rappelons le contexte : de 1999 à 2009, 82 429 hommes ont eu un dosage de PSA dans le cadre d'un programme de dépistage. Un cancer de prostate a été diagnostiqué chez 2264 patients, et 1643 ont accepté d'être randomisés entre chirurgie, radiothérapie et SA. Les caractéristiques de la population sont les suivantes : âge moyen : 62 ans ; PSA médian : 4,6ng/mL ; Gleason 6 : 77 % ; T1c : 76 %, sans différence entre les trois groupes. Il faut noter que plus de 20 % des patients ont un Gleason 7 et 2 % un Gleason 8-10.


Pour la SA, le principal critère de sortie est une augmentation rapide du PSA (>50 % en 12 mois). La radiothérapie délivrait 74Gy et était systématiquement associée à une HT de 3-6 mois. La chirurgie a été réalisée à ciel ouvert pour la plupart des patients.


Le principal critère de jugement est la survie spécifique à 10 ans. Les critères secondaires sont la mortalité globale, le taux de métastases et la progression clinique (définie par l'apparition de métastases, d'un cT3-T4 ou d'une évolution locale ou par l'instauration d'une HT).


Les principaux résultats sont résumés dans le Tableau 1 : il n'y a pas de différence en mortalité spécifique ou mortalité globale mais une différence significative entre SA et chirurgie/radiothérapie en terme de progression clinique ou taux de métastases. Il n'y a pas de différence entre chirurgie et radiothérapie sur tous les paramètres testés.


Un article « compagnon » [9] détaille les résultats fonctionnels évalués par le biais de questionnaires standardisés (ICIQ, EPIC, SF-12 et QLQ-C30). La chirurgie induit significativement plus d'incontinence et ceci de manière persistante par rapport à la SA ou à la radiothérapie. Il faut noter que les scores urinaires, en dehors de l'incontinence, se dégradent dans le groupe SA au fur et à mesure du temps. En ce qui concerne la fonction sexuelle à moyen terme, la chirurgie altère significativement les différents scores de manière plus prononcée que la SA ou la radiothérapie. Après RT, on note une baisse significative de tous les scores sexuels, mais qui s'améliore secondairement, ce qui laisse penser que l'HT systématiquement associée en est en partie responsable. À 2 ans, les scores sexuels après RT sont similaires à ceux de la SA. Sur la fonction digestive, la radiothérapie diminue significativement la qualité de vie intestinale. Enfin, en termes de qualité de vie globale, d'anxiété et de dépression, il n'y a pas de différence entre les trois approches.


Il s'agit donc du premier essai randomisé (et probablement le seul avant longtemps) comparant de manière directe les différentes approches du cancer de prostate localisé. Le traitement immédiat par chirurgie ou radiothérapie n'améliore pas la survie spécifique à 10 ans ou la survie globale. Mais elles améliorent significativement le taux de progression clinique et l'incidence des métastases.


Plusieurs commentaires peuvent être faits :

sur le plan méthodologique, plus de 25 % des patients dans chacun des bras n'ont pas eu le traitement prévu, ce qui traduit la difficulté de mener ce genre d'essai. Il n'est pas dit exactement pourquoi ces patients n'ont pas eu le traitement prévu. Le taux de mortalité spécifique à 10 ans est très faible (#1 %), beaucoup plus faible qu'attendu, ce qui diminue la puissance de l'essai ;
la mortalité spécifique dans cette étude est inférieure à celle observée dans l'étude PIVOT, à la fois dans le bras chirurgie et SA, probablement liée à une population différente ;
les résultats en termes de contrôle de la maladie sont strictement superposables entre chirurgie et radiothérapie+HT, avec près de 10 ans de recul. Ceci clôt de manière définitive le vieux débat sur l'efficacité comparée des deux techniques ;
la radiothérapie était systématiquement associée à l'HT, ce qui peut se discuter pour une population de patients porteurs d'un CaP de risque faible ou intermédiaire ;
la SA apparaît inférieure aux deux autres techniques en termes de progression clinique et de métastases. Si cela ne se traduit pas, même avec 10 ans de recul en terme de survie spécifique, cela pourrait être le cas avec un suivi plus prolongé. Cependant, les modalités de la SA dans cet essai sont extrêmement peu contraignantes :
∘
près de 25 % des patients avaient un Gleason 7 ou supérieur. La répartition entre score 7 (3+4) et (4+3) n'est pas précisée. Si le score de Gleason ne semble pas influencer le nombre de décès spécifiques, il n'est pas mentionné dans l'article ou les suppléments publiés, l'impact de celui-ci sur la progression clinique ou le taux de métastases. De nombreux articles établissent une corrélation forte entre le score de Gleason et ces paramètres,
∘
la majorité des séries de SA publiées excluent les patients porteurs d'un adénocarcinome de score 7 de Gleason. En dehors des patients dont l'espérance de vie théorique est limitée, il apparaît prudent d'exclure de la SA les CaP avec un score de Gleason≥7,
∘
les modalités de sortie de la surveillance active ne sont pas bien décrites ; il semble que seul le PSA ait été pris en compte ; or, il apparaît désormais qu'il s'agit d'un critère très imparfait pour estimer si une tumeur prostatique progresse ou non : les critères biopsiques (modification du grade et/ou du volume tumoral) sont également des indicateurs essentiels pour décider d'une sortie de SA. Actuellement, le critère de sortie le plus robuste est probablement l'apparition de grade 4 sur les biopsies de contrôle,
∘
le taux de métastase à 10 ans est de 6 % dans cette série, soit deux fois plus que la série de Toronto, dont les critères de sélection pour la SA ne sont pas les plus restrictifs,
∘
enfin, cet essai a été réalisé avant l'ère de l'IRM : c'est devenu un outil important dans le cadre de la SA, tant au moment de l'inclusion que dans le cadre de la surveillance, même si des données prospectives solides manquent encore pour valider son utilisation.
∘
en définitive, cet essai ne remet pas en cause le bien fondé de la SA mais permet d'insister sur la rigueur qu'il faut apporter dans la réalisation de celle-ci, tant dans les critères d'inclusion que de surveillance.


l'analyse des effets secondaires et de la toxicité a été faite de manière rigoureuse (patient's reported outcomes ). L'impact négatif de la chirurgie sur la continence et la fonction sexuelle est noté. Néanmoins, les résultats fonctionnels publiés dans cette étude ne permettent que d'évaluer la qualité chirurgicale des centres britanniques participant à l'essai. De même, l'impact de la RT sur le tube digestif est significatif mais tous les patients ont été traités de manière conformationnelle sans modulation d'intensité (qui diminue significativement le taux de toxicité rectale ou digestive). L'HT donnée de manière systématique en association avec la RT altère également les scores de fonction sexuelle de manière transitoire, or, il n'est pas démontré qu'elle améliore les résultats carcinologiques chez les patients du groupe défavorable ou intermédiaire de bon pronostic.


L'essai ProtecT est donc le seul essai actuellement disponible comparant directement chirurgie, radiothérapie et surveillance active. Les trois approches permettent d'obtenir une survie spécifique à 10 ans similaire (de l'ordre de 99 %). Si la chirurgie et la radiothérapie donnent exactement les mêmes résultats, la surveillance active expose, dans cet essai, à un taux de progression clinique et de métastases plus élevé. Cependant, les modalités d'inclusion et de surveillance dans le bras SA n'étaient pas optimales. Cet article ne doit pas être un plaidoyer contre la surveillance active mais un appel à la rigueur à apporter dans la sélection et le suivi des patients qui s'inscrivent dans cette démarche thérapeutique.


Déclaration de liens d'intérêts


Essais cliniques : en qualité d'investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour Afu Getug 20 Interventions ponctuelles : rapports d'expertise pour Sanofi Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Sanofi, Ipsen et Astellas conférences : invitations en qualité d'intervenant pour Astellas, Ipsen, Janssen et Sanofi conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) pour Sanofi, Astellas, Janssen, Ipsen et Takeda.




Tableau 1 -
  Surveillance active  Chirurgie  Radiothérapie  Significativité (p
Nombre de patients   545  553  545   
Patients per protocole (%)   88  71  74   
pT3 (%)     29     
R1 (%)     24     
RT associée a(%)     3,6     
Nombre de décès dus au cancer   NS 
Survie spécifique          
5 ans  99,4  100  100  NS 
10 ans  98,8  99  99,6  NS 
Mortalité globale b  10,9  10,1  10,3  NS 
Progression clinique b  22,9  8,9  9,0  <0,001 
Métastases b  6,3  2,4  3,0  0,004 



Légende :
NS : non significatif ; pT3 : un stade pathologique.

[a] 
RT adjuvante ou de rattrapage.
[b] 
Définies en 1000-personnes-an.


Références



Bill-Axelson A., Holmberg L., Garmo H., Rider J.R., Taari K., Busch C., et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer N Engl J Med 2014 ;  370 : 932-942 [cross-ref]
Wilt T.J., Brawer M.K., Jones K.M., Barry M.J., Aronson W.J., Fox S., et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer N Engl J Med 2012 ;  367 : 203-213 [cross-ref]
Fossa S.D., Wiklund F., Klepp O., Angelsen A., Solberg A., Damber J.E., et al. Ten- and 15-year prostate cancer-specific mortality in patients with nonmetastatic locally advanced or aggressive intermediate prostate cancer, randomized to lifelong endocrine treatment alone or combined with radiotherapy: final results of the Scandinavian Prostate Cancer Group-7 Eur Urol 2016 ; 10.1016/j.eururo.2016.03.021[pii: S0302-2838(16)00278-5].
Mason M.D., Parulekar W.R., Sydes M.R., Brundage M., Kirkbride P., Gospodarowicz M., et al. Final report of the intergroup randomized study of combined androgen-deprivation therapy plus radiotherapy versus androgen-deprivation therapy alone in locally advanced prostate cancer J Clin Oncol 2015 ;  33 : 2143-2150 [cross-ref]
Bolla M., Van Tienhoven G., Warde P., Dubois J.B., Mirimanoff R.O., Storme G., et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study Lancet Oncol 2010 ;  11 : 1066-1073 [inter-ref]
Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A., Krisch R.E., Wolkov H.B., Movsas B., et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma - long-term results of phase III RTOG 85-31 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ;  61 : 1285-1290 [cross-ref]
Spahn M., Dal Pra A., Aebersold D., Tombal B. Radiation therapy versus radical prostatectomy: a never-ending discussion Eur Urol 2016 ;  70 (1) : 31-3210.1016/j.eururo.2016.01.049[Epub 2016 Feb 5].
 [cross-ref]
Hamdy F.C., Donovan J.L., Lane J.A., Mason M., Metcalfe C., Holding P., et al. 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer N Engl J Med 2016 ;  375 (15) : 1415-1424 [cross-ref]
Donovan J.L., Hamdy F.C., Lane J.A., Mason M., Metcalfe C., Walsh E., et al. Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer N Engl J Med 2016 ;  375 (15) : 1425-1437 [cross-ref]


1 
Membres du CC-AFU.




© 2016 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.