Cancer prostatique traité par suppression androgénique : prise en charge et suivi en pratique quotidienne

25 décembre 2015

Auteurs : C. Hennequin, F. Bruyère, A. Sedefdjian, R. Bourouina, M. Rouprêt
Référence : Prog Urol, 2015, 16, 25, 1132-1139
But

L’objectif principal de cette enquête était de recenser les mesures mises en œuvre par les urologues et les oncologues radiothérapeutes français à l’instauration d’une forme semestrielle d’un analogue de la luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) chez des patients atteints d’un cancer de la prostate (CaP) avancé.

Matériel

Une enquête de cohorte transversale a été menée pendant 6 mois. Les participants complétaient un questionnaire de 15 items concernant la primo-prescription d’une suppression androgénique (SA), les paramètres de surveillance prescrits et les informations transmises aux patients.

Résultats

L’âge médian des 1100 patients recrutés était de 75ans (extrêmes : 51–98ans) ; 245 patients (29,0 %) étaient métastatiques et 411 (39,4 %) avaient un score de Gleason ≥8. Le dosage de la testostérone totale, avant initiation du traitement, était très peu pratiqué (4,8 %). Les comorbidités associées comme l’hypertension artérielle (53,6 %) et l’hypercholestérolémie (31,8 %) ne constituaient pas un frein à l’initiation d’une SA, seule (60,5 %) ou associée aux anti-androgènes (61 %). Conformément aux recommandations de l’Association française d’urologie (AFU), une glycémie à jeun était demandée chez 427 patients (41,1 %), un bilan lipidique chez 380 (36,1 %), une numération de la formule sanguine (NFS) chez 219 (21,1 %) et une ostéodensitométrie chez 111 (10,8 %). Les conseils délivrés aux patients concernaient les règles hygiéno-diététiques (61 %). Les risques potentiels d’événements indésirables (EI) évoqués concernaient principalement les bouffées de chaleur (95,5 %).

Conclusion

Certaines recommandations semblent insuffisamment suivies par les médecins spécialistes français concernant les modalités d’information et de surveillance d’une SA, notamment sur le plan cardiovasculaire.

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez l'homme avec une incidence d'environ 56 800 nouveaux cas par an. Il est la 3e cause de mortalité par cancer, après les cancers du poumon et du côlon-rectum, responsable de 8900 décès par an en 2012 [1]. Si l'incidence du CaP a augmenté ces dernières années, la baisse de la mortalité s'est accentuée en raison des progrès réalisés dans le diagnostic précoce et/ou la prise en charge thérapeutique [1].


L'hormonothérapie, seule ou combinée à la radiothérapie, constitue le traitement de référence chez les patients atteints d'un CaP avancé. Bien que certains événements liés à la suppression androgénique (SA) à court et moyen terme soient évoqués par la Haute Autorité de santé (HAS) tels que des troubles de la libido, bouffées de chaleur, prise de poids, syndrome métabolique avec augmentation du risque cardiovasculaire (CV), aucun suivi particulier des patients n'est exigé à ce jour en France en dehors de l'examen clinique et du dosage de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). Néanmoins, les modalités d'instauration et de surveillance des traitements des CaP édictées par des experts du comité de cancérologie de l'Association française d'urologie (CCAFU) et des membres de la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO, [2], et l'Institut national du cancer (INCa) [3] demeurent bien codifiées.


Dans cette enquête, nous avons souhaité décrire les modalités de prise en charge des patients atteints d'un CaP avancé et initiant un traitement par hormonothérapie. Le choix du traitement s'est porté uniquement sur la forme semestrielle d'analogue de la LHRH (Eligard® 45mg) pour son intérêt tels que la flexibilité d'utilisation, l'aspect pratique, et les avantages rapportés par les patients comme l'oubli de la maladie [4]. Par ailleurs, le profil de tolérance de ce produit est similaire à celui observé avec les autres dosages et les autres analogues de la LHRH [5]. L'objectif principal était de recenser les mesures mises en Å“uvre par les urologues et oncologues radiothérapeutes français lors de l'initiation d'une forme semestrielle d'un analogue de la LHRH et d'apporter des éléments de réponse le cas échéant.


Matériel et méthodes


Une enquête de cohorte (ELISTART) a été menée entre septembre 2012 et février 2013 auprès de 203 spécialistes français actifs, urologues et oncologues radiothérapeutes (hospitaliers et libéraux) ayant décidé d'instaurer un traitement par la forme semestrielle d'un analogue de la LHRH pour un CaP avancé. Les 4 premiers patients, répondant aux critères de recrutement (patients hormono-naïfs, atteints d'un CaP avancé nécessitant un traitement hormonal, ayant accepté de participer à l'enquête, et dont le médecin ayant décidé d'instaurer un traitement semestriel par un analogue de la LHRH), étaient inclus dans cette enquête. Le recrutement des médecins participants s'est réalisé en 2 étapes successives. L'ensemble des urologues (environ 1000 médecins) et 200 oncologues radiothérapeutes (obtenus par tirage au sort informatique sur une population totale d'environ 600 médecins) exerçant sur le territoire français ont été sollicités par courrier pour participer à l'enquête. Parmi les médecins n'ayant pas donné leur accord de participation à l'issue de la première phase de recrutement, un tirage au sort informatique de 70 urologues supplémentaires a été effectué pour une seconde phase de recrutement téléphonique. Tous les médecins recrutés par ce biais recevaient une convention à renseigner et à signer pour valider leur participation. Les médecins participants complétaient également un questionnaire de 15 items concernant la primo-prescription d'une SA, les paramètres de surveillance prescrits réalisés par les prescripteurs eux-mêmes ou recommandés aux médecins généralistes, et les informations transmises aux patients (voir Annexe A). Les données du questionnaire portaient notamment sur la date et la durée de la consultation, les caractéristiques du patient, le diagnostic, le bilan actuel de la pathologie, les comorbidités et symptomatologie associées, les modalités de prescription de l'analogue de la LHRH, les paramètres et les examens de surveillance, la transmission d'informations aux professionnels de santé médicaux et/ou paramédicaux en charge du suivi du patient dans le cadre de la coordination des soins et enfin, sur les conseils donnés aux patients.


Les analyses statistiques étaient descriptives. Néanmoins, dans le cas où des différences importantes étaient observées entre les différents groupes de segmentation, les tests usuels ont été utilisés (test du Khi2 ou méthode exacte de Fisher pour les items qualitatifs nominaux, test de Wilcoxon ou Kruskal-Wallis pour les items qualitatifs ordinaux, et test de Student ou analyse de variance pour les items quantitatifs). Une différence entre les groupes analysés était considérée statistiquement significative lorsque le degré de signification du test bilatéral était inférieur ou égal à 0,05.


Résultats


Caractéristiques des patients et de leur maladie


L'âge médian des 1100 patients recrutés était de 75ans (extrêmes : 51-98ans ; intervalle de confiance à 95 % : 74,3-75,3ans). La population de patients évaluables (patients atteints d'un CaP avancé, et chez lesquels la forme semestrielle d'Eligard® a été instaurée sans chimiothérapie associée) était de 1053 patients (95,7 %) (Tableau 1). L'ancienneté de leur maladie remontait en moyenne à environ 3,8ans (extrêmes : 0,01-24,6ans). Dans la majorité des cas (n =572, 54,3 %), l'instauration de l'hormonothérapie avait été réalisée dans le cadre de la visite de suivi d'un CaP déjà diagnostiqué. Environ un quart des patients (n =245, 29,0 %) étaient métastatiques, et près d'un tiers avaient une activité physique diminuée (n =320, 30,7 %). Les principaux symptômes observés étaient des troubles de l'érection (34,8 %), une baisse de la libido (20,0 %), une envie fréquente et une difficulté à uriner (respectivement, 30 % et 26,4 %).


Le score de Gleason était de 6 pour 14,1 % des patients, 7 pour 46,5 % et compris entre 8 et 10 pour 39,4 %. L'ancienneté du dernier dosage de PSA était majoritairement ≤ 6 mois (n =937, 97 %). Pour ces patients, le taux de PSA était>10ng/mL pour 532 patients (57,5 %) et < 4 ng/mL pour 207 (22,4 %) (Figure 1). Le dosage de la testostérone totale était très peu pratiqué (4,8 % des cas), et le dernier examen datait en moyenne de plus de 8 mois. Environ deux tiers des patients (64,6 %) étaient symptomatiques.


Figure 1
Figure 1. 

Valeurs des PSA dont le dosage datait de moins de 6 mois (n =937).




Les comorbidités associées les plus fréquemment rapportées étaient l'hypertension artérielle (53,6 %), l'hypercholestérolémie (31,8 %), le surpoids (26,5 %) et le diabète (21,2 %) (Figure 2). Dans 60,5 % des cas, l'hormonothérapie était exclusive, et fréquemment associée aux anti-androgènes (dans 61 % des cas).


Figure 2
Figure 2. 

Comorbidités associées (n =1053).




Coordination des soins


La durée de la consultation pouvait aller de 16 à 30minutes pour 74,9 % des patients, et le délai entre la visite d'instauration et celle de suivi du traitement était en moyenne de 3,9 mois (extrêmes : 0-12,8 mois). À l'issue de la consultation, une information et des recommandations par courrier-type étaient respectivement transmises au médecin traitant dans 89,5 et 50,1 % des cas. L'injection du produit était principalement effectuée par le personnel infirmier spécialisé (95,7 %). Seulement 12,3 % des patients étaient orientés vers un psychologue.


Paramètres de surveillance


Conformément aux recommandations de l'Association française d'urologie (AFU), il est demandé aux prescripteurs d'une hormonothérapie de surveiller ou de faire surveiller par le médecin traitant certains paramètres biologiques. En pratique, les spécialistes ont prescrit ou ont fait prescrire une glycémie à jeun chez 41,1 % des patients, un bilan lipidique chez 43,5 %, le dosage de l'HbA1c chez 28,9 %. L'indice de masse corporelle (IMC)/tour de taille n'a été évalué que chez 18,1 % des patients. Une ostéodensitométrie a été prescrite dans 10,8 % des cas (Figure 3). Par ailleurs un ECG était demandé chez environ un patient sur quatre (24,5 %).


Figure 3
Figure 3. 

Paramètres de surveillance pris en charge par les spécialistes et recommandés au médecin traitant (n =1053).




Certains paramètres étaient directement pris en charge par le spécialiste, tels que la testostéronémie (37,9 %). Quant à la NFS, celle-ci était suivie à proportion égale par le spécialiste (20,1 %) ou par le médecin traitant (21,1 %).


Prévention


Des conseils concernant les règles hygiéno-diététiques ont été donnés à 608 patients (61 %). Une activité physique ou sportive était recommandée chez 50,7 % des patients. Un régime alimentaire était conseillé chez 34,4 % d'entre eux. Enfin, un sevrage tabagique était prescrit dans 7,9 % des cas parmi l'ensemble de la population.


Les médecins spécialistes donnaient des conseils portant sur les risques d'EI potentiels qui concernaient principalement les bouffées de chaleur (95,5 %), la fatigue (73,5 %), et la prise de poids (68,5 %) (Figure 4). Seulement 14,8 % des patients ont reçu une information sur le risque potentiel d'événement CV associé au traitement.


Figure 4
Figure 4. 

Conseils délivrés au patient en termes de risque d'événements indésirables (n =1053).




À la fin de la consultation, une brochure sur la pathologie était remise aux patients dans 34,7 % des cas.


Discussion


Les recommandations sur la surveillance de l'hormonothérapie [2] préconisent notamment le suivi de l'hémoglobinémie, le dépistage des facteurs de risque CV par la mesure de la pression artérielle, du poids, de la glycémie à jeun et du bilan lipidique, la réalisation d'une ostéodensitométrie en fonction de l'évaluation initiale du patient, et éventuellement un dosage des enzymes hépatiques pour les patients sous anti-androgènes. L'initiation d'une prévention primaire est recommandée chez tous les patients par l'éducation aux règles hygiéno-diététiques validées (suppression du tabagisme, 20minutes d'activité physique quotidienne, normalisation du poids, alimentation équilibrée). Le maintien des activités intellectuelles et sociales doit être également conseillé en raison du retentissement cognitif et de l'effet sur l'humeur de la SA.


Dans notre enquête, la majorité des patients avaient un CaP depuis environ 4ans, étaient symptomatiques, et présentaient un taux de PSA supérieur à 10mg/mL ainsi qu'un score de Gleason supérieur ou égal à 7. Même si une utilisation croissante de la SA a été constatée chez des patients asymptomatiques en pratique clinique, il n'existe pas de preuve pour justifier de traiter à un stade précoce de la maladie [2] ; le bénéfice n'étant pas retrouvé en termes de survie globale. L'hormonothérapie était prescrite pour un stade métastatique uniquement chez 29 % des patients, suggérant que les autres indications étaient en association avec la radiothérapie ou pour une augmentation isolée du PSA (rising PSA ). Or, dans ces deux cas de figures, la durée de survie des patients est longue et peut être diminuée par les effets secondaires CV.


Les résultats de cette enquête montrent tout d'abord que les comorbidités CV associées (hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie, surpoids et diabète) chez environ un patient sur quatre ne constituaient pas un frein à l'initiation d'une hormonothérapie malgré les données de la littérature [6]. En effet, la majoration du risque de syndrome métabolique, de diabète de type 2 et d'événements CV induite par la SA a été largement documentée [6, 7, 8]. Combiné à la SA, l'âge du patient (≥65ans) est à prendre en compte car celui-ci représente un facteur de risque associé à une mortalité CV (risque relatif ajusté : 1,1 ; p =0,003) pour des patients ayant subi une prostatectomie radicale [8]. Néanmoins, des études cliniques [9, 10] ont présenté des résultats contradictoires ; aucune augmentation de la morbidité CV liée à la SA n'ayant été retrouvée. Le rapport bénéfices/risques d'une hormonothérapie doit être considéré par les professionnels de santé avant sa prescription. Les risques CV doivent être pris en compte au moment de l'initiation d'une SA, mais ceux-ci ne représentent pas une contre-indication si le bénéfice escompté est réel [11]. Dans le cadre de la prise en charge, l'accent doit également être mis sur la prévention, le dépistage et le traitement des éventuels EI métaboliques et CV associés au traitement. Pour être optimale, la prise en charge du patient doit être donc pluridisciplinaire en collaboration avec le médecin traitant.


Notre enquête a permis, entre autres, de soulever le manque d'informations transmises au médecin traitant en termes de recommandations sur la surveillance du traitement. Il apparaît qu'à peine un patient sur trois bénéficie d'un suivi adapté et conforme aux recommandations du CCAFU. Or, une enquête prospective menée pendant 2ans sur une cohorte de patients non métastatiques et traités par SA pour un CaP a montré qu'une surveillance active associée à des traitements symptomatiques pouvait réduire les facteurs de risque CV et améliorer efficacement la survenue de fractures osseuses [12].


L'impact de l'hormonothérapie sur le capital osseux n'est pas négligeable. La survenue d'une ostéoporose et de fractures peut être provoquée par la SA [13]. L'utilisation du questionnaire FRAX® (?lang=fr) permettrait de repérer les patients à risque de fracture ostéoporotique. La perte de densité minérale osseuse semble d'ailleurs plus conséquente au niveau du rachis lombaire, plus particulièrement pendant la première année après initiation d'une hormonothérapie anti-androgénique [14]. Or, moins d'un patient sur dix bénéficie d'une ostéodensitométrie à l'initiation du traitement dans notre enquête. Ce risque ostéoporotique doit être davantage pris en compte puisque ces patients ont une moyenne d'âge élevée (75ans). Selon la littérature, le risque de développer des fractures augmenterait après une SA (risque relatif=1,23 ; intervalle de confiance à 95 %=1,10 à 1,38) [15].


Par ailleurs, un programme de surveillance de l'ostéoporose a permis de réduire le taux d'incidence de fractures de la hanche de plus de 70 % chez des patients atteints de CaP recevant une thérapie par SA [16]. De ce fait, certains experts français recommandent un dépistage systématique de l'ostéoporose par absorptiométrie à rayons X, une pratique de l'exercice physique associée à une supplémentation en calcium ainsi qu'en vitamine D, et un traitement sélectif par biphosphonates chez les hommes les plus à risque [13].


D'autres EI doivent être dépistés comme les effets neurologiques liés à l'anxiété, la dépression et les troubles des fonctions sexuelles. Il a été montré qu'une hormonothérapie peut entraîner quelques changements défavorables sur la cognition et l'humeur [17]. Par ailleurs, une insatisfaction en termes d'information portant sur la sexualité et l'anxiété ainsi qu'un besoin d'accompagnement psychologique au cours de leur prise en charge avaient été rapportés par la majorité des patients atteints de CaP interrogés dans le cadre d'une étude plus ancienne [18]. Ainsi, les patients doivent être avertis du risque de troubles de l'érection et de troubles cognitifs.


Il convient d'informer non seulement les médecins traitants, mais aussi les patients sur le risque de survenue d'EIs. Cette information délivrée aux patients semble également insuffisante, étant donné qu'une brochure relative à la pathologie était délivrée à l'issue de la consultation chez moins d'un patient sur trois. Les recommandations sur les risques de troubles CV [2] n'étaient énoncées seulement chez un patient sur sept. Il n'est donc pas surprenant que certains articles évoquent le manque de connaissance des patients en matière d'effets secondaires liés à leur traitement et en particulier à la SA [19]. Il avait été précédemment observé dans l'une de ces publications que plus de 70 % des 79 patients interrogés, atteints de CaP et débutant un traitement par SA, ignoraient que l'anémie, les problèmes de mémoire, la dépression pouvaient se produire après le traitement, et que plus de 50 % n'étaient pas au courant des effets secondaires potentiels comme la réduction de la masse musculaire, l'ostéoporose, la prise de poids, ou la gynécomastie [19].


Par ailleurs, certaines règles hygiéno-diététiques comme la marche régulière, l'alimentation équilibrée ou le sevrage tabagique sont également à préconiser pour atténuer le risque de développer une pathologie CV, et permettent dans certains cas la réduction d'effets secondaires cognitifs et psychosociaux associés à la SA et l'amélioration de la qualité de vie de ces patients [20]. Toutefois, seulement un patient sur deux avait été informé à ce sujet.


Certes, notre enquête comportait des biais puisque celle-ci est purement observationnelle. Les médecins étaient prévenus qu'ils allaient être interrogés sur leur pratique et connaissance en matières de recommandations. Cependant, elle a le mérite de décrire la prise en charge actuelle et le suivi d'une cohorte importante de patients.


Conclusion


À la lumière des résultats de cette enquête, la prévalence de comorbidités ne semblait pas être un frein à l'instauration d'une SA.


Des progrès sont toutefois à mettre en Å“uvre en matière d'information du patient atteint de CaP portant notamment sur la survenue possible d'EI liés à la SA par la remise éventuelle de brochures. Des formations auprès des médecins spécialistes français apparaissent nécessaires compte tenu de l'application plutôt limitée en pratique courante des recommandations émanant des sociétés scientifiques. Enfin, la surveillance relative à la sphère CV et la coordination des soins entre professionnels de santé seraient à optimiser.


Déclaration d'intérêts


C. H. : consultant chez : Astellas Pharma, Ferring, Ipsen, Janssen, Roche, Sanofi, Takeda.


F. B. : consultant chez : Astellas Pharma, AMS, Ipsen, Takeda.


A. S. déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.


M. R. : consultant chez : Astellas Pharma, Sanofi, GlaxoSmithKline, Lilly.


R.B. : salariée chez : Astellas Pharma.



Remerciements


Cette enquête a été soutenue et financée par Astellas Pharma FR, France en tant que sponsor. Evidence Based Communication était la société de services (Contract Research Organization [CRO]) en charge de la conduite de l'enquête.


Remerciements aussi à tous les spécialistes qui ont inclus des malades dans cette enquête.



Annexe A. Matériel complémentaire


(855 Ko)
  




Tableau 1 - Caractéristiques socio-démographiques des patients.
  Nombre total de patients (n =1053) 
Âge (années)  
n   1050 
n manquant 
Moyenne (écart-type)  74,9 (8,6) 
Médiane  76 
Intervalle  [51 ; 98] 
 
IMC (kg/m 2 )  
n   1012 
n manquant  41 
Moyenne (écart-type)  26,2 (3,4) 
Médiane  25,9 
Intervalle  [17,8 ; 39,5] 
 
Statut du patient ( n, %)  
n   1051 
Valeurs non disponibles  2 (0,2 %) 
Nouveau diagnostic  479 (46,5 %) 
Visite de suivi d'un cancer de la prostate déjà diagnostiqué  572 (54,3 %) 
 
Ancienneté de la maladie (années)  
n   554 
n manquant  18 
Moyenne (écart-type)  3,8 (4,0) 
Médiane  2,6 
Intervalle  [0,01 ; 24,61] 
 
Stade T ( n, %)  
n   1013 
n manquant  40 
21 (2,1 %) 
110 (10,9 %) 
224 (22,1 %) 
562 (55,5 %) 
96 (9,5 %) 
 
Stade N ( n, %)  
n   685 
n manquant  368 
477 (69,6 %) 
208 (30,4 %) 
 
Stade M ( n, %)  
n   846 
n manquant  207 
601 (71,0 %) 
245 (29,0 %) 
 
Score de Gleason (classes)  
n   1043 
n manquant  10 
147 (14,1 %) 
485 (46,5 %) 
10-Aug  411 (39,4 %) 
 
Indice de performance (OMS)  
n   1043 
n manquant  10 
0. Activité identique  573 (54,9 %) 
1. Activité physique diminuée  320 (30,7 %) 
2. Alité moins de 50 % du temps  118 (11,3 %) 
3. Alité plus de 50 % du temps  29 (2,8 %) 
4. Alité en permanence  3 (0,3 %) 




Références



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