CAT devant une hormono-indépendance

14 mai 2002

Mots clés : prostate, cancer hormono-résistant
Auteurs : Staerman F., Villers A. et le sous comité prostate du CCAFU
Référence : Prog Urol, 2002, 1202, 37-43

L'urologue est quotidiennement confronté à la phase d'hormono-indépendance du cancer de prostate définie par la reprise évolutive biologique et/ou clinique du cancer malgré une castration efficace. Elle survient après un délai moyen de 18 mois après la mise en route de l'hormonothérapie.

A ce stade, la prise en charge n'est que palliative avec comme objectif essentiel l'amélioration de la qualité de vie de patients dont la survie moyenne est de 2 à 3 ans. Elle concerne à la fois le cancer et ses complications et ne peut être que multidisciplinaire.

La reprise évolutive biologique est définie par l'élévation du PSA de 50% par rapport au taux le plus bas (nadir) obtenu sous traitement hormonal sur 2 dosages à 15 jours d'intervalle au moins [1].

Devant une reprise évolutive biologique et/ou clinique, le traitement se situe sur deux plans :

I. Traitement général

Le rôle de l'urologue se situe en trois actions :

* Vérifier la bonne observance du traitement hormonal , et si nécessaire faire un dosage de la testostéronémie pour s'assurer du taux de castration.

* Modifications du traitement hormonal (Figure 1) :

1. Maintien de l'analogue de la LH-RH: En l'absence d'étude prospective, il est recommandé de poursuivre la castration par analogue de la LH-RH [2]. Le gain sur la survie semble cependant modeste [3]. En revanche, si la castration initiale était chirurgicale avec une testostéronémie effondrée, il n'y a pas lieu de prescrire un analogue de la LH-RH.

2. Arrêt de l'anti-androgène : il apporte un bénéfice chez 30 à 40% des patients [4]. La durée moyenne de réponse est de 4 mois [5]. Il n'y pas pas d'intérêt à la réintroduction de l'anti-androgène par la suite [6]. Cependant, une réponse est possible avec le bicalutamide à forte dose (150 à 200mg/j) [6].

3. Traitement hormonal de 2ème ligne : il est habituellement proposé chez des patients symptomatiques. Cependant, l'élévation progressive du PSA chez des patients asymptomatiques peut faire proposer cette prise en charge en dehors de protocoles.

* Bicalutamide à forte dose (150 à 200mg/j). Son utilisation est efficace chez 25% des patients surtout en cas de traitement initial par flutamide [7].

* Diethylstilbestrol (1mg). Une réponse objective sur le PSA est notée chez 43% des patients mais subjective sur l'amélioration des symptômes dans 20% seulement. La survie à 2 ans est de 23% [8].

*   Chimiothérapie : il n'y a pas de gain prouvé de la chimiothérapie isolée sur la survie. Elle ne se conçoit, en dehors de protocoles, que chez des patients symptomatiques. 1. Cytotoxique (cf chapitre chimiothérapie) 2.Association Estramustine + cytotoxique.  

L'estramustine seul est peu efficace. En revanche, son association à l'étoposide, la vinblastine ou les taxanes semble plus prometteuse. (cf chapitre chimio).

Figure 1 : Modifications du traitement médical devant une reprise évolutive biologique et/ou clinique. Chaque étape correspond à une non réponse de l'étape précédente.

II. Traitement spécifique des manifestations cliniques

La qualité de vie est l'élément essentiel à prendre en compte et donc la prise en charge des symptômes non urologiques fait parti intégrante du traitement. Cela permet une prolongation de la survie. L'urologue s'associe aux autres spécialistes pour cette prise en charge typiquement multidisciplinaire. Il devra donc savoir s'entourer d'un oncologue et/ou d'un algologue sans donner au patient qu'il suit souvent depuis le diagnostic initial l'impression de l'abandonner. 1. Métastases osseuses

a. Les métastases osseuses non douloureuses relèvent du traitement de la maladie en général. Cependant une lésion lytique avec risque de fracture ou de tassement peut nécessiter un traitement orthopédique (Figure 2).

Figure 2 : Conduite à tenir devant des métastases osseuses doulouseuses

b. Les métastases osseuses douloureuses. La qualité de vie des patients à ce stade est conditionnée par la prise en charge proposée. La collaboration de l'urologue avec un médecin spécialisé dans la prise en charge de la douleur est essentielle (Figure 3).

Figure 3 : Conduite à tenir devant des métastases osseuses non douseuses

* Localisation unique: La radiothérapie localisée  est particulièrement indiquée.

* Dans les localisations multiples:

L'utilisation des biphosphonates (Clodronate 300mg/j IV pendant 8 jours puis 1600mg/j per os) permet une diminution voire un arrêt des antalgiques non spécifiques dans 75% des cas pour une durée moyenne d'action de 9 semaines [9].

Lorsque l'atteinte médullaire est limitée (plaquettes > 100.000 et leucocytes > 2400), les radio-isotopes  type Strontiun 89 ou Samarium 153 peuvent être proposés. L'efficacité débute 3 à 4 semaines après pour une durée de 4 à 15 mois [10]. L'irradiation hémi-corporelle est une alternative aux radio-isotopes. Elle nécessite également une fonction médullaire normale. Elle est plutôt indiquée chez les patients [11] :

- < 75 ans,

- avec une espérance de vie > 6 semaines,

- un indice de performance OMS ¾ 2,

- pas d'antécédents myocardiques (si irradiation de   l'hémi-corps supérieure)

- des fonctions hépatique et rénale normales.

Le taux de réponse est de 80% pour une durée moyenne de 6,5 mois.

c. Les métastases osseuses et compression médullaire. Evolution redoutée du cancer de prostate métastatique au niveau vertébral. C'est une urgence thérapeutique , une récupération du déficit neurologique ne pouvant être espérée que pour une décompression < 24h après le début de la symptomatologie. Elle concerne 12% des patients [12]. La localisation est en général au niveau thoracique mais dans 23% des cas, un 2ème site de compression peut être associé [13]. L'IRM  est l'examen essentiel pour le diagnostic avec une sensibilité et spécificité  de 90% et une tolérance bien supérieure à la myélographie qui n'est plus indiquée qu'en cas de contre indications à l'IRM [14].

Le traitement fait appel aux corticoïdes, à la radiothérapie seule ou associée à la chirurgie qui n'est plus indiquée isolément [13]. Le choix dépend essentiellement des signes cliniques (Figure 4).

Figure 4 : Conduite à tenir devant une métastase osseuse avec compression médullaire

2. Troubles obstructifs

- urinaires

* haut appareil : l'obstruction urétérale est une complication fréquente de l'évolution du cancer de prostate hormono-résistant. Elle peut se faire par l'atteinte directe du méat urétéral, l'envahissement par contiguïté du bas uretère ou la compression par une adénopathie.

La dérivation urinaire du haut appareil doit être la plus simple et la moins dégradante pour la qualité de vie [15] (Figure 5).

Figure 5 : Conduite à tenir devant des troubles obstructifs

En urgence devant une insuffisance rénale, la néphrostomie percutanée  paraît la plus indiquée soit bilatérale soit unilatérale en privilégiant le rein supposé le meilleur, soit bilatérale en cas de persistance de troubles hydroelectrolytiques. A distance de l'épisode aigu , il faut envisager une dérivation définitive la plus confortable possible en fonction de l'état général et du degré d'obstruction du bas appareil (envahissement vésical, obstruction uréthrale). La néphrostomie peut être maintenue ou remplacée par :

- des endoprothèses urétérales à condition que la prolifération vésicale du cancer prostatique ne soit pas trop importante et qu'il n'y ait pas d'obstruction uréthrale.

- une urétérostomie cutanée  dans les autres cas soit directe, soit transintestinale.

- une dérivation par greffon réno-vésical extra-anatomique sous cutanée.

* bas appareil :une résection transuréthrale de prostate limitée à visée désobstructive doit être proposée. Lorsque l'importance de la tumeur ne permet pas ce geste, une dérivation par cystostomie sus-pubienne ou par urétérostomie cutanée directe ou transintestinale peuvent être proposés.

- digestifs: lorsque l'importance de l'évolution locale est responsable d'une constipation sévère, une colostomie doit être proposée sans attendre les signes occlusifs. 3. Troubles métaboliques   a) Coagulopathie et coagulation intravasculaire disséminée.

Les cancers de la prostate représentent 25 % des causes néoplasiques de CIVD. Le mécanisme du déclenchement est mal connu, mais il peut être favorisé par des actes traumatiques (biopsie, sondage évacuateur) [17] ou thérapeutiques (utilisation de strontium-89) [18]. La coagulopathie pourrait résulter de la production de substances procoagulantes et notamment du TNF [19].

Si cette complication est rencontrée classiquement avant le traitement anti-hormonal, elle réapparaît souvent au moment de l'échappement [16] le décès pouvant survenir en quelques jours, du fait de la gravité du syndrome hémorragique, et de l'absence de traitement anti-tumoral autre.

Il est classique d'utiliser les oestrogènes par voie parentérale [20]. Le kétoconazole et la chimiothérapie sont en cours d'évaluation [21]. L'acide amino caproïque pourrait être utilisée en deuxième intention [22]. b) Anémie

L'anémie liée en partie à l'envahissement médullaire métastatique est fréquente et souvent bien supportée du fait de son installation progressive. Une transfusion est indiquée quand l'hémoglobine est < 7g/100 ml.

Références

1. Waselenko J.K., Dawson N.A.. Management of progressive metastatic prostate cancer. Oncology, 1997,10:1551-60.

2. Oh W.K., Kantoff Ph.W.. Management of hormone refractory prostate cancer : current standards and future prospects. J. Urol., 1998, 160 : 1220-1229.

3. Taylor C.D., Elson P., Trump D.L.. Importance of continued testicular supression in hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2167-2172

4. Scher H.I., Kelly W.K.. Flutamide withdrawal syndrome : its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 1566-1572.

5. Reese D.M., Small E.J.. Secondary hormonal manipulations in hormone refractory prostate cancer. Urol. Clin. N. Am., 1999, 26, 311-321.

6. Kelly W.K., Slovin S., Scher H.I.. Steroid hormone withdrawal syndromes. Pathophysiology and clinical significance. Urol. Clin. N. Am., 1997, 24, 421-431.

7. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, Mazumdar M, Brett C, Schwartz L, Kolvenbag G, Shapiro L, Schwartz M. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J. Clin. Oncol., 1997,

8:2928-38. 8. Smith D.C., Redman B.G., Flaherty L.E., Li L., Strawderman M., Pienta K.J.. A phase II trial of oral diethylstilbesterol as a second-line hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology, 1998, 52 : 257-260.

9. Heidenreich A., Hofmann R., Engelmann U.H.. The use of biphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J. Urol., 2001, 165 : 136-140.

10. Porter, A.T., McEwan, A.J., Powe, J.E., Reid, R., McGowan, D,G.,Lukka, H, et al.:Results of a randomized phase II trialto evaluate the efficacy of Strontium-89adjuvant to local field external beam irradiationin the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int. J; Rad. Oncol. Biol. Phys., 25:805,1993.

11. Ratanatharathorn V., Powers W.E.Rôle of radiation therapy in the management of hormone-refractory metastatic prostate cancer. In : Comprehensive textbook of genitourinary oncology. Vogelzang N.J., Scardino P.T., Shipley W.U., Coffey D.S., eds. Williams & Wilkins, 1996 : 891-897.

12. Rubin H., Lome LG,and Presman D: Neurological manifestation of metastatic prostatic carcinoma. J. Urol.: 11; 799-802, 1974.

13. Flynn D.F., Shipley W.U.. Management of spinal cord compression secondary to metastatic prostatic carcinoma. Urol. Clin. N. Am., 1991, 18, 145-152.

14. Carmody R.F., Yang P.J., Seely G.W., Unger E.C., Johnson J.E.. Spinal cord compression due to metastatic disease : diagnosis with MR imaging versus myelography. Radiology, 1989, 173 : 225-229.

15. Cussenot O., Fournier G., Dahmoul H., Flam T.. Les dérivations urinaires dans les cancers de prostate avancés. In : Synthèse et Recommandations en Onco-Urologie, C.C. Abbou et B. Lobel ed., 1993, p. 53-55.

16. CABANE J., ETARIAN C., LOUVET C.: Coagulation intravasculaire disséminée associée au cancer de la prostate. Rev. Med. Int. 1995,16, 219-224.

17. HARVEY M, OSOBORN D, HUTCHINSON R.: Disseminated intravascular coagulation following transrectal prostatic biopsy. Br. J. Urol. 1987, 59, 363-366.

18. PASZKOWSKI A., HEWITT D., TAYLOR A.: Disseminated intravascular coagulation in a patient treated with strontium-89 for metastatic carcinoma of the prostate. Clin. Nucl. Med. 1999, 24, 852-854.

19. NAKASHIMA J., TACHIBANA M., UENO M., BABA S., TAZAKI H.: Tumor necrosis factor and coagulopathy in patients with prostate cancer. Cancer Res.1995, 55, 4881-4885.

20. GOLDENBERG S., FENSTER N., PERLER Z.: Disseminated intravascular coagulation in carcinoma of prostate : role of estrogen therapy. Urology 1983, 22, 130-133.

21. LOWE F., SOMERS W.: The use of ketoconazole in the emergency management of dissemeinated intravascular coagulation due to prostatic cancer. J. Urol. 1987, 137, 1000-1002.

22. COOPER D., SANDLER A., WILSON L., DUFFY T.: Disseminated intravascular coagulation and excessive fibrinolysis in a patient with metastatic prostate cancer. Response to epsilon-aminocaproic acid. Cancer 1992, 70, 656-658.