Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer de vessie infiltrant le muscle : complications et conséquences sur la réalisation de la cystectomie

25 juillet 2015

Auteurs : S. Benadiba, H. Gauthier, G. Ploussard, P. Mongiat-Artus, L. Froger, V. Basset, P. Pashootan, E. Chartier, D. Dadoun, F. Jacob, V. Ravery, S. Culine, F. Desgrandchamps
Référence : Prog Urol, 2015, 9, 25, 549-554
Introduction

La crainte de la détérioration de l’état du patient liée à la toxicité de la chimiothérapie néoadjuvante est un frein à son développement. Cette étude descriptive, rétrospective, multicentrique a eu pour but de présenter les effets secondaires de la chimiothérapie néoadjuvante et ses conséquences sur la réalisation de la cystectomie.

Patients et méthode

Les patients atteints d’un carcinome urothélial classé cT2 à cT4a N0M0 ont été inclus. Une chimiothérapie comportant 6 cycles de MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine) suivie d’une cysto-prostatectomie ou d’une pelvectomie antérieure était programmée.

Résultats

Au total 32 patients ont été inclus. Quatre cycles de chimiothérapie ont pu être réalisés chez 27 patients (84,3 % de l’effectif). Les six cycles de chimiothérapie néoadjuvante ont été délivrés chez 11 patients. Les causes d’arrêt précoce de la chimiothérapie ont été la toxicité dans 85 % des cas. Une cystectomie a été réalisée chez 26 (87 %) patients. Quatre patients n’ont pas été opérés en raison d’une altération de l’état général (2 cas) ou d’un refus (2 cas). La cystectomie n’a pas été réalisée chez 2 autres patients en raison d’une maladie avancée constatée au cours de l’intervention. Des complications de grades 3 et 4 selon la classification de Clavien et Dindo sont survenues chez respectivement 15,3 % et 11,5 % des patients. Aucun décès toxique n’est survenu.

Discussion

Cette étude rapporte des résultats proches de ce qui est retrouvé dans la littérature concernant les conséquences de la chimiothérapie néoadjuvante sur la réalisation de la cystectomie, mais elle présente des limites : d’une part, l’analyse rétrospective des données concernant les interventions chirurgicales, d’autre part, l’absence de groupe témoin. De plus, le court recul ne permet pas de connaître encore les résultats oncologiques à long terme.

Conclusion

Cette étude étaye le fait que la réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante ne semble pas être à l’origine d’un risque important de non-réalisation de la cystectomie.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Le cancer de vessie est responsable de 3 % des décès par cancer et se situe au 7e rang des cancers en incidence [1]. Le traitement de référence des tumeurs de vessie infiltrant le muscle sans extension à distance est la pelvectomie antérieure chez la femme et la cystoprostatectomie chez l'homme avec curage ganglionnaire pelvien étendu [2]. Les résultats de survie spécifique à 20ans rapportés après cystectomie sans chimiothérapie néoadjuvante sont pour les stades T2 a/b de 64,9 % et pour les stades T3 a/b de 50,7 % [3].


L'impact bénéfique de la chimiothérapie néoadjuvante (CNA) avant cystectomie sur la survie globale a été démontré [4, 5]. Une méta-analyse des essais thérapeutiques randomisés a mis en évidence un bénéfice absolu en survie de 5 % à 5ans et une diminution du risque de décès de 14 % [6, 7]. Ces résultats ont été obtenus avec des associations cytotoxiques à base de cisplatine, principalement le protocole MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine). Malgré ces données, la réalisation effective d'une CNA avant cystectomie est loin d'avoir intégré les pratiques courantes. Elle a ainsi progressé très modestement aux États-Unis de 2003 à 2007 pour atteindre environ 13 % des patients éligibles [7]. L'un des motifs de réticence est la crainte de détériorer l'état préopératoire du patient, avec au final un retard voire une annulation de l'intervention. La présente étude a eu pour objectif d'évaluer les conséquences d'une CNA sur la réalisation de la cystectomie.


Patients et méthode


Population


Entre avril 2010 à février 2013, les patients issus de 4 centres (hôpital Saint-Louis, hôpital Bichat, centre hospitalier et clinique Saint-Faron de Meaux) et atteints d'un carcinome urothélial de stade cT2 à cT4a N0M0 ont étés inclus consécutivement. Une résection maximale endoscopique de vessie était réalisée. Les patients présentant un statut de performance (PS) supérieur à 2 ou une altération de la fonction rénale ont été exclus. Pour l'ensemble des patients, un TDM thoraco-abdomino-pelvien était réalisé comme le bilan d'extension et une réunion de concertation pluridisciplinaire a validé l'indication de CNA suivie de cystectomie.


Chimiothérapie néoadjuvante


Une chimiothérapie comportant 6 cycles de MVAC accéléré (MVACa), délivrés tous les 14jours, était programmée. Une évaluation des effets indésirables (avec cotation de leur intensité selon l'échelle NCI CTCAE v4.0) et une éventuelle adaptation des doses étaient réalisées à chaque cycle. Un TDM thoraco-abdomino-pelvien était pratiqué au décours du 4e cycle pour évaluer la réponse au traitement et planifier le traitement chirurgical.


Traitement chirurgical


Au décours de la chimiothérapie, l'intervention pratiquée était pour les hommes une cysto-prostatectomie totale, et pour les femmes, une pelvectomie antérieure, associées à un curage pelvien par voie ouverte. Une entéro-cystoplastie de remplacement ou une dérivation cutanée de type Bricker étaient réalisées selon la décision prise par l'opérateur après discussion avec le patient.


Suivi postopératoire


L'analyse des dossiers médicaux a permis de collecter rétrospectivement les complications survenues au cours du suivi postopératoire puis dans les 90jours suivant l'intervention, selon la classification de Clavien-Dindo, la durée d'hospitalisation ainsi que le mode de sortie et le mode d'hébergement à 3 mois.


Résultats


Un total de 32 patients a été inclus, d'âge médian 65ans (extrêmes, 58-74). Les caractéristiques de la population avant le début de la chimiothérapie sont présentées dans le Tableau 1.


Quatre cycles de chimiothérapie ont pu être réalisés chez 27 patients (84,3 % de l'effectif). Les 6 cycles ont pu être administrés chez 11 (34,4 %) patients. Les causes d'arrêt ont été la toxicité dans 85 % des cas, avec une prédominance d'effets secondaires digestifs. Trois patients ont présentés des problèmes médicaux non liés directement à la chimiothérapie et un patient a refusé de poursuivre le traitement (Tableau 2). Aucun traitement n'a été interrompu en raison d'une progression diagnostiquée lors de la réévaluation au décours du 4e cycle. Une hospitalisation en soins intensifs en cours de chimiothérapie a été nécessaire pour un patient. Aucun décès n'est survenu.


Le délai médian entre la fin de la chimiothérapie et la réalisation du geste chirurgical a été de 39jours (extrêmes, 31-45). Le score OMS était de 0 pour 65 % des patients avant chimiothérapie. Lors de l'évaluation réalisée après chimiothérapie, 50 % des patients avait un statut OMS 1, 30 % un statut OMS 2 et 10 % un statut OMS 3. La médiane de la clairance de la créatinine calculée selon MDRD était de 83,0mL/min avant chimiothérapie [74,2-93,5], de 81,45mL/min [70,7-93,2] au 4e cycle et de 84,0mL/min [76,0-111,0] chez les 11 patients ayant reçu les 6 cycles de MVAC.


Dans 2 cas, une altération de l'état général n'a pas permis la réalisation de la cystectomie prévue. Deux patients qui ne présentaient pas de contre-indication à la réalisation d'un traitement chirurgical ont refusé la chirurgie (parmi eux, 1 a été traité par radio-chimiothérapie). Une cystectomie a été réalisée chez 26 des 28 patients 28 opérés. Un patient présentait un blindage pelvien découvert en peropératoire rendant l'intervention impossible en marge saine. Une dérivation trans-iléale et un traitement par radio-chimiothérapie ont été réalisés. Chez le deuxième patient, une carcinose péritonéale a été découverte.


Les données concernant les caractéristiques des patients opérés et les résultats anatomo-pathologiques sont rapportées Tableau 3. La médiane de l'hémoglobine préopératoire était de 10,3g/dL [10,2-11,8]. Une transfusion périopératoire a été nécessaire chez 63,64 % des patients. La durée opératoire médiane a été de 330±79minutes. La durée médiane d'hospitalisation a été de 16jours.


Des complications de grades 3 et 4 selon la classification de Clavien et Dindo sont survenues respectivement chez 15,3 % et 11,5 % des patients. Dans tous les cas, les complications étaient urinaires, avec 4 patients drainés pour des fistules urinaires, alors qu'un patient a présenté une pyélonéphrite obstructive. Une prise en charge en soins intensifs a été nécessaire pour 3 patients. À 3 mois, 31,6 % des patients avaient eu des complications : 4 patients des infections urinaires, un patient une phlébite et un patient une éventration sur l'incision abdominale. Aucun décès n'est survenu au cours de cette période. Un retour à domicile a été possible dans 65 % des cas et un séjour en soins de suite a été nécessaire pour les autres patients. À 3 mois, 86 % des patients étaient au domicile (Tableau 4).


Discussion


Plusieurs études prospectives soutiennent l'intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante avant réalisation d'une cystectomie. Grossman et al. ont rapporté au nom du South West Oncology Group (SWOG) une amélioration de la survie globale, avec une survie médiane de 46 mois versus 77 mois pour le groupe ayant reçu la CNA (3 cycles de MVAC). La différence était significative pour les lésions cT2 (75 mois versus 105 mois, p =0,05) mais également cT3/cT4 (24 mois versus 65 mois, p =0,005) [4]. De même, l'essai thérapeutique randomisé réalisé par l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a rapporté une réduction du risque de décès de 16 % dans le bras CNA (p =0,037), avec un recul de 8ans dans une population de 1166 patients ayant reçu ou non une CNA selon le protocole CMV (cisplatine, méthotrexate, vinblastine) [5].


Malgré les résultats de ces études, l'usage de la CNA demeure limité [4]. Les motifs de réticence incluent la crainte, d'une part, de détériorer l'état préopératoire du patient en raison de la toxicité engendrée par la CNA, d'autre part, de laisser évoluer la maladie, avec au final un retard voire une annulation de l'intervention. Les essais randomisés du SWOG et de l'EORTC n'ont en fait pas retrouvé de différence significative dans la faisabilité de la cystectomie ni de majoration du risque de complications postopératoires [4, 8]. L'étude américaine rapporte que 87 % des patients ont reçu l'intégralité des doses de MVAC sur les 3 cycles prévus, sans détailler les pourcentages des réductions de doses ni les causes d'arrêt avant la fin du traitement [4]. Dans l'essai de l'EORTC, près de 80 % des patients ont reçu la totalité des cycles prévus. Des réductions de doses ont été nécessaires chez 10 % des patients pour la vinblastine, 20 % pour le méthotrexate et 60 % pour le cisplatine. Un décès toxique a été observé chez 1 % des patients [5].


Les résultats de notre étude sont en accord avec les données des essais randomisés, alors que le schéma d'administration, dit accéléré, du protocole MVAC était différent. Environ un tiers des patients ont pu recevoir les 6 cycles de chimiothérapie programmés. Des modifications de doses, voire l'arrêt du traitement, ont été nécessaires chez deux tiers des patients. Une dégradation de l'état général a été observée en cours de CNA, avec un PS 2 chez respectivement 11 % et 20 % des patients au décours des 4e et 6e cycles. L'altération de l'état général a contre-indiqué la chirurgie dans 2 cas. Parmi les 32 patients initialement inclus, 28 ont été opérés, 2 patients opérables sur des critères d'imagerie ayant refusé le traitement chirurgical. Une cystectomie a pu être réalisée chez 26 d'entre eux (81 %). Ces résultats sont tout à fait similaires à ceux rapportés dans l'étude du SWOG, au cours de laquelle la cystectomie a été réalisée chez 82 % et 81 % des patients randomisés dans les bras avec et sans chimiothérapie néoadjuvante, respectivement [4]. Il ne semble donc pas qu'il ait de majoration du risque de ne pas accéder à la chirurgie lié au retentissement de la chimiothérapie. Les deux patients pour lesquels la cystectomie n'a pu être réalisée pour des raisons carcinologiques avaient des maladies d'emblée très agressives et n'auraient pas bénéficié d'une cystectomie première. Enfin, la survenue de complications grades 3 et 4 a été de 19 %. La comparaison avec les principale séries est rendue difficile par l'absence d'utilisation d'échelle validée [9, 10, 11].


Cette étude rapporte donc des résultats proches de ce qui est retrouvé dans la littérature concernant la tolérance et les conséquences de la chimiothérapie sur l'indication opératoire, mais elle présente des limites : d'une part, l'analyse rétrospective des données concernant les interventions chirurgicales, d'autre part, l'absence de groupe témoin. De plus, le court recul ne permet pas de connaître encore les résultats oncologiques à long terme. Néanmoins, il n'a pas été retrouvé de lésions résiduelles sur la pièce opératoire chez 42,3 % des patients. Ce taux de réponse complète pathologique était de respectivement 38 % et 32 % dans les bras CNA des essais randomisés américains et européens, soit plus de deux fois supérieur à celui observé dans les bras sans CNA [4, 5]. Hors ce paramètre est associé à une meilleure survie, avec une réduction du risque de décès de 55 % par rapport aux patients chez les lesquels persistent des lésions infiltrantes dans une méta-analyse récemment publiée (HR=0,45 [0,36-0,56], p <0,00001) [9].


Conclusion


La réalisation d'une CNA ne semble pas être à l'origine d'un risque important de non-réalisation de la cystectomie, alors même que l'amélioration des résultats sur la survie globale est rapportée par de nombreuses études. La toxicité induite par la CNA impose une adaptation individuelle des doses et du nombre de cycles délivrés. Si elle n'est actuellement pas recommandée de façon systématique, la CNA dans le cancer de vessie envahissant le muscle doit être proposée dès lors que l'état initial du patient le permet.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Caractéristiques initiales des patients.
Paramètre  Caractéristiques  Nombre de patients (%) 
Sexe  Homme  27 (84,4) 
  Femme  5 (15,6) 
 
Symptômes initiaux  Hématurie  19 (59,5) 
  Douleurs pelviennes  1 (3,3) 
  Impériosités mictionnelles  3 (9,3) 
  Dysurie  3 (9,3) 
  Douleurs lombaires  3 (9,3) 
  Découverte fortuite  3 (9,3) 
 
Dilatation du haut appareil  Non  19 (59,4) 
  Droite  4 (12,5) 
  Gauche  5 (15,6) 
  Bilatéral  4 (12,5) 
 
Dérivation du haut appareil  Non  22 (68,8) 
  Droite  3 (9,4) 
  Gauche  2 (6,2) 
  Bilatéral  4 (12,5) 
  Échec  1 (3,1) 
 
cT  T1  4 (12,5) 
  T2  20 (62,5) 
  T3  6 (18,7) 
  T4  2 (6,3) 
 
cN  Nx  28 (87,5) 
  N1  3 (9,4) 
  N2  1 (3,1) 
  N3 
 
pT (post-RTUV)  T0 
  T1  2 (6,2) 
  ≥T2  30 (93,8) 
 
CIS  Oui  26 (81,3) 
  Non  6 (18,7) 





Tableau 2 - Déroulement de la chimiothérapie.
  n (%) 
Causes d'arrêt avant la fin des 6 cycles    
Toxicité  18 (85) 
Progression 
Refus du patient  1 (5) 
Autre  2 (10) 
 
Patients ayant nécessité une réduction des doses de chimiothérapie    
C1  3/32 (9,38) 
C2  3/32 (9,38) 
C3  6/28 (21,43) 
C4  4/27 (14,81) 
C5  5/20 (26,32) 
C6  3/11 (27,27) 





Tableau 3 - Caractéristiques des patients opérés.
Caractéristiques  n =28 (%) 
PS (OMS)    
2 (7,2) 
12 (42,8) 
12 (42,8) 
2 (7,2) 
 
Nombre de cures réalisées    
28 (100) 
28 (100) 
25 (89,3) 
20 (71,4) 
17 (60,7) 
10 (35,7) 
  n =26 (%) 
ypT    
11 (42,3) 
2 (7,7) 
1 (3,9) 
9 (34,6) 
3 (11,5) 
 
ypN    
22 (84,7) 
1 (3,8) 
1 (3,8) 
2 (7,7) 
 
ypCIS    
Oui  4 (15,4) 
Non  22 (84,6) 
 
Marges opératoires    
23 (88,5) 
1 (3,8) 
2 (7,7) 
 
Type de reconstruction    
Entérocystoplastie  13 (50,0) 
Bricker  12 (46,2) 
Urétérostomie  1 (3,8) 





Tableau 4 - Complications postopératoires selon la classification de Clavien.
Grade n (%)    
7 (26,9) 
14 (53,8) 
2 (7,8) 
3 (11,5) 
 
Type de complication n (%)    
Infection urinaire  13 (50,0) 
Fistule/sténose urinaire  7 (26,9) 
Abcès paroi  3 (11,5) 
Fistule digestive  3 (11,5) 
Syndrome coronarien  1 (3,8) 
Thrombose veineuse profonde 
Embolie pulmonaire 




Références



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1 
Centre expert AP-HP d'onco-urologie Paris-Nord.




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