CHIMIOTHÉRAPIE : PRINCIPES PRATIQUES.

27 avril 2002

Mots clés : prostate, Cancer, Hormono-indépendant, Chimiothérapie.
Auteurs : OUDARD S.
Référence : Prog Urol, 2002, 1202, 19-30

I. INTRODUCTION.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme. C'est la deuxième cause de décès par cancer chez l'homme, soit 9 000 décès par an en France. Le traitement du cancer de la prostate métastatique repose sur la suppression de la sécrétion androgénique. Ce blocage androgénique s'accompagne souvent d'une diminution de la symptomatologie douloureuse, d'une diminution de volume des masses tumorales des tissus mous et d'une baisse du PSA. Malheureusement ce traitement n'est que palliatif et la durée de réponse aux antiandrogènes n'est que de 12 à 18 mois. La survie des patients hormono-indépendants est approximativement de 12 mois.

Peu d'options thérapeutiques sont possibles en phase d'hormono-indépendance. Deux analyses de la littérature ont permis d'estimer les taux de réponses objectives à 6,5% et 8,7% sans avantage en terme de survie [1, 2]. Depuis les cinq dernières années, de nouvelles molécules de chimiothérapie ont permis une meilleure prise en charge des patients métastatiques hormono-indépendants.

II. LA CHIMIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE. 

1. Caractéristiques générales

Le but de la chimiothérapie du cancer de la prostate s'adresse le plus souvent aux patients hormono-indépendants après généralement deux lignes d'hormonothérapie. Malheureusement ces patients à ce stade de la maladie sont souvent de mauvais candidats à la chimiothérapie pour plusieurs raisons :

* Il s'agit de sujets âgés présentant de nombreuses tares viscérales pour lesquels il est difficile de mettre en route une chimiothérapie lourde et toxique,

* Il s'agit d'une tumeur de type adénocarcinome souvent peu sensible à la chimiothérapie,

* Il s'agit d'une maladie principalement osseuse pour laquelle l'évaluation thérapeutique par scintigraphie osseuse est difficile,

* Il s'agit d'un traitement palliatif, dont le but est d'améliorer l'état général du patient et sa qualité de vie,

* Cependant de nouveaux agents anticancéreux ont complètement bouleversé la prise en charge des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique.

2. Base de la chimiothérapie

Pour bien comprendre les indications de la chimiothérapie, il faut garder à l'esprit un certain nombre de notions :

* Il s'agit d'un traitement général, par opposition aux traitements loco-régionaux, donc particulièrement indiqué dans les maladies disséminées ou à haut risque de dissémination,

* Le maniement des agents anticancéreux est souvent difficile en raison de leurs toxicités parfois létales. Les indications thérapeutiques doivent toujours tenir compte du rapport entre la toxicité et le bénéfice attendu pour un patient,

* La sensibilité à la chimiothérapie est d'une extrême variabilité en fonction du type histologique (chimiosensible pour les formes neuro-endocrines de cancer de prostate, moins chimiosensible pour les adénocarcinomes de cancer de prostate),

* Si certaines indications sont clairement établies (autorisation de mise sur le marché pour la mitoxantrone dans le traitement palliatif du cancer de la prostate hormono-indépendant) d'autres sont du domaine de la recherche clinique (taxanes, inhibiteurs de Bcl-2, anticorps monoclonaux).

3. Bilan systématique avant toute prescription de chimiothérapie

Certaines règles sont incontournables pour éviter des toxicités liées à la chimiothérapie donnée. Il faut obtenir du patient les caractéristiques suivantes : * Son âge réel et apprécier son âge physiologique,

* Son poids et sa taille [(la chimiothérapie se prescrit le plus souvent en surface corporelle (m2)),

* Ses constantes cliniques et biologiques (notamment la créatininémie et le bilan hépatique),

* Il faut noter le statut, selon l'OMS (Tableau 1) du patient,

* Il faut noter la taille des lésions mesurables tumorales pour apprécier la réponse future à la chimiothérapie,

Il faut prévoir : * La pose d'une chambre implantable (port à cath) pour préserver le capital veineux du patient,

* Une hydratation suffisante en cas de chimiothérapie néphrotoxique,

* Des antiémétiques (Setrons : Zophren® ou Kytril® en association avec des corticoïdes, 15 minutes avant le traitement anticancéreux) en cas de chimiothérapie émétisante,

* Un casque de glace de façon à éviter une alopécie

* Et éventuellement, des facteurs de croissance hématopoïétique si la chimiothérapie est très aplasiante, Il faut prévenir les toxicités attendues par des soins adaptés (Figure 1) :

Figure 1 : Effets secondaires de la chimiothérapie Les chimiothérapies anticancereuses sont à l'origine de multiples effets indésirables. Certains sont fréquents, comme l'alopécie et la neutropénie. Certains sont rares, c'est le cas de la cardiotoxicité. Les effets secondaires sont généralement la conséquence des effets cytotoxiques de la chimiothérapie sur les cellules normales.

* Effectuer régulièrement des prélèvements sanguins pour évaluer l'aplasie (baisse des trois lignées sanguines). En cas d'aplasie avec fièvre, traiter le patient avec des antibiotiques sans tarder, voire l'hospitaliser pour débuter une antibiothérapie par voie intraveineuse si la fièvre est mal supportée ou présente des critères de gravité. Administrer des facteurs de croissance en cas d'aplasie sévère pour le cycle suivant en cas de réponse à la chimiothérapie,

* Faire un ECG et une échographie cardiaque de départ et contrôler régulièrement celle ci tous les trois cycles en cas d' agents cardiotoxiques . Il faudra arrêter celle ci en cas de chute de la fraction d'éjection du ventricule gauche (< 50%), Il faut connaître les doses cumulatives toxiques en mg/m2 pour les anthracyclines (adriamycine, farmorubicine) et les anthracènediones (mitoxantrone),

* Contrôler au mieux toute atteinte cardiaque associée (HTA, coronaropathie, ...). Actuellement des molécules sont disponibles pour prévenir les complications des anthracyclines (cardioxane®),

* Evaluer les constantes d'élimination de l'agent anticancéreux (fonction rénale, hépatique, ...) de façon à ne pas majorer une toxicité,

* Examiner régulièrement le patient de façon à dépister très tôt une toxicité neurologique périphérique (hyporéflexie ostéotendineuse ou trouble de sensibilité profonde et superficielle). En cas de toxicité débutante et invalidante, l'arrêt de l'agent anticancéreux doit s'imposer,

* Donner des bains de bouche au patient en cas d'agent anticancéreux toxique pour les muqueuses digestives.

4. Description du protocole de chimiothérapie

Le protocole de chimiothérapie doit être décrit avec précision pour que l'infirmière n'ait aucun doute. La responsabilité du médecin est engagée et non celle de l'infirmière. Cette prescription ne pourra se faire qu'avec une certitude histologique (document écrit). Il faut replacer la prescription de chimiothérapie dans une stratégie thérapeutique : * S'agit-il d'un traitement palliatif ?

* Faudra-t-il y associer une radiothérapie en traitement de clôture ?

* Quelles sont les limites de ce protocole (efficacité/toxicité) ?

* Il faut décrire les médicaments utilisés et informer le patient des toxicités éventuelles à prévoir (la remise d'un carnet explicatif sur sa maladie et son traitement est particulièrement apprécié des patients à l'HEGP)

* Il faut rapporter la dose totale pour chaque médicament en fonction de la surface corporelle ,

* Il faut déterminer le jour et l'ordre de passage des médicaments ( incompatibilité éventuelle ),

* Il faut définir le mode de dilution en tenant compte des tares du patient (diabète : ex pas de glucosé 5%) et la voie d'administration,

* Les thérapeutiques adjuvantes (bains de bouche, neuro-protecteurs, casque de glace, crème pour une éventuelle toxicité unguéale)

* Définir la dose totale limitante (toxicité cumulative en mg/m2) Il faut décrire les cycles de traitements :

* L 'intervalle entre les cycles de traitement

* Le nombre de cycles programmés

* Les règles générales d' adaptation des posologies

III. PRINCIPAUX AGENTS ANTICANCÉREUX UTILISÉS DANS LE CANCER DE LA PROSTATE.

Les agents anticancéreux se caractérisent par leurs propriétés cytotoxiques. Ils provoquent la mort des cellules engagées dans le cycle cellulaire , par interaction avec l'ADN ou avec le fuseau mitotique. Ces agents anticancéreux sont classés suivant leur mécanisme d'action (Tableau 2 a) (Figures 2, 3, 4).

Figure 2 : Les stades de la mitose. La mitose (ou division cellulaire) se divise en stades bien définis : - la prophase (les chromosomes deviennent visibles et le fuseau commence à se former), - la métaphase (le fuseau est terminé, les chromosomes commencent à se séparer), - l'anaphase (la cellule commence à se diviser en deux), - la télophase (étape finale de la mitose)
Figure 3 : Cibles de l'action des agents anticancéreux / au niveau du cycle cellulaire. Le point d'impact sur le cycle cellulaire est important, car des produits chimiques qui présentent des modes d'action différents peuvent être associés rationnellement pour accroître les effets antitumoraux.
Figure 4 : Mécanisme d'action des Anthracyclines et des Anthracèdiones.A: Intercalation dans l'ADN et stabilisation de l'enzyme "Topoisome II".

1. Les intercalants

Ces molécules s'intercalent entre 2 paires de bases et perturbent la structure hélicoïdale de l'ADN, empêchant ainsi sa réplication et sa transcription (Figure 5).

Figure 5 : Cibles de l'action des agents anticancéreux / au niveau de la cellule la plupart des agents anticancéreux ont pour cible l'ADN. L'une des exceptions est représentée par le groupe des poisons du fuseau mitotique (vinca alcaloïdes, taxoïdes), dont la cible est la tubuline.

a) Les anthracyclines

La Doxorubicine, en est le "chef de file". Il existe également l'Epirubicine et L'Idarubicine. En terme d'efficacité (tableau 2 b), sur 220 patients traités, le taux de réponse objective est de 21% (9-38%) et la médiane de survie de 8,2 (5-12,5 mois) [3-9].

En association (tableau 3), si l'on observe une amélioration modérée de l'efficacité, il n'existe pas de différence de survie [10-12].

Sur le plan de la t olérance , ils sont tous les trois hématotoxiques, alopéciants et émétisants. Il existe un risque local cutané en cas d'extravasation hors de la veine, et sera donc utilisée de préférence dans une voie veineuse centrale. C'est sa toxicité cardiaque qui est limitante : toxicité aiguë sous forme de troubles du rythme, mais surtout toxicité cumulative, conduisant à l'insuffisance cardiaque. Ceci impose une évaluation de la fonction cardiaque avant traitement et une surveillance en cours de chimiothérapie, par échographie et/ou mesure isotopique de la fraction d'éjection du ventricule gauche. Le risque d'insuffisance cardiaque est majeur au-delà d'une dose cumulée de 550 mg/m2 qu'il convient de ne pas dépasser pour la doxorubicine et de 1 000 mg/m2 pour la farmorubicine.

b) Les anthracènediones

La Novantrone® (Mitoxantrone)en raison de son caractère moins cardiotoxique par rapport aux authracyclines a été étudiée dans les cancers de la prostate. Sa toxicité est principalement hématologique. Cette molécule a fait l'objet de plusieurs phases II [13-17] a eu l' autorisation de mise sur le marché en janvier 2000 en France et sera plus développée par le Pr Stéphane Culine dans le prochain chapitre. Il existe un bénéfice clinique significatif sur la douleur à partir de 403 patients par rapport à un traitement par corticothérapie seule (tableau 4) [16, 17].

2. Les alkylants

Les alkylants agissent en formant des ponts chimiques entre 2 sites d'un même brin d'ADN ou de 2 brins d'ADN voisins (Figure 6).

Figure 6 : Médicaments alkylants / mécanisme d'action Les médicaments alkylants empêchent la réplication cellulaire en reliant les brins d'ADN. Le double brin ne peut s'ouvrir ce qui empêche la formation des fourches de réplication et interdit la réplication de l'ADN.

Ces ponts vont gêner la réplication de l'ADN. Ils comprennent plusieurs groupes les oxazophorines et les sels de platines (tableau 5).

En terme de taux de réponse, ils sont peu attractifs et surtout toxiques chez les sujets âgés [18-20]:

* les Oxazophorines qui comprennent l'Endoxan ® (Cyclophosphamide)etl'Holoxan® (Ifosfamide). Ce sont des médicaments hématotoxiques, alopéciants et émétisants. Ils ont de plus une toxicité particulière, du fait de l'élimination urinaire d'un métabolite toxique, l'acroléïne, responsable de cystites hémorragiques. La prévention est possible par l'utilisation de Mesna ® (Uromitexan), systématique avec l'Holoxan® et les fortes doses d'Endoxan®. L'Holoxan® a également une toxicité neurologique centrale (encéphalopathie).

* Les sels de Platine avec le cisplatine®, peu hématotoxique, peu alopéciant, mais très émétisant, néphrotoxique et neurotoxique. Sa toxicité rénale explique ses conditions particulières d'administration (hyperhydratation) et la surveillance attentive de la créatinine sanguine. Sur le plan neurologique, le cisplatine a une toxicité auditive (surveillance de l'audiogramme), mais provoque également des neuropathies périphériques qui peuvent être invalidantes. Le Paraplatine® (Carboplatine)a un profil de toxicité très différent : non néphrotoxique et non neurotoxique, il est par contre hématotoxique, avec en particulier une toxicité sur les plaquettes qui peut être prolongée.

3. Les antimétabolites

Les antimétabolites interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques (Figure 7).

Figure 7 : Antimétabolites / mécanismes d'action. Le méthotrexate est un des plus anciens médicaments anticancéreux. Il inhibe la synthèse des nucléotides puriniques, bloquant ainsi une étape-clé de la synthèse de l'ADN.

Ce sont des agents phase-dépendants, spécifiques de la phase S. Le 5 Fluoro-Uracileest métabolisé dans la cellule en un dérivé actif inhibant la thymidilate synthétase, donc la synthèse des pyrimidines. Cette inhibition est d'autant plus forte que la quantité de folates réduits est importante dans la cellule, ce qui explique la potentialisation du 5FU par l'acide folinique. Sa toxicité est surtout muqueuse (stomatites, diarrhées). Il est par contre peu hématotoxique, et ne provoque pas d'alopécie. Sa toxicité cardiaque est particulière, sous forme d'angor par spasme coronarien. Son utilisation dans les cancers de la prostate n'est pas recommandée (Tableau 6) [21-24].

4. Les inhibiteurs des topo-isomérases

Les topo-isomérases II sont des enzymes qui interviennent lors de la réplication de l'ADN, au niveau des zones de torsion excessive de l'hélice résultant de la séparation des 2 brins, en cassant l'ADN puis en le réparant. On note principalement le VP16 (Etoposide) qui a l'avantage de pouvoir se prescrire per os. Sa toxicité est surtout hématologique et alopécique. Son association avec l'estracyt® ou l'endoxan® permet d'obtenir des associations totalement ambulatoires et intéressantes en pratique clinique (Tableau 7) [25-29].

5. Les poisons du fuseau

Ils agissent au niveau du fuseau mitotique, en inhibant la polymérisation (vinca-alcaloïdes) ou la dépolymérisation (taxanes) de la tubuline (Figure 8).

Figure 8 : Poisons du fuseau/ mécanisme d'action / au niveau de la cellule. Les microtubules sont des constituants ubiquitaires des cellules eucaryotes. Ils ont des fonctions cellulaires qui comprennent le mouvement des chromosomes au cours de la mitose, l'ancrage des récepteurs sur la membrane, la régulation de la forme des cellules et de leur mobilité.

a) Les vinca-alcaloïdes

* Le Velbé® (Vinblastine)a surtout été utilisé seul ou en association avec l'estracyt® [30-32]. L'addition de l'estracyt® à la vinblastine permet d'obtenir une moins grande neutropénie. De nombreux essais de phase II ont été publiés et un essai de phase III [33] comparant vinblastine seule ± estracyt® montre un avantage en terme de survie sans rechute dans le bras associatif (Tableau 8).

Récemment, une molécule issue de la recherche française, la Navelbine ( Vinorelbine®) a également démontré un intérêt dans les cancers de la prostate [34, 35]. Ces deux molécules sont surtout hématotoxiques (Tableau 9).

b) Les Taxanes

* Le Paclitaxel (Taxol® )ne présente pas d'activité en monothérapie dans les cancers de la prostate. En plus de sa toxicité hématologique et de l'alopécie, il peut provoquer des réactions allergiques, des myalgies, des troubles cardiaques (bradycardie). Cependant son intérêt réside dans les schémas associatifs avec l'estracyt®.

* Le Docétaxel (Taxotère® ), par contre montre une activité en monothérapie et présente une synergie d'action avec l'estracyt® [36-38]. En plus de sa toxicité hématologique et de l'alopécie, Il peut entraîner une toxicité particulière sous forme d'oedèmes et d'épanchements séreux liés à un phénomène de fuite capillaire. Ses résultats thérapeutiques en association avec l'estracyt® doivent être confirmés par des essais multicentriques.  

IV. CONCLUSION. 

Le traitement par chimiothérapie des patients présentant un cancer de la prostate a considérablement évolué grâce à toutes les mesures de prévention qui sont appliquées pour permettre au patient une meilleure tolérance de sa chimiothérapie. L'arrivée de la Novantrone® apporte un avantage indiscutable en terme de qualité de vie pour ces malades. L'arrivée de nouvelles molécules après 30 années de désert thérapeutique en phase d'hormono-indépendance relance la recherche clinique de façon à encore améliorer la prise en charge de ces patients.

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