Ciblage diagnostique par Hexvix ® des tumeurs urothéliales de vessie : résultats après quatre ans d’évaluation prospective monocentrique

25 mars 2013

Auteurs : A. Ferré, C. Cordonnier, M. Demailly, F. Hakami, H. Sevestre, F. Saint
Référence : Prog Urol, 2013, 3, 23, 195-202
Objectifs

Évaluer l’impact de la technique Hexvix® sur la fréquence de détection des tumeurs urothéliales et préciser le profil des tumeurs plus particulièrement concernées par le ciblage Hexvix®.

Patients et méthodes

Entre septembre 2008 et avril 2012, un total de 107 patients (300 prélèvements avec une lésion vésicale papillaire typique ou une lésion plane suspecte) ont été identifiés en cystoscopie (lumière blanche). Une résection endoscopique était réalisée après identification des lésions vésicales en lumière blanche puis en lumière bleue (Hexvix®). Pour chaque patient, étaient colligés les éléments anatomocliniques, les groupes de risque EORTC pour la récidive et la progression des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM).

Résultats

Parmi les 107 patients étudiés, 67 patients avaient une tumeur urothéliale et 328 prélèvements avaient une fluorescence positive en Hexvix®. Treize localisations tumorales supplémentaires ont été diagnostiquées chez 11 patients : six Carcinomes in situ (Cis), trois tumeurs à faible potentiel de malignité (LMP), trois pTa de bas grade et un pT1 de bas grade (p =0,003). Le taux de faux positifs en Hexvix® était de 53,4 % contre 52 % en lumière blanche. Parmi les facteurs cliniques et pathologiques étudiés, la récidive tumorale, la multifocalité, et les scores EORTC de récidive et de progression supérieurs ou égaux à 5 étaient statistiquement associés aux chances d’avoir un diagnostic tumoral supplémentaire par Hexvix® (p =0,007 ; p =0,01 ; p =0,03 ; p =0,04). Les diagnostics complémentaires n’ont eu aucun impact sur la suite de la prise en charge thérapeutique.

Conclusion

Dans notre expérience, le ciblage par Hexvix® des tumeurs de vessie permettait d’augmenter les prélèvements tumoraux de 9 % (13/144) chez 10,2 % des patients étudiés (11/107) (p =0,003). Cette technique était associée à de nombreux faux positifs (53,4 %). Les tumeurs multifocales, récidivantes et ayant des scores EORTC de récidive ou de progression supérieurs ou égaux à 5 constituent les groupes d’intérêt du ciblage par Hexvix®.




 




Introduction


Les tumeurs de vessie sont fréquentes en France : près de 10 000 nouveaux cas sont diagnostiqués tous les ans [1]. Elles représentent le deuxième cancer urologique pour l'homme et pour la femme. La détection précoce des tumeurs de vessie est essentielle pour améliorer la prise en charge thérapeutique et le pronostic de cette maladie qui restent liés au stade et au grade tumoral initial. Actuellement, utilisées conjointement, la cystoscopie et la cytologie urinaire sont les deux méthodes classiques pour diagnostiquer les tumeurs de vessie. La résection transuréthrale de vessie est le traitement de référence et permet la classification de ces tumeurs. Au moment du diagnostic, la plupart des tumeurs de vessie relèvent de la catégorie tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM) [2]. Ces TVNIM ont pour caractéristique un taux de récidive proche, dans certains cas, de 70 % [2]. Ces récidives pourraient être liées au fait qu'il persiste, après résection endoscopique, des lésions urothéliales non diagnostiquées (lésions planes de dysplasie ou de Carcinome in situ (Cis), tumeurs papillaires de très petite taille). Certaines séries évaluent le taux de ces tumeurs résiduelles à près de 70 % [3]. La présence d'un Cis vésical a d'ailleurs clairement été associée à un risque de récidive et de progression plus important. Malheureusement, jusqu'à 40 % des Cis peuvent ne pas être détectés par l'endoscopie classique en lumière blanche [4]. Ce taux de récidive élevé est responsable d'un taux de traitement complémentaire important et d'un surcoût. Le diagnostic doit donc être amélioré pour permettre un traitement plus approprié et modifier l'histoire naturelle de cette maladie.


La technique Hexvix® est basée sur l'augmentation du contraste visuel entre les cellules bénignes et les cellules malignes de la vessie par l'interaction d'une lumière spécifique (illumination de la vessie en lumière bleue) sur un agent photosensible doté d'une affinité élevée pour les cellules cancéreuses. Cette technique semble augmenter le nombre de tumeurs diagnostiquées et pourrait améliorer la survie sans récidive tumorale. Après avoir publié les résultats préliminaires d'une première étude prospective monocentrique [5], nous avons voulu évaluer l'impact de la technique Hexvix®, après quatre ans d'utilisation, sur la fréquence de détection des tumeurs urothéliales, et préciser le profil des tumeurs plus particulièrement concernées par le ciblage Hexvix®.


Patients et méthodes


Patients


Entre septembre 2008 et avril 2012, un total de 107 patients ayant une ou plusieurs lésions vésicales papillaires typiques et/ou une lésion suspecte, identifiées en cystoscopie, étaient inclus dans cette étude prospectivement. Les patients ayant été traités par instillations endovésicales de bacille de Calmette et Guérin (BCG) ou de mitomycine C (MMC) dans les trois mois précédant l'inclusion étaient exclus. Tous les patients étaient informés de l'utilisation de la technique Hexvix® et avaient donné leur consentement. Les règles de bonnes pratiques et les recommandations du laboratoire (Hexvix®, GE Healthcare) étaient respectées.


Traitement


Une solution d'hexaminolévulinate (50mL, 1,7mg/mL, GE Healthcare) dans une solution tampon était instillée dans la vessie, via une sonde vésicale, 60minutes avant la résection transuréthrale de vessie (RETV). Après vidange vésicale et lavage vésical par gravité (3 fois) une première inspection en lumière blanche était réalisée. Toutes les lésions étaient qualifiées (tumeurs d'aspect papillaire, zones planes suspectes, aspect normal) et localisées sur une cartographie vésicale. Dans le même temps opératoire, une procédure identique était ensuite réalisée en lumière bleue avec une source lumineuse au xénon et un filtre (Olympus®). La résection transuréthrale de vessie était ensuite réalisée sous anesthésie générale ou sous rachianesthésie, emportant toutes les lésions identifiées en lumière blanche et en lumière bleue.


Évaluation pathologique


Les prélèvements ont été traités au formol à 4 %, inclus en paraffine et examinés sur coupe de 4μm, après coloration de routine par hématoxyline éosine safran (HES). Tous les prélèvements étaient examinés séparément sans qu'aucune information concernant le type de lumière utilisée n'ait été transmise au pathologiste (C.C). L'analyse pathologique classait les échantillons en : urothélium normal, tumeur à faible potentiel de malignité (LMP), carcinome in situ, tumeur papillaire non infiltrant le chorion (pTa), infiltrant le chorion (pT1) ou infiltrant le muscle vésical (pT2 à pT4) [6]. Le grade était défini selon la classification OMS 1973 et 2004 [7, 8].


Évaluation clinique


Pour chaque patient étaient colligés : l'histoire médicale (sexe, âge, diagnostic primaire [cas incident] ou récidive [cas prévalent], année de diagnostic, nombre de récidives, date de la dernière récidive, antécédents d'instillations de BCG ou MMC), les groupes de risque EORTC auxquels les patients appartenaient et les scores pronostiques des TVNIM de l'EORTC pour la récidive et la progression [9]. Le pourcentage de risque de récidive à cinq ans (EORTC) était aussi évalué. Le traitement proposé après RTUV répondait au standard CCAFU 2010 [10] : surveillance, MMC, BCG ou cystectomie. Ce traitement était choisi en fonction des résultats donnés par les résections en lumière blanche puis bleue. Les deux traitements proposés étaient comparés.


Analyse statistique


L'analyse statistique était réalisée avec l'aide du logiciel Statview (SAS, StatView v5.0). Les variables analysées étaient : l'âge, le sexe, le stade, le grade, le caractère multifocal de la tumeur, le diagnostic tumoral incident ou prévalent, le groupe de risque et les scores de récidive et/ou de progression de l'EORTC, le nombre de prélèvements effectués, le nombre de tumeurs visibles, le nombre de diagnostics supplémentaires associés à la technique Hexvix® et l'impact du diagnostic (modification du traitement liée à l'Hexvix®). La comparaison du nombre de tumeurs diagnostiquées en lumière blanche et en Hexvix® était réalisée par un test de Wilcoxon (p significatif<0,05). L'analyse statistique de l'influence des différentes variables sur la fréquence des diagnostics supplémentaires était réalisée en utilisant des tableaux de contingence et un test de Chi2 ou de Fisher (n <5). Les tests étaient considérés comme significatifs pour des valeurs de p <0,05.


Résultats


Patients


Les caractéristiques anatomocliniques des patients sont résumées dans le Tableau 1. Six patients avaient été traités par instillations de BCG (4, 18, 48, 96, 120 et 132 mois avant la RETV d'évaluation de notre étude). Un patient avait reçu un traitement par MMC 12mois avant la RETV d'évaluation.


Parmi les 107 patients étudiés, 67 patients avaient au moins une tumeur urothéliale. L'étude de ces 107 patients a permis l'analyse de 368 prélèvements (trois prélèvements en moyenne par patient [1-17]). Deux cent sept tumeurs papillaires et 93 zones non papillaires mais suspectes étaient identifiées en lumière blanche. Trois cent vingt-huit prélèvements avaient une fluorescence positive en lumière bleue soit en moyenne trois par patient (1-17). Parmi les 107 patients, 50 % avaient plus de deux tumeurs visibles en lumière blanche (0-17), 50 % au moins une zone suspecte en lumière blanche (0-5) et 50 % plus de trois prélèvements avec fluorescence positive en lumière bleue (1-17) (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Résultats du ciblage par Hexvix® en fonction du type de lésion identifiée (lumière blanche [LB] et Hexvix®).




Parmi les 207 tumeurs d'aspect papillaire en lumière blanche, 129 (62,3 %) étaient confirmées à l'examen histologique. Parmi les 93 prélèvements considérés comme suspects en lumière blanche 15 étaient tumoraux (16,1 %). Parmi les 207 tumeurs papillaires en lumière blanche, 202 étaient positives en Hexvix® (97,5 %) et 127 confirmées à l'examen histologique (61,4 %). Parmi les 93 prélèvements considérés comme suspects en lumière blanche, 73 étaient positifs en Hexvix® (78,4 %) et 15 étaient tumoraux à l'examen histologique (20,5 %). Les fréquences des faux positifs en lumière blanche et bleue étaient proches (37,8 % versus 37,1 %) pour les tumeurs d'aspect papillaire et les zones suspectes (83,8 % versus 79,4 %).


Dans cette étude, 157 tumeurs urothéliales ont été diagnostiquées, deux étaient négatives en Hexvix® (1,3 %). Comparativement à la lumière blanche, 13 localisations tumorales supplémentaires ont été diagnostiquées par Hexvix® : Cis (n =6), LMP (n =3), pTa bas grade (n =3) et pT1 bas grade (n =1) (p =0,003) (Tableau 2). Parmi les 328 prélèvements effectués avec ou pour fluorescence positive, 175 prélèvements ne mettaient pas en évidence de localisation tumorale lors de l'examen pathologique (53,4 % de faux positifs) contre 156/300 (52 %) en lumière blanche. La fréquence des faux positifs ce stabilisait vers la 40e procédure (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Évolution de la fréquence des faux positifs en Hexvix® en fonction du nombre de malades traités (courbe bleue).




Parmi les facteurs cliniques et pathologiques étudiés, seuls la récidive tumorale, la multifocalité, et les scores EORTC de récidive et de progression supérieurs ou égaux à 5 étaient statistiquement associés aux risques d'avoir un diagnostic tumoral supplémentaire avec l'Hexvix® (p =0,007 ; p =0,01 ; p =0,03 ; p =0,04) (Tableau 3). Les diagnostics complémentaires n'ont eu aucun impact sur la suite de la prise en charge thérapeutique.


Discussion


Augmentation de la détection des tumeurs urothéliales


L'endoscopie associée à la technique Hexvix® semble capable d'améliorer le taux de détection des tumeurs papillaires superficielles pTa, pT1 et des Cis par rapport à la lumière blanche seule [11, 12, 13, 14]. Dans notre série nous confirmons ce fait : près de 9 % de tumeurs étaient diagnostiquées en plus (13/144) parmi lesquelles 35 % de Cis en plus (6/17). Cette différence entre le nombre de diagnostics effectués en lumière blanche et avec Hexvix® était statistiquement significative dans notre expérience.


Cette amélioration du diagnostic était cependant moins importante que dans les études publiées par Schmidbauer et al. (19 %) [15], Jocham et al. (+19 %) [11], Jichlinski et al. (+22 %) [14] et de Stenzl et al. [16] (16 %). En effet, pour Jocham et al., 26 % des patients (38/146) semblaient bénéficier de cette technique contre seulement 10,2 % (11/107) dans notre étude. L'absence de tumeur pour 37,4 % des patients analysés dans notre série (40/107) pourrait aussi expliquer ces résultats. En diminuant la prévalence de la maladie, on peut diminuer la sensibilité et la spécificité du ciblage Hexvix®, diminuant de fait sa capacité à améliorer le diagnostic.


Ces résultats soulignent peut être la nécessité d'utiliser la technique Hexvix® pour des groupes d'intérêt plus ciblés, mais surtout font discuter l'indication systématique dans les cas suspects et/ou les cas incidents, la cystoscopie en lumière blanche restant associée dans la littérature à un taux de faux positifs pouvant être proche de 50 % [11].


Faux positifs


Comme dans d'autres séries publiées, la fréquence observée des faux positifs en lumière bleue dans notre étude était très importante, 175/328 (53,4 % de faux positifs). Cette fréquence est cependant très variable dans la littérature. Elle était ainsi de 12 % pour Stenzl et al. [16], 13 % dans l'étude de Schmidbauer et al. [15], 37 % dans l'étude de Jocham et al. [11] ou de 53 % dans l'étude publiée par l'équipe espagnole d'Abascal Junquera [17]. Avec près de 53 % de faux positifs, notre série se situe dans les publications au plus fort taux de faux positifs. Cependant dans l'étude multicentrique de Jocham et al., le taux de faux positifs avec Hexvix® variait de 4 à 53 % en fonction du centre d'inclusion [11]. Ces résultats soulignaient le fait que cet examen était probablement opérateur dépendant tout comme la cystoscopie dont les taux de faux positifs variaient eux aussi, dans la même étude, entre 16 et près de 50 % [11]. Ils évoquaient, de plus, la présence d'une courbe d'apprentissage de la lecture endoscopique en fluorescence. La courbe de tendance (des faux positifs) en baisse, observée dans notre étude pourrait confirmer cette hypothèse (Figure 2). Dans notre expérience, cette courbe semblait se stabiliser vers la 40e procédure.


D'autres hypothèses doivent cependant être discutées. Ainsi, la propension de certains opérateurs à être plus agressifs sur les prélèvements de « zones d'aspect papillaire ou planes suspectes » favoriserait, probablement, la fréquence des faux positifs. Cet inconvénient avait déjà été rapporté par Grossman et al. [12] et pourrait limiter chez certains utilisateurs, comme pour notre équipe, l'intérêt de la technique Hexvix®. Ce taux de faux positif rappelle aussi les éventuels problèmes inhérents à la technique d'analyse histopathologique, problèmes qui sont communs à notre série et aux différentes séries publiées (mode d'inclusion des fragments, coupes étagées, épuisement du bloc).


Enfin, parmi les faux positifs, un certain nombre de lésions considérées comme non tumorales en histologie (lésions planes) étaient probablement en fait des lésions pré-néoplasiques. Plusieurs études génétiques ont clairement identifiées près de 70 % de délétions du chromosome 9 au sein des lésions d'hyperplasie associées aux tumeurs urothéliales. Cet évènement génétique est classiquement précoce dans la genèse des TVNIM [18, 19]. Ces lésions planes restent cependant d'interprétation difficile [20].


Groupes d'intérêt


À ce jour, aucune étude n'a définitivement et clairement identifié les patients à qui s'adresse le ciblage par Hexvix® [12, 14, 15, 16]. Dans notre série, 13 prélèvements complémentaires étaient associés à la présence d'une tumeur urothéliale, soit 9 % de tumeurs en plus comparativement à la lumière blanche. Ces diagnostics complémentaires étaient divisés en deux grands groupes : les tumeurs papillaires (LMP, pTa et pT1 ; 7/13) et les Cis (6/13). Ces résultats étaient concordants avec les données de la littérature.


En effet, comme d'autres études publiées, nous avons diagnostiqué près de 35 % de Cis supplémentaires. Ces résultats étaient à mettre en parallèle avec ceux publiés par Schmidbauer et al. (28 %) [15], par Jocham et al. (27 %) [11], ou par l'équipe d'Abascal Junquera (37,5 % des tumeurs diagnostiquées en plus étaient des Cis ) [17]. Parmi les quatre patients présentant des lésions de Cis identifiées par Hexvix®, trois avaient une cytologie des urines positives. Ces résultats étaient en accord avec ceux publiés par Ray et al. et Lerner et al. [13, 21]. Néanmoins nous n'avons pas trouvé de corrélation statistique entre la cytologie des urines, le grade tumoral (OMS 1973 et OMS 2004) et la fréquence des diagnostics complémentaires après ciblage Hexvix® (p =NR).


De plus, comme publié dans plusieurs autres séries, nous avons montré que le ciblage Hexvix® était particulièrement favorable au diagnostic de tumeurs papillaires (LMP [+9 %] et pTa [+5 %]). Ces résultats étaient concordants avec ceux publiés par Schmidbauer et al. (12,3 % de pTa) mais moins concluants que ceux publiés par Grossman et al. (29 % de pTa) [12, 15].


Nous rapportons, pour la première fois, plusieurs autres facteurs semblant être associés à un diagnostic supplémentaire après ciblage par Hexvix® : la multifocalité, la récidive tumorale, et surtout les scores EORTC [9] de récidive et/ou de progression supérieurs ou égaux à 5. C'est différents paramètres soulignent l'intérêt du ciblage Hexvix® pour des patients présentant une tumeur récidivante, de risque intermédiaire et multifocale lors du diagnostic.


Changement de traitement


Dans notre série, aucun patient n'a eu de changement thérapeutique lié à l'utilisation de l'Hexvix® en dehors des 10,2 % de résections plus étendues. Ces résultats ne confirmaient pas les données de la littérature. En effet, pour Jocham et al., l'utilisation de l'Hexvix induisait pour 21 % (1/5) des patients un traitement différent (13 % de procédure postop supplémentaires et 8,7 % de résections étendues) [11]. Pour d'autres, cet impact thérapeutique était cependant moins important. Ainsi, Abascal Junquera et al. décrivaient 13 % de modifications thérapeutiques (MMC converti en BCG) [17]. Comme nous l'avons précédemment discuté, la propension des opérateurs de notre équipe à être plus agressifs sur les prélèvements de « zones papillaires ou planes suspectes » a probablement favorisé la fréquence des faux positifs mais aussi la fréquence des vrais positifs. Cet inconvénient rapporté par Grossman et al. [12] pourrait être une des explications de l'absence de modification thérapeutique dans notre série même si 10,2 % des patients présentaient une résection plus étendue.


Amélioration de la survie sans récidive


Associé à ce taux de détection plus important, l'impact sur la fréquence des récidives est en cours d'évaluation. On peut rapporter deux études récentes qui concluaient à l'amélioration de la survie sans récidive par l'Hexvix®. Une première étude multicentrique de phase III publiée par Stenzl et al. a rapporté un bénéfice de 9 % sur la survie sans récidive [16]. Une seconde étude de phase III, publiée par Hermann et al., a rapporté un bénéfice de 16,8 % sur la survie sans récidive [22]. Il n'est malheureusement pas possible avec nos résultats de répondre à cette question même si une amélioration du ciblage tumoral de 9 % pourrait concourir à une amélioration de la survie sans récidive.


Conclusion


Dans notre expérience, le ciblage par Hexvix® des tumeurs de vessie permettait d'améliorer le diagnostic tumoral de 9 % chez 10,2 % des patients étudiés (p =0,003). Cette technique était associée à de nombreux faux positifs (53,4 %). Les tumeurs multifocales, les récidives tumorales et les scores EORTC de récidive et/ou de progression supérieurs ou égaux à 5 constituent les groupes d'intérêt du ciblage par Hexvix®.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



☆  Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques anatomocliniques des patients de l'étude.
Caractéristiques des patients (n =107)   
Âge moyen  66,4 (35-97) 
Sexe  Femmes (n =18)
Hommes (n =89) 
Pas d'ATCD de tumeur de vessie  n =38 
ATCD de tumeur de vessie  n =
Nombre moyen de zones positives en Hexvix®  3
Médiane=3 (0-17) 
Nombre moyen de prélèvements effectués par patient  3,4
Médiane=3 (1-17) 
Grade tumoral (OMS 2004)
(67 patients) 
Bas grade=46
Haut grade=21 
Tumeur unifocale  n =30 
Tumeurs multifocales  n =37 
Cytologie urinaire  Pos=49
Neg=51
Dout=4
NR=
Score moyen de progression
EORTC (TVNIM) 
6,2
Médiane=5 (0-23) 
Score moyen de récidive
EORTC (TVNIM) 
5,5
Médiane=5 (0-3) 
Risque moyen de récidive
EORTC (TVNIM) 
55 % (31 % à 78 %) 
Typologie du risque de récidive EORTC
TVNIM (n =61) 
FR=10
RI=43
HR=
Typologie du risque de progression EORTC
TVNIM (n =61) 
FR=10
RI=37
HR=14 



Légende :
ATCD : antécédents ; Pos : positive ; Neg : négative ; Dout : douteuse ; NR : non réalisé ; TVNIM : tumeur de vessie non infiltrant le muscle ; FR : faible risque ; RI : risque intermédiaire ; HR : haut risque.



Tableau 2 - Caractéristiques des tumeurs diagnostiquées en lumière blanche et par ciblage complémentaire en Hexvix®.
Stade tumoral (TNM 2009)
Grade tumoral (OMS 2004) 
Lésions diagnostiquées en lumière blanche  Lésions complémentaires en Hexvix® 
LMP  34  3 (+9 %) 
pTa BG  62  3 (+5 %) 
pTa HG  13 
pT1 BG 
pT1 HG  10 
Cis  17  6 (+35 %) 
pT2 HG 



Légende :
LMP : tumeurs à faible potentiel de malignité.



Tableau 3 - Groupes d'intérêt pour le ciblage par Hexvix®.
  Diagnostic complémentaire en Hexvix® (n patients)  Pas de diagnostic complémentaire en Hexvix® (n patients)  p  
Score de récidive (EORTC)  
≥ 10  27  0,03 
< 23 
 
Score de progression (EORTC)  
≥ 10  28  0,04 
< 22 
 
Multifocalité  
Unifocale  29  0,01 
Multifocale  10  27 
 
Cytologie  
Positive  44  NR 
Négative  46 
 
Grade tumoral        
Haut grade  17  NR 
Bas grade  39 
 
Antécédents tumoraux  
Cas incident  38  0,007 
Cas prévalent  11  58 



Légende :
NR : non réalisé.


Références



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