Carcinome rénal associé à une translocation MiTF/TFE : présentation de six cas chez l'adulte jeune

25 mai 2008

Auteurs : M.-C. Hintzy, P. Camparo, V. Vasiliu, M. Peyromaure, A. Vieillefond
Référence : Prog Urol, 2008, 5, 18, 275-280




 




Introduction


Parmi les carcinomes rénaux de l’adulte, on distingue les carcinomes à cellules claires (75 %), les carcinomes papillaires (10 %) et les carcinomes chromophobes (10 %). Les autres variantes de carcinomes ou les formes inclassées sont exceptionnelles.

Cette classification repose sur des critères histologiques, anatomocliniques et, depuis ces dernières années, sur les données de la cytogénétique : pertes chromosomiques –3p des carcinomes à cellules claires, perte de Y et trisomie 7 et 17 des tumeurs papillaires, pertes et gains variés des carcinomes chromophobes…

Outre ces variations de nombre, l’analyse cytogénétique a permis de reconnaître des translocations spécifiques qui ont permis d’individualiser de nouvelles variantes de carcinomes rénaux. Dans la classification OMS 2004, on voit ainsi apparaître, parmi les six nouvelles entités individualisées de tumeurs du rein, « le carcinome lié à la translocation Xp11.2 (type TFE3) ».

La translocation impliquant la région Xp11.2 a été reconnue dans des carcinomes rénaux associant une architecture papillaire avec de larges cellules éosinophiles et/ou des cellules claires. Ces tumeurs, décrites chez des enfants et de jeunes adultes, étaient connues dans la littérature pédiatrique sous le terme de « carcinome juvénile » [1].

Plusieurs translocations impliquant la région Xp11.2 ont été rapportées. Deux sont de loin les plus fréquentes :

t (X;1)(p11.2;q21) formant le gène de fusion PRCC–TFE3 [1, 2, 3, 4]
t (X;17)(p11.2;q25) donnant le gène de fusion ASPL–TFE3 [5, 6].

Une translocation t (6;11)(p21;q13) a été ultérieurement décrite associée au gène TFEB [7].

Ces différentes translocations sont aujourd’hui regroupées sous le terme de translocation MiTF/TFE [8].

Le diagnostic cytogénétique de carcinome rénal, lié à une translocation, nécessite une analyse de matériel tumoral frais. Cette contrainte conduit à une sous-estimation du diagnostic. Les travaux d’Argani et al. [7, 9] ont montré la possibilité d’effectuer le diagnostic par immunohistochimie (IHC) à l’aide d’anticorps anti-TFE3 ou anti-TFEB sur matériel fixé en paraffine. Ces anticorps sont actuellement disponibles dans le commerce.

Nous avons identifié par étude cytogénétique et, rétrospectivement par IHC, six patients présentant un carcinome associé à une translocation MiTF/TFE.


Matériel et méthodes


Entre 2001 et 2005, 636 patients ont été opérés dans notre centre d’un carcinome rénal : 396 carcinomes à cellules claires (62,26 %), 121 papillaires (19,03 %), 67 chromophobes (10,53 %), 52 autres ou inclassés (8,17 %). Pour chaque tumeur, une étude histologique standard a été effectuée. Une étude cytogénétique sur matériel frais a été pratiquée (Dr Couturier, Curie) dans tous les cas où le patient était jeune (moins de 40 ans) et/ou si l’aspect macroscopique inhabituel évoquait un carcinome non à cellules claires (n =75).

Par ailleurs, une étude immunohistochimique a été effectuée avec l’anticorps anti-TFE3 (Santa Cruz SC-5958, 1:300) chez des patients de moins de 45 ans ayant un carcinome d’histologie mixte papillaire et à cellules claires (n =40) et chez les trois patients dont l’analyse cytogénétique avait mis en évidence une translocation. L’IHC avec l’anticorps anti-TFEB (Santa Cruz sc-11004, 1:400) a été pratiqué chez le patient ayant une translocation t (6;11)(p21;q13).


Résultats


Nous avons pu identifier par IHC six patients ayant une translocation MiTF/TFE.

Ces six patients étaient quatre femmes et deux hommes d’âge moyen 33 ans (extrêmes : 28–42 ans)

La tumeur rénale était révélée par hématurie macroscopique (n =3), ou de découverte fortuite (n =3). Les patients ont bénéficié d’une néphrectomie élargie droite (n =4) ou gauche (n =2) avec curage ganglionnaire latéroaortique (n =2), inter-aorticocave (n =2) et pédiculaire (n =2). La taille moyenne des tumeurs était de 6cm (extrêmes : 3–15cm), de stade pT1N0 (n =2), pT2N0 (n =1), pT3aN+ (n =3). Deux des patients pT3 étaient métastatiques au moment du diagnostic.

Le suivi moyen était de 32 mois (extrême : six à 54 mois).

Le patient pT3M+ avec métastases pulmonaire et surrénalienne est décédé six mois après l’intervention malgré un traitement par immunothérapie et chimiothérapie. L’autre patient pT3M+ (métastase surrénalienne) a récidivé localement et de manière générale (pulmonaire) malgré un traitement ciblé anti-angiogénique par bevacizumab et une radiothérapie locale. Le patient pT3N+M0 a eu une extension métastatique pulmonaire six mois plus tard malgré un traitement ciblé anti-angiogénique (bevacizumab), puis une immunothérapie (Roféron®). Il a été traité par un autre traitement ciblé anti-néoangiogénique (sunitinib).

Les trois autres patients étaient en vie sans récidive ni progression (Tableau 1).

L’aspect histologique (Tableau 2) associait constamment des aspects papillaires typiques avec de larges cellules éosinophiles et/ou des cellules claires. Les patients pT1 avaient des tumeurs de grade nucléaire Furhman 2. Les tumeurs pT2 et pT3 était de grade nucléaire Furhman 3.

L’analyse cytogénétique a pu être réalisée chez trois patients. Elle a mis en évidence une translocation t (X;1)(p11.2;p34), une translocation t (X;17)(p11.2;q25) et une translocation t (6;11)(p21;q13).

L’étude immunohistochimique a mis en évidence une expression nucléaire de TFE3 chez le patient t (X;1)(p11.2;p34), le patient t (X;17)(p11.2;q25) et chez trois autres patients n’ayant pas eu d’analyse cytogénétique (Figure 1). Une expression nucléaire de TFEB était mise en évidence chez le patient t (6;11)(p21;q13) (Tableau 2).


Figure 1
Figure 1. 

Positivité nucléaire avec l’anticorps anti-TFE3.





Discussion


Cytogénétique et immunohistochimie


L’analyse cytogénétique a permis d’identifier depuis une quinzaine d’années un sous-groupe de carcinomes rénaux caractérisés par différentes translocations impliquant le chromosome X en p11;2 (TFE3) [2, 8, 10]. Ces anomalies cytogénétiques ont été retrouvées dans le groupe des tumeurs reconnues histologiquement, comme particulières, à l’enfant et au jeune adulte sous le terme de carcinomes à cellules rénales juvéniles (juvenile renal cell carcinoma ).

Plusieurs translocations impliquant cette région ont été décrites (Tableau 3).

Ces différentes translocations n’ont été rapportées dans aucun autre type de tumeurs, mise à part la translocation t (X;17)(p11.2;q25) également observée dans le sarcome alvéolaire de tissus mous [6].

Le gène TFE3 code pour un facteur de transcription ubiquitaire. Parmi les gènes partenaires du TFE3 dans ces translocations, le PRCC et le ASPL sont impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire. Ces deux translocations sont de loin les plus fréquentes. Parmi les autres gènes partenaires le PSF et le NonO codent pour des facteurs d’épissage. La protéine de fusion contenant une partie de TFE3 agirait comme un facteur de transcription intranucléaire aberrant, surexprimé par rapport au TFE3 natif [8].

Une autre variante de carcinome rénal avec translocation a été décrite en 2001. Elle implique le gène TFEB situé en 6p21 et la partie 5’ terminale du gène Alpha situé en 11q12 (t (6;11)(p21;q13)). TFEB et TFE3 appartiennent tous deux à une même famille de facteurs de transcription, la famille Mit, qui comprend également MiTF et TFEC [11].

À la suite des travaux d’Argani et al. et Ladanyi et al. sur l’analyse moléculaire des transcrits de fusion, des anticorps sont maintenant disponibles [7, 9] et permettent le diagnostic de ces lésions, rétrospectivement, à partir des matériels fixés et inclus en paraffine, lorsque l’analyse cytogénétique n’a pu être réalisée à partir de tissu frais.


Clinique


Les carcinomes TFE3 sont essentiellement des tumeurs de l’enfant (2e décennie) et de l’adulte jeune hors contexte de maladie de Von Hippel Lindau. Elles représentent 30 % des carcinomes rénaux dans ces tranches d’âges [5, 12, 13]. Chez l’adulte d’âge moyen, la fréquence est probablement sous-estimée en l’absence d’études cytogénétiques systématiques. Quelques cas ont été décrits après 60 ans [1, 4]. Ces tumeurs ont également été décrites chez des patients traités par chimiothérapie pour d’autres pathologies tumorales, en particulier des tumeurs de Wilms [14].

Nos patients ont un âge moyen de 33 ans (extrêmes : 28–42 ans). Un patient a un antécédent de chimiothérapie pour carcinome embryonnaire du testicule.

Le mode de révélation ne diffère pas des modes de révélations habituelles des tumeurs rénales : hématurie, douleurs abdominales ou masse abdominale asymptomatique de découverte fortuite (50 %) [15].

La taille des tumeurs est variable. L’existence, au moment du diagnostic, des métastases, essentiellement ganglionnaires n’est pas rare. Dans notre série, la taille moyenne varie de 3 à 15cm (moyenne 6cm). Trois patients avaient des tumeurs localisées (pT1 ou T2) et trois patients étaient métastatiques (N+ ou M+).


Anatomopathologie


Macroscopiquement, ces tumeurs sont hétérogènes associant des secteurs blanc-grisés et jaunâtres, des remaniements nécrotiques ou hémorragiques (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Tumeur de 15cm du pole supérieur du rein gauche chez une femme de 30 ans.




Histologiquement, elles se caractérisent par l’association d’une architecture papillaire et alvéolaire en proportions variables et d’une cytologie à cellules tantôt claires, tantôt éosinophiles, à cytoplasme granuleux, aux noyaux souvent incisurés.

Les différents auteurs insistent sur les variations morphologiques observées selon le type de translocation. Les formes liées à la translocation t (X;17) sont franchement papillaires avec psammomes ou nodules hyalins. Les formes liées à la translocation t (X;1) ont une morphologie plus proche d’un CCC [8]. Les carcinomes, associés à une translocation impliquant TFEB, se caractérisent par une architecture plus volontiers alvéolaire, avec un contingent prédominant des cellules épithélioïdes de grade élevé, et un contingent de petites cellules regroupées autour de nodules hyalins, représentant entre 5 à 10 % de la population tumorale totale [7]. Dans notre série, la patiente ayant une translocation t (X;1) (cas 3) avait une histologie de type cellules claires (Figure 3). Les patients 1, 2, 4, 5 avaient une histologie de type papillaire évocatrice de t (X;17) (confirmation cytogénétique pour le patient 5, Figure 4). Le patient ayant une translocation impliquant TFEB en avaient les aspects histologiques.


Figure 3
Figure 3. 

Carcinome rénal avec translocation TFE3 – architecture compacte avec cellules claires petites et grandes (translocation (X;1)).




Figure 4
Figure 4. 

Carcinome rénal avec translocation TFE3. Architecture papillaire, alvéolaire (translocation (X;17)).




Pronostic


Le pronostic des carcinomes associés à ce type de translocations est mal connu. Il semblerait que des formes métastatiques pourraient avoir une survie prolongée. Les formes Xp11.2 liées à la translocation t (X;1) seraient de meilleur pronostic avec une croissance lente, pouvant récidiver 20 à 30 ans après le diagnostic initial. En revanche, les formes liées à la translocation t (X;17) auraient un comportement plus agressif, avec des métastases multiples au moment du diagnostic [6]. Dans notre série, la patiente porteuse d’une translocation t (X;1) présentait une tumeur pT1. Elle est en rémission complète depuis cinq ans. Le patient porteur d’une translocation t (X;17) présentait une tumeur pT3 et a rapidement évolué sur un mode métastatique non contrôlé. Le pronostic est en fait étroitement lié au stade tumoral. Il est probable que le jeune âge des patients – n’orientant pas en première intention vers la recherche de pathologie tumorale – et le caractère longtemps asymptomatique de ces tumeurs sont responsables d’un retard au diagnostic et donc d’un plus mauvais pronostic.

Le pronostic des formes liées à une translocation impliquant TFEB est encore moins bien connue.


Conclusion


Les carcinomes rénaux associés à des translocations impliquant Xp11-2 ou TFEB constituent de nouvelles entités récemment individualisées dans la classification OMS 2004 dont nous rapportons six observations chez l’adulte. Ce diagnostic doit être évoqué de principe chez un patient jeune, en dehors d’un contexte de maladie de Von Hippel Lindau. Si, comme pour toutes les autres tumeurs du rein, le pronostic semble dépendre essentiellement du stade tumoral [15, 16], il faut garder à l’esprit que les classifications histologiques des tumeurs du rein évoluent avec les données cytogénétiques et moléculaires. L’identification de ces nouvelles entités peut donc avoir des implications cliniques importantes à l’heure du développement des traitements adjuvants pour les tumeurs localement avancées ou de mauvais pronostic. Notre série a montré que le diagnostic de certaines formes de translocation est possible par immunohistochimie. Il reste cependant opportun de prévoir une étude cytogénétique et/ou moléculaire sur matériel frais et/ou congelé devant une tumeur du rein de l’adulte jeune.


Conflit d’intérêt


Aucun.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Données cliniques.
  Âge  Sexe  Circonstance de découverte  Stade TNM  Traitement  Évolution 
42  Masse rétrocavea  T3aN2M+ (surrénale poumon)  Chirurgie  DCD (six mois) 
            Chimiothérapie 
            Immunothérapie 
28  Hématurie  T3aN2M+ (surrénale)  Chirurgie  Extension ganglionnaire et métastatique à trois ans 
            Bevacizumab 
            Radiothérapie 
33  Fortuit  T1N0M0  Chirurgie  RC à cinq ans 
35  Fortuit  T1N0M0  Chirurgie  RC à quatre ans 
29  Hématurie  T3aN2M0  Chirurgie  M+ rapidement ganglionnaire et pulmonaire 
            Bevacizumab 
            Immunothérapie 
            Sunitinib 
30  Fortuit  15  T2N0M0  Chirurgie  RC à quatre ans 



[a] 
Antécédent de carcinome embryonnaire du testicule 16 ans auparavant.


Tableau 2 - Résultats anatomopathologiques.
  Histologie  Grade (Furhman)  IHC  Cytogénétique 
Grandes cellules éosinophiles architecture papillaire et alvéolaire. Psammomes  3–4  TFE3+  NF 
Grandes cellules éosinophiles architecture papillaire et alvéolaire. Psammomes  TFE3+  NF 
Grandes et petites cellules claires. Architecture en nappes  TFE3+  t (X-1)(p11.2;p34) 
Grandes cellules éosinophiles, architecture papillaire nécrose++  TFE3+  Normal 
Grandes cellules éosinophiles, calcifications. Architecture papillaire  TFE3+  t (X-17)(p11.2;q25) 
Grandes et petites cellules éosinophiles et claires. Architecture alvéolaire et en nappes  TFEB  t (6.11)(p21;q13) 





Tableau 3 - Données cytogénétiques.
Anomalie génétique  Gène associé à TFE3   
t (X;1)(p11.2;q21)  PRCC  : papillary renal cell carcinoma (translocation associated)   [1, 2, 3, 4
t (X;17)(p11.2;q25)  ASPL  : alveolar soft part   [5, 6
t (X;1)(p11.2;p34)  PSF  : proline/glutamine rich splicing factor    
inv(X)(p11.2;q12)  NonO : non-POU domain containing octamer-binding   [17
t (X;17)(p11.2;q23)  Clathrine  [18




Références



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