Cicatrisation et thérapies ciblées : quelles précautions en période périopératoire ?

25 mars 2011

Auteurs : G. Pignot, T. Lebret, D. Chekulaev, M. Peyromaure, D. Saighi, T. Flam, D. Amsellem-Ouazana, B. Debre, M. Zerbib
Référence : Prog Urol, 2011, 3, 21, 166-172
Introduction

À l’ère des nouvelles thérapies ciblées et des stratégies néo-adjuvantes, cet article se propose de faire une mise au point sur le rôle de l’angiogenèse dans le processus de cicatrisation physiologique avec une revue de la littérature concernant les complications pariétales sous thérapies anti-angiogéniques.

Méthodes

Une recherche bibliographique sur Medline a été réalisée en utilisant les termes renal cell carcinoma , angiogenesis , wound healing , targeted therapies , et complications .

Résultats

La fréquence des complications pariétales varie de 5 et 50 % selon les études. La survenue de ces complications dépend de la demi-vie de la molécule et des précautions en période périopératoire (délai d’arrêt avant chirurgie et délai de reprise après chirurgie).

Conclusion

En l’absence de recommandations actuelles, il est conseillé d’arrêter le bevacizumab au minimum cinq semaines avant l’acte chirurgical et de le reprendre quatre semaines après. Pour les inhibiteurs de tyrosine kinases, le traitement peut être arrêté 24 à 48 heures avant l’acte et repris trois à quatre semaines après. Enfin, pour les inhibiteurs de mTOR, il est conseillé d’arrêter le traitement sept à dix jours avant et de le reprendre au minimum trois semaines après chirurgie.




 




Introduction


Les récentes avancées dans le traitement du cancer du rein au stade métastatique et l'avènement des thérapies ciblées anti-angiogéniques ont permis une amélioration significative de la survie sans progression avec une tolérance acceptable. Si les effets secondaires sont fréquents, ils sont rarement sévères (≤ 10 % de grade 3-4). Ils sont essentiellement liés à l'implication de la voie de l'angiogenèse dans de nombreux processus physiologiques, comme la cicatrisation par exemple. À l'ère des stratégies néo-adjuvantes, la gestion des thérapies ciblées anti-angiogéniques en période périopératoire est une problématique récurrente, sans qu'aucune recommandation n'émane jusqu'alors. Outre la question des modifications anatomiques et difficultés techniques éventuellement rencontrées en peropératoire, se pose la question des modalités d'arrêt du traitement avant l'acte chirurgical. La solution réside dans la prise en compte d'un double risque : le risque de complications postopératoires incombant au traitement et celui de croissance tumorale non contrôlée pendant la période d'arrêt de ce dernier.


Nous nous proposons de revoir dans cet article les bases moléculaires et les données de la littérature concernant la cicatrisation sous thérapies ciblées anti-angiogéniques afin de pouvoir guider notre prise en charge en pratique clinique.


Méthodologie


Une recherche bibliographique sur Medline a été réalisée en utilisant les termes : renal cell carcinoma, angiogenesis, wound healing, targeted therapies, sunitinib, sorafénib, bevacizumab, temsirolimus, sirolimus, everolimus, pazopanib, et surgical complications . Les critères de sélection étaient la langue (anglais ou français) et la date de publication (postérieure à 2002). Quarante-sept articles ont ainsi été identifiés dont 16 sélectionnés sur la qualité de la méthodologie, le nombre de patients et la pertinence des résultats. Deux résumés présentés au cours du congrès de l'ASCO-GU 2010 ont également été retenus.


Angiogenèse et cicatrisation : bases moléculaires


Molécules impliquées dans la cicatrisation


La cicatrisation est un processus physiologique complexe qui nécessite la coordination temporelle et spatiale de plusieurs évènements [1]. Elle se déroule habituellement en trois phases :

une première phase d'inflammation pendant laquelle on observe une activation du complément et des plaquettes et un phénomène de phagocytose par les granulocytes et les macrophages. Cette activité est maximale au premier jour et peut s'étendre jusqu'au cinquième jour après la survenue d'une plaie ;
une seconde phase de prolifération cellulaire avec formation du tissu de granulation. C'est au cours de cette phase que vont intervenir les mécanismes d'angiogenèse et de ré-épithélialisation, ainsi que la synthèse des protéines constituants de la matrice extracellulaire (collagène, fibronectine et protéoglycanes). Cette phase débute après la 24ème heure pour être prépondérante entre le troisième et le 15e jour ;
enfin, une phase de remodelage de la matrice extracellulaire qui peut se poursuivre pendant un an.


L'angiogenèse intervient donc très précocement dans le processus de cicatrisation avec un rôle majeur puisqu'elle induit la formation d'un nouveau réseau vasculaire à partir des vaisseaux pré-existants permettant l'apport en nutriments indispensable à la croissance cellulaire, l'afflux de cellules effectrices au sein du tissu de granulation et l'élimination ces débris cellulaires et de la fibrine [2, 3, 4]. C'est le VEGF qui en est l'acteur central puisqu'il est exprimé massivement par les kératinocytes et autres cellules effectrices au niveau de la plaie cutanée[5, 6, 7]. VEGF va aller activer l'endothélial-NO-synthase pour recruter les cellules souches épithéliales au niveau de la moelle osseuse. C'est par un phénomène de « homing », dans lequel SDF-1⍺ joue un rôle pivot, que les cellules souches épithéliales seront redirigées vers la plaie pour y former le tissu de granulation.


Plusieurs études récentes ont également mis en évidence le rôle de la voie moléculaire PI3K-Akt-mTOR dans la régulation de l'expression de protéines de la matrice extracellulaire (collagène, fibronectine, actine ⍺-muscle-lisse) et l'inhibition de certains effecteurs cellulaires au niveau du tissu de granulation, comme les cellules Tγδ cutanées par exemple[8, 9, 10].


Principes des thérapeutiques ciblées actuellement disponibles


Parmi les traitements anti-angiogéniques actuellement disponibles, plusieurs modes d'action sont possibles[11] :

une action directe sur la molécule : c'est le cas du bevacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF ;
une action sur les récepteurs à tyrosine kinases : c'est le cas du sunitinib et du sorafénib par exemple, qui empêche l'activation du récepteur (VEGF-R notamment) et la cascade des kinases faisant habituellement suite à la fixation du VEGF ;
une inhibition de la voie PI3K-Akt-mTOR, impliquée dans la régulation de l'expression cellulaire du VEGF.


Toutes ces molécules ont en commun leur interaction avec la voie du VEGF, dont le rôle dans le processus de cicatrisation est central. Toute thérapie anti-angiogénique va donc potentiellement interférer avec la cicatrisation des plaies cutanées et notamment celle des incisions chirurgicales.


Pour les inhibiteurs de mTOR, la problématique est double car non seulement la voie mTOR est impliquée dans la régulation de l'angiogenèse mais elle joue également un rôle dans la protéosynthèse de plusieurs constituants de la matrice extracellulaire.


Les effets secondaires potentiellement rencontrés sont fonction des demi-vies de chaque molécule thérapeutique. Si les inhibiteurs de tyrosine-kinases et les inhibiteurs de mTOR ont une demi-vie de l'ordre de quelques heures, le bevacizumab a une demi-vie de l'ordre de plusieurs jours ce qui doit être pris en compte dans la gestion périopératoire de ces molécules (Tableau 1).


Complications pariétales sous traitements anti-angiogéniques


Peu d'études sont disponibles dans le cancer du rein et les données viennent essentiellement des essais néo-adjuvants (Tableau 2).


Dans l'étude de Margulis et al. [12], bien que rétrospective, les taux de complications périopératoires après néphrectomie cytoréductrice ou chirurgie d'exérèse de récidive locale ne différaient pas significativement entre les patients opérés avant l'introduction d'une thérapie ciblée (bevacizumab, sorafénib ou sunitinib) et les patients déjà sous thérapies ciblées avant chirurgie (28 % versus 39 %, p =0,287). Il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes en termes de durée opératoire, de pertes sanguines et de taux transfusionnel. Si l'on s'intéresse plus particulièrement aux complications pariétales recensées dans cette étude (désunion pariétale, retard de cicatrisation), la différence est là encore non significative (9,1 % versus 6,9 %, p =0,723). Cependant, il est à noter que, dans tous les cas, le traitement était arrêté plusieurs jours avant l'acte chirurgical avec une durée variable selon la molécule utilisée. Sous ces conditions, il ne semble donc pas y avoir d'effet délétère sur le processus de cicatrisation.


À l'inverse, Jonasch et al. [13] ont montré, dans un essai de phase II concernant le bevacizumab en situation néo-adjuvante, qu'un retard de cicatrisation à la quatrième semaine postopératoire était observé dans 20,9 % des cas alors que ce taux n'était que de 2 % dans leur cohorte historique. Parmi eux, deux patients avaient eu une déhiscence pariétale justifiant une reprise chirurgicale. Dans cette série, le traitement était pourtant arrêté quatre semaines avant l'acte chirurgical et repris quatre semaines après.


Le taux de complications pariétales observées avec les inhibiteurs de tyrosine-kinases semblent moindres, de l'ordre de 3,3 % pour le sorafénib en situation néo-adjuvante lorsque le traitement est arrêté deux à 21 jours avant l'acte chirurgical et repris au minimum quatre semaines après [14]. Concernant le sunitinib en situation néo-adjuvante (une à trois cures), trois études prospectives récentes semblent montrer un faible taux de complications pariétales postopératoires, variant de 5,9 à 18,7 % [15, 16, 17]. Malgré le faible effectif de ces études et les différences de protocole (arrêt du traitement 24heures avant pour deux d'entre elles, 14 jours avant pour la troisième ; reprise du traitement trois à quatre semaines après), les résultats semblent concordants.


Si les données bibliographiques dans le cancer du rein sont limitées, on peut tirer quelques enseignements des autres spécialités utilisant également les thérapies ciblées anti-angiogéniques dans leur arsenal thérapeutique (Tableau 2).


Dans le cancer colorectal métastatique par exemple, plusieurs études ont reporté les résultats de l'utilisation du bevacizumab en période périopératoire (chirurgie colorectale ou des métastases hépatiques). Le taux de complications pariétales semble modéré (4–28 %) dans certaines études lorsque le bevacizumab est arrêté au moins cinq semaines avant l'acte chirurgical [18, 19, 20, 21, 22], sans différence significative par rapport aux patients n'ayant pas reçu de traitement anti-angiogénique. Dans l'étude de Scappaticci et al. Néanmoins [19], le taux de complications pariétales chez les patients opérés sous bevacizumab (sans arrêt du traitement) était significativement accru par rapport à la cohorte contrôle (13 % versus 3,4 %, p <0,05) alors qu'il ne différait pas significativement chez les patients dont l'introduction du traitement avait été différée de quatre semaines minimum après chirurgie (1,3 % versus 0,5 % dans la cohorte contrôle). Le délai d'interruption du traitement par bevacizumab semble donc un élément-clé de la prise en charge périopératoire.


Concernant l'utilisation du sunitinib en seconde ligne de traitement dans les GIST, Raut et al. ont reporté un taux de complications périopératoires élevé (54 %), avec 16 % de reprise chirurgicale, mais avec un faible taux de complications pariétales (2 % de déhiscence pariétale, 2 % d'éviscération et 6 % d'infection de paroi) alors que le sunitinib était arrêté entre deux et 14 jours avant l'acte chirurgical [23].


Concernant les inhibiteurs de mTOR, les données les plus exhaustives proviennent des études sur l'utilisation du sirolimus et de ses dérivés en tant que traitement immunosuppresseur post-transplantation rénale (Tableau 3). La plupart des études comparatives concernent le sirolimus versus le mycophénolate mofétil (MMF) et s'accordent à dire que le taux de complications pariétales postopératoires est significativement plus élevé dans le groupe de patients sous inhibiteurs de mTOR) [24, 25, 26]. Certaines de ces études incluent cependant la survenue d'une lymphocèle postopératoire dans leurs complications pariétales [24, 25]. Enfin, en transplantation cardiaque, Kuppahally et al. ont également montré que le taux de complications pariétales était significativement supérieur chez les patients traités par inhibiteurs de mTOR [27]. Dans une récente étude prospective monocentrique, Srivastava et al. ont cherché à savoir si ces résultats variaient selon le type d'inhibiteurs de mTOR utilisé [28]. Parmi les 80 patients inclus dans l'étude en post-transplantation rénale, 40 ont reçu un traitement par inhibiteurs de mTOR, dont 20 par sirolimus et 20 par everolimus, et 40 ont reçu du mycophenolate mofetil. Les complications pariétales étaient significativement plus fréquentes dans le groupe de patients traités par inhibiteurs de mTOR (p =0,014) avec une durée d'hospitalisation plus longue (35 jours. versus 24 jours, p =0,032), mais il n'y avait aucune différence significative observée entre les patients sous sirolimus et ceux sous everolimus. L'impact du délai d'introduction du traitement par inhibiteurs de mTOR en post-transplantation rénale a été récemment étudié par Albano et al. [29]. Dans leur série prospective multicentrique randomisée, l'everolimus était introduit immédiatement à j1 post-greffe (n =65) ou de façon différée à la cinquième semaine (n =74). Il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes en termes de complications pariétales ou lymphocèles (40 % versus 41,9 %, p =0,86) ni en termes de délai de survenue de ces complications (43,6 jours. versus 56,9 jours, p =0,54). Ont été décrits comme facteurs de risque significatifs de complications pariétales postopératoires chez les patients sous inhibiteurs de mTOR, l'obésité (BMI>28) et le diabète, et ce de façon indépendante en analyse multivariée (p =0,002 et p =0,027 respectivement) [30].


Quelle conduite à tenir en période périopératoire ?


Le risque de complications pariétales sous traitement anti-angiogénique est soutenu par des bases moléculaires et des données de la littérature récente, notamment dans le cadre de stratégie néo-adjuvante. En pratique, la prise en charge périopératoire de ces molécules doit tenir compte des effets propres de la molécule en question et de sa demi-vie.


Pour les inhibiteurs de tyrosine kinases, l'interférence avec le processus de cicatrisation semble rester faible avec un risque de complications pariétales mineur dans les études. Tenant compte de la demi-vie d'élimination de chaque molécule, l'arrêt du traitement doit se faire au minimum 24heures avant l'acte chirurgical pour le sunitinib et au minimum 48heures avant pour le sorafénib. Le traitement devra être repris trois à quatre semaines après l'intervention et en l'absence de complications pariétales intercurrentes. La gestion périopératoire relativement simple des inhibiteurs de tyrosine kinases et la courte durée d'interruption requise en font une option thérapeutique particulièrement bien adaptée aux stratégies néo-adjuvantes.


Pour le bevacizumab, la problématique est différente car le risque de complications pariétales rapporté dans les différentes études, notamment en chirurgie colorectale, semble majeur en l'absence de précaution périopératoire particulière. La demi-vie d'élimination longue de la molécule en est probablement la cause. Il semble donc primordial d'arrêter le traitement par bevacizumab au minimum cinq à six semaines avant l'acte chirurgical et de ne le reprendre que de façon différée quatre semaines après l'intervention. La durée d'interruption du traitement, particulièrement longue pour le bevacizumab, expose bien sûr au risque de croissance tumorale non contrôlée. En situation néo-adjuvante, l'utilisation du bevacizumab semble donc plus difficile à gérer et doit tenir compte de la demi-vie de la molécule.


Pour les inhibiteurs de mTOR, les données de la littérature sont limitées en ce qui concerne leur utilisation en tant que thérapie ciblée anti-angiogénique, mais nous disposons de l'expérience de ces molécules dans le domaine de la transplantation. Si la plupart des études ont été conduites avec le sirolimus, certaines études plus récentes semblaient montrer les mêmes résultats avec les dérivées tels que l'everolimus. Le risque de complications pariétales était non négligeable, de l'ordre de 16 à 53 % selon les études, suggérant une certaine prudence en période périopératoire avec un arrêt du traitement sept à dix jours avant l'acte chirurgical et une reprise trois semaines après sous couvert d'une cicatrisation correcte.


En dehors de cas reportés, nous ne disposons pas de données de la littérature concernant la chirurgie d'urgence sous thérapies anti-angiogéniques. Cela tient probablement au fait que les espérances de vie médianes sous thérapies ciblées restent limitées avec un risque de pathologie chirurgicale aigüe intercurrente faible en dehors de complications aigües liées au traitement lui-même (perforation digestive, hémorragie rétro-péritonéale).


Conclusion


Les traitements ciblés anti-angiogéniques exposent à un risque de complications pariétales variables selon la demi-vie de la molécule prescrite et selon les voies de cicatrisation avec lesquelles elle interfère. Si aucune recommandation précise n'existe à l'heure actuelle à ce sujet, une certaine prudence est de mise en période périopératoire avec une fenêtre d'arrêt variable en fonction des traitements (Tableau 4).


Conflit d'intérêt


Aucun.




Tableau 1 - Demi-vie des molécules anti-angiogéniques utilisées en urologie.
Molécule  Demi-vie 
Sunitinib  40–60 heures 
Métabolite actif du sunitinib  80–110 heures 
Sorafénib  25–48 heures 
Bévacizumab  20–22 jours 
Temsirolimus  15–18 heures 
Everolimus  26–38 heures 





Tableau 2 - Principales études concernant le bevacizumab et les inhibiteurs de tyrosine kinases (sunitinib, sorafénib).
  Molécule étudiée  Schéma de l'étude  Nombre de patients  Délai d'arrêt avant chirurgie  Délai de reprise après chirurgie  Complications pariétales 
Études néo-adjuvantes dans le cancer du rein métastatique (mRCC) ou non (RCC) 
Margulis et al. [12 Bevacizmab (39 %)
Sorafenib (27 %)
Sunitinib (34 %) 
Rétrospective
Comparative
mRCC 
n =102  40 j [28–75]
11 j [6–98]
20 j [1–120] 
  9,1 % versus 6,9 %
(p =0,723) 
Jonasch et al. [13 Bevacizumab  Phase II
mRCC 
n =50  4 semaines  4 semaines  20,9 % versus 2 % 
Cowey et al. [14 Sorafénib  Prospective
RCC ou mRCC 
n =30  2–21 j  28–42 j  3,3 % 
Bex et al., 2010 [15 Sunitinib  Prospective
RCC 
n =19  1 j  28j  18,8 % 
Powles et al. [16 Sunitinib  Prospective
RCC 
n =33  14 j  21 j  9,5 % 
Jonasch et al. [17 Sunitinib  Prospective
RCC 
n =30  1 j  28 j  5,9 % 
Études concernant les tumeurs non urologiques 
Gruenberger et al. [18 Bevacizumab  Essai phase II, monocentrique
Métastases hépatiques du cancer colorectal 
n =56  5 semaines    4 % 
Scappaticci et al. [19 Bevacizumab  Rétrospective
Comparative
Cancer colorectal métastatique 
n =305  Traitement non instauré avant chirurgie
versus traitement instauré et non arrêté 
28–60 j
versus traitement instauré en préopératoire et non arrêté 
1,3 % versus 13 %
(p < 0,05) 
Kesmodel et al. [20 Bevacizumab  Rétrospective
Métastases hépatiques du cancer colorectal 
n =125  58 j. [31–117]    28 % vs 25 %
(p =0,68) 
Reddy et al. [22 Bevacizumab  Rétrospective
Métastases hépatiques du cancer colorectal 
n =96  > 8 semaines    10,3 % vs 7 %
(p =NS) 
D'Angelica et al. [21 Bevacizumab  Rétrospective
Métastases hépatiques du cancer colorectal 
n =32  6,9 sem [3–15]    18,7 % vs 6,2 %
(p =0,29) 
Raut et al. [23 Sunitinib  Rétrospective
GIST 
n =50  2–14 j    8 % 





Tableau 3 - Principales études concernant les inhibiteurs de mTOR.
  Schéma de l'étude  Nombre de patients  Inhibiteurs mTOR versus  Complications pariétales 
Valente et al. [24 Rétrospective monocentrique  n =158  Sirolimus vs MMF  43,2 % vs 2,4 % (p < 0,0001) 
Troppmann et al. [25 Prospective monocentrique  n =30  Sirolimus vs MMF  53 % vs 7 % (p =0,014) 
Burgos et al. [26 Rétrospective monocentrique  n =359  Tacrolimus vs MMF ou cyclo  16 % vs 3,7 % (p =0,012) 
Kuppahally et al. (greffe cardiaque) [27 Rétrospective monocentrique  n =94  Sirolimus vs MMF  52 % vs 28 % (p =0,019) 
Srivastava et al. [28 Prospective monocentrique  n =80  Sirolimus ou everolimus vs MMF  20 % vs 2,5 % (p =0,014) 
Albano et al. [29 Prospective multicentrique randomisée  n =139  everolimus  41,9 % 
Flechner et al. [30 Rétrospective multicentrique  n =513  Sirolimus vs cyclosporine ou azathioprine  15,5 % vs 19,7 % (p =NS) 





Tableau 4 - Conseils d'utilisation des molécules anti-angiogéniques selon leur rôle dans le processus de cicatrisation et leur demi-vie.
Molécule  Demi-vie (jours)  Délai d'arrêt avant chirurgie  Délai de reprise après chirurgie (semaines) 
Anti-VEGF (bevacizumab)  20–22  5–6 semaines 
       
TKI (sunitinib, sorafénib)  1–4  24–48 heures  3–4 
       
Inhibiteurs de mTOR (temsirolimus, everolimus)  1–3  7–10 jours 




Références



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