Cancer du rein métastatique : vers de nouvelles approches thérapeutiques

04 décembre 2002

Mots clés : Cancer du rein métastatique, angiogenèse, Néphrectomie, allogreffe, cellules dendritiques.
Auteurs : NEGRIER S., MEJEAN A., OUDARD S., ESCUDIER B.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 703-708
Plusieurs éléments prometteurs sont survenus ces dernières années dans le traitement du cancer du rein. Deux études indépendantes nord-américaine et européenne ont démontré l'intérêt de la néphrectomie chez les malades en phase métastatique : les patients traités par interféron ont eu une survie globale améliorée par la néphrectomie, essentiellement au profit des patients en bon état général. Plusieurs publications ont également souligné l'intérêt de la chirurgie des métastases. D'autre part, de nouvelles approches expérimentales sont apparues. Les cellules dendritiques fusionnées aux cellules tumorales ont permis d'obtenir, chez 17 patients, 4 rémissions complètes et 2 rémissions partielles. L'allogreffe de cellules souches hématopoiétiques a induit des rémissions durables chez 10 patients sur 17. L'équipe du National Cancer Institute, aux Etats-Unis, a ouvert cette voie pour les patients ayant un parent HLA-compatible. Enfin, diverses molécules présentant des propriétés anti-angiogéniques sont en cours de développement dans le cancer du rein, apportant de nouveaux espoirs.



A la fin des années 80, les traitements par immunothérapie avaient soulevé beaucoup d'espoir pour le traitement du cancer du rein métastatique dont la survie médiane est autour de 12 mois. Par la suite, ces espoirs ont été en partie déçus. L'immunothérapie cellulaire avec les cellules LAK (lymphokine activated killers) puis les TIL (tumour infiltrating lymphocytes) a été peu à peu abandonnée devant l'absence de bénéfice thérapeutique de ces approches lourdes à mettre en oeuvre. Ainsi, seuls les traitements par cytokines (interféron alpha et interleukine-2) ont permis d'obtenir des résultats reproductibles mais limités à une petite minorité de patients. Il est donc très important de poursuivre la recherche de nouvelles voies thérapeutiques pour ces patients. Trois voies essentielles sont actuellement développées : les cellules dendritiques, les greffes de cellules souches allogéniques et les anti-angiogéniques.

Enfin, après des années de doute, deux études randomisées récemment publiées viennent de démontrer l'intérêt de la néphrectomie chez les patients métastatiques en bon état général.

TRAITEMENTS MEDICAUX

Résultats des travaux de KUGLER [13] : les cellules dendritiques

Les cellules dendritiques (CD) sont considérées comme les cellules sentinelles du système immunitaire. Les CD immatures internalisent les antigènes exogènes par endocytose puis les présentent, associés aux molécules de classes I ou II, aux lymphocytes T CD4 ou CD8. Ces cellules développent de longs prolongements cytoplasmiques (dendrites) permettant un contact étroit avec de nombreux lymphocytes T. Le développement de ces CD du stade de cellules précurseurs jusqu'à celui de cellules matures se fait par le biais de l'intervention de multiples cytokines.

La présence de CD en grand nombre dans le stroma des cancers est, en général, associée à un meilleur pronostic clinique. Dans le cancer du rein, il existe une faible concentration de cellules dendritiques et celles-ci semblent garder un phénotype immature peu fonctionnel [18].

Kugler a eu recours à une stratégie de vaccination par fusion de cellules dendritiques hétérologues et de cellules tumorales autologues pour traiter 17 patients ayant un cancer du rein métastatique [13]. Les cellules dendritiques étaient recueillies à partir du sang périphérique d'un donneur non apparenté. Les cellules tumorales étaient obtenues à partir soit de la tumeur primitive, soit des métastases. Les cellules hybrides étaient générées en deux étapes successives : les cellules dendritiques et les cellules tumorales étaient d'abord alignées les unes en face des autres par électrophorèse, puis la fusion était réalisée grâce à une électroporation permettant d'obtenir 15 à 20% de cellules hybrides.

Deux injections par voie sous-cutanée de cellules hybrides irradiées étaient pratiquées à 6 semaines d'intervalle, à proximité des ganglions lymphatiques inguinaux. En cas de non-progression, le patient recevait une injection sous-cutanée tous les 3 mois.

Six patients ont présenté une réponse objective (4 réponses complètes et 2 réponses partielles) sur des sites pulmonaires, lymphononodaux, osseux ou des tissus mous. Trois des quatre patients présentant une réponse complète l'ont fait après seulement deux injections. Aucune rechute n'a encore été observée chez les quatre patients entrés en rémission complète. La médiane de suivi des patients est de 13 mois. La toxicité a été minimale (fièvre et douleurs au niveau des sites métastatiques). La réponse immunitaire serait plus spécifiquement dirigée contre l'antigène Muc l exprimé dans 82 % de ces tumeurs rénales.

Les résultats à plus long terme ont été confirmés par la suite par des présentations orales, néanmoins aucune publication ultérieure portant sur un plus grand nombre de patients n'est actuellement disponible.

Résultats des travaux de CHILDS [3] : les greffes de cellules souches allogéniques

L'effet thérapeutique des allogreffes de cellules souches hématopoiétiques dans les leucémies repose sur deux principes. Il s'agit, d'une part, de l'effet cytotoxique du conditionnement myéloablatif et, d'autre part, de l'effet thérapeutique de la réaction du greffon contre la leucémie (GVL) ou contre la tumeur (GVT). Malheureusement, cette réaction GVT est également associée à une réaction du greffon contre l'hôte (GVH), véritable maladie auto-immune. Récemment, de nombreux efforts ont été développés pour rendre ces conditionnements moins myélo-ablatifs, mais toujours immunosuppresseurs, afin de permettre la greffe de la moelle du donneur. L'effet ainsi escompté est surtout une réaction GVT.

Childs a rapporté le cas d'un patient présentant un cancer du rein métastatique, traité par chimiothérapie de type myéloablative avec greffe de moelle allogénique, en rémission complète après constitution d'une moelle chimérique [2].

L'étude de Childs [3] présente une série actualisée de 19 patients néphrectomisés, prétraités pour la plupart par cytokines. Les patients, après avoir reçu un conditionnement par endoxan + fludarabine +/- globuline antithymocytaire, ont reçu une greffe de moelle. La moelle provenait d'un donneur HLA identique pour 17 patients et, pour les deux autres patients, il existait une incompatibilité sur un locus HLA. Tous les patients ont reçu de la ciclosporine pour éviter une GVH. La ciclosporine a été arrêtée dès que possible en post-greffe en l'absence de rejet de moelle.

Par ailleurs, les patients ne présentant pas une moelle chimérique, c'est-à-dire constituée des lymphocytes du donneur, ou une réponse thérapeutique ont reçu des perfusions de lymphocytes T du donneur, une fois tous les mois, jusqu'à un maximum de trois perfusions.

En termes d'efficacité thérapeutique, 10 patients (53%) ont obtenu une réponse objective (3 RC et 7 RP) sur des sites pulmonaires, médiastinaux, lymphonodaux, osseux, surrénaliens et sous-cutanés, la réponse objective n'étant observée qu'après constitution d'une moelle chimérique et retrait de la ciclosporine (8 cas/10). Le délai médian de réponse est de 4 mois (1/8 mois) après la greffe. Le seul facteur prédictif de réponse était la survenue d'une GVH de grade 2, 3 ou 4 après l'arrêt de la ciclosporine (p=0,005) (Tableau I); cependant un patient en rémission complète à 831 jours n'a pas présenté de GVH.

Deux patients sont décédés de complications de la greffe de moelle allogénique (une septicémie et une GVH de grade 4).

Ce traitement semble très intéressant mais, en raison des délais d'apparition des régressions tumorales, il ne peut être proposé qu'à des patients dont la maladie est lentement évolutive (espérance de vie supérieure à 6 mois) et qui ont dans leur fratrie un membre compatible, ce qui ne représente qu'une personne sur 4 environ.

Une autre étude utilisant ce mode de traitement a très récemment été rapportée [16] avec un taux de réponse moins important. Il est cependant difficile de comparer ces deux expériences pilotes du fait du biais de sélection possible.

Les anti-angiogéniques

Les anti-angiogéniques constituent une nouvelle classe thérapeutique particulièrement prometteuse, notamment dans le cancer du rein. La démonstration de leur efficacité nécessite, d'une part des marqueurs de l'activité anti-angiogénique (imagerie, notamment angio-doppler, et marqueurs sériques, tels que le VEGF), d'autre part des études de phase III, seules capables de montrer l'efficacité de ces thérapeutiques, dont l'objectif principal est de ralentir la croissance tumorale et le pouvoir métastatique.

Dans l'évaluation de cette nouvelle voie thérapeutique, le cancer du rein apparaît comme un excellent modèle pour de multiples raisons :

- L'absence de traitement efficace, en dehors des cytokines (interferon et interleukine-2), dont l'activité est limitée

- Le caractère hypervascularisé de l'adénocarcinome à cellules claires, la forme la plus fréquente de cancer du rein

- Le caractère pronostique de facteurs angiogéniques, notamment le VEGF, dans cette maladie.

Il ne s'agit cependant que d'un modèle au cours duquel la possibilité d'évaluer très tôt ces traitements est particulièrement intéressant.

De nombreux anti-angiogéniques sont actuellement en cours d'essais dans ce cancer. Nous prendrons trois exemples de produits dont le développement est plus avancé dans ce modèle, le TNP-470, le thalidomide et le néovastat. Les résultats disponibles sont synthétisés dans le Tableau II.

TNP-470

Le TNP-470, analogue de la fumigilline, inhibe la prolifération endothéliale, notamment celle induite par le bFGF, et présente une excellente activité anti-angiogénique in vitro et in vivo. Un des premiers essais de phase II d'anti-angiogéniques dans le cancer du rein a été fait avec ce produit [17]. Administré par voie intraveineuse 3 fois par semaine, ce traitement a été donné à 33 patients tous en échec de traitement, soit immunothérapie (30 patients), soit chimiothérapie (3 patients), soit les 2 (5 patients). La toxicité, essentiellement neurologique (confusion, syndrome cérébelleux) est le plus souvent modérée (avec cependant 4 épisodes de toxicités jugées sévères). Une seule réponse partielle a été observée, avec une médiane de survie autour de 11 mois. Malheureusement, du fait de la nature de cette étude, l'efficacité de cette drogue sur la survie est impossible à évaluer.

3.2. Thalidomide

Le thalidomide, après un développement initial interrompu en raison de ses effets tératogènes, connaît un regain d'intérêt en raison d'effets anti-angiogéniques multiples, impliquant notamment l'inhibition du TNF, du VEGF et du bFGF. Initialement développé dans le myélome multiple, son activité dans le cancer du rein semble intéressante. Aussi bien à faibles doses [5] qu'à doses élevées [1], des réponses tumorales ont été observées.

Récemment, nous avons réalisé une phase II de ce médicament dans le cancer du rein, dont les résultats ont été rapportés à l'ASCO 2001 [6]. Quarante patients porteurs de cancer du rein métastatique, soit en échec des traitements par cytokines (34 patients), soit faisant partie des patients connus comme non répondeurs (6 patients), ont été traités à une dose initiale de 400 mg par jour per os. La dose quotidienne était augmentée à 800 puis à 1200 mg toutes les 6 à 12 semaines en cas de progression de la maladie.

Le traitement à ces doses entraîne une toxicité essentiellement neurologique précoce (somnolence grade 2 chez la majorité des patients, syndrome confusionnel chez 4 patients) mais aussi tardive sous la forme de neuropathies périphériques. Ainsi, l'incidence de neuropathies modérées ou sévères à l'EMG atteint 70% des patients après 6 mois de traitement et tous les patients encore sous traitement au bout d'un an.

L'étude de la vascularisation tumorale en écho-doppler montre des modifications précoces de la vascularisation chez certains patients. Cependant, ces modifications ne sont corrélées ni avec la réponse, ni avec la survie des patients. Il en est de même pour les taux sériques de cytokines "pro-angiogéniques".

A 6 mois, 2 réponses partielles (à 800 et 1200 mg de thalidomide), une réponse mineure et 8 stabilisations ont été observées. Ce taux de réponse est inférieur à celui rapporté initialement par l'équipe du MD Anderson [1], mais cohérent avec celui rapporté par cette même équipe lors du même congrès de l'ASCO 2001 [20].

En conclusion, le thalidomide a une certaine activité au cours du cancer du rein mais au prix d'une toxicité, notamment neurologique, importante. De plus, le mécanisme exact d'action reste imprécis, et l'activité anti-angiogénique mal définie. On ne peut recommander l'utilisation d'une telle approche compte tenu de ces résultats.

Neovastat (ou AE-941)

Comme expliqué précédemment, l'évaluation des agents anti-angiogéniques nécessite un passage rapide en phase III. C'est la stratégie utilisée dans le cancer du rein avec le Néovastat.

Le Néovastat a une activité anti-angiogénique multifocale. En effet, ce produit purifié à partir de cartilage et administré per os sous forme liquide, agit d'une part par inhibition sélective des métalloprotéinases 2, 9 et 12, d'autre part par compétition au niveau du récepteur Flk-1/KDR du VEGF.

In vitro et in vivo, ce produit a une activité angiogénique très puissante sur différents modèles expérimentaux d'évaluation de l'angiogenèse. Ainsi, il inhibe la croissance tumorale chez l'animal de modèles d'adénocarcinome mammaire ou de carcinome pulmonaire de Lewis.

Les premières études chez l'homme ont montré que le profil de toxicité était remarquable, et que des arguments existaient pour une efficacité antitumorale du produit, notamment dans le cancer du poumon et dans le cancer du rein. Dans ce dernier modèle, 22 patients ont été traités avec des doses de 60 ou 240 ml par jour. Deux réponses objectives (1 RC et 1 RP) ont été observées avec, dans le groupe traité à 240 ml, une survie médiane de 17 mois.

Suivant les conseils de développement des drogues anti-angiogéniques, ce produit est passé directement de la phase I à la phase III dans le cancer du rein. Une étude internationale, randomisée, en double aveugle contre placebo est en cours, notamment en France, chez des patients progressant après une première ligne de traitement par immunothérapie (actuellement le traitement de référence dans le cancer du rein) [7]. L'objectif de l'étude est de montrer un gain de survie de 50% (12 mois versus 8 mois) chez les patients recevant le Néovastat. Cette étude ouverte en juin 2000 (sur 280 malades) a été close fin 2001 et les résultats sont attendus fin 2002.

TRAITEMENT CHIRURGICAL

Néphrectomie et cancer rénal

Très récemment, deux études randomisées ont été publiées dans des journaux prestigieux pour démontrer l'intérêt de la néphrectomie chez les patients en phase métastatique traités par Interféron [14, 8]. Ces deux études utilisaient le même schéma puisque l'ensemble des patients recevaient un traitement par interféron alpha à 5 millions d'unités par semaine et, après randomisation, un groupe de patients poursuivait simplement l'interféron, l'autre groupe subissait une néphrectomie. La première étude, réalisée par le groupe Urologie de l'EORTC, a inclus 85 patients [14]. La deuxième étude, réalisée par le groupe collaboratif nord-américain SWOG, a inclus 120 patients [8]. Dans la première étude, le délai jusqu'à la progression était de 3 contre 5 mois en faveur de la néphrectomie et la survie globale était améliorée significativement puisque la médiane passait de 7 à 17 mois dans le groupe néphrectomie. Dans la deuxième étude, le gain de survie était un peu moindre mais également significatif : 8,1 mois pour les patients non néphrectomisés contre 11,1 mois chez ceux qui avaient été opérés. Par ailleurs, dans cette étude, l'analyse multifactorielle montrait que l'effet de la néphrectomie sur la survie s'opérait indépendamment de l'état général, des sites métastatiques et de la présence ou non de lésions métastatiques mesurables. Dans les deux études, il apparaissait clairement que le bénéfice en survie était plus important chez les patients en bon état général et qu'il était nul ou minime chez les patients en mauvais état général. L'intérêt de la néphrectomie chez ces patients paraît donc réel, même si les mécanismes sous-tendant cette action restent mystérieux. Parmi les hypothèses possibles, l'effet cyto-réducteur de la masse tumorale, diminuant ainsi les effets para-néoplasiques néfastes, paraît la plus plausible.

Ablation chirurgicale des métastases

Quand les métastases sont peu nombreuses et paraissent accessibles à une ablation chirurgicale, la chirurgie semble être la meilleure option thérapeutique avec des survies publiées de 44 % à 5 ans [11]. En effet la possibilité de réaliser une résection chirurgicale complète et carcinologiquement satisfaisante de la tumeur semble être un facteur pronostique important [9, 11, 19]. Ceci semble, pour certains auteurs, indépendant du nombre de nodules retirés, pourvu que la chirurgie soit carcinologiquement satisfaisante et que toutes les métastases soient retirées [4, 10, 11, 15, 19]. Même en cas de métastase osseuse, l'ablation chirurgicale, quand elle est faisable, semble souhaitable pour certains auteurs, que ce soit en présence de métastase unique, dans un but antalgique, ou en cas de fractures pathologiques [12].

Conclusion

Le cancer du rein métastatique, qui a un pronostic très défavorable, bénéficie actuellement de quelques avancées intéressantes. La néphrectomie en est une qui devrait rapidement modifier les pratiques. Par ailleurs, les nouvelles approches médicales, cellules dendritiques, greffes de lymphocyte allogéniques, anti-antiogéniques, paraissent prometteuses pour l'avenir. Il est important de noter que la France joue un rôle actif dans le développement de ces nouveaux traitements. Une réflexion pluridisciplinaire entre l'Association Française d'Urologie (AFU) et les oncologues français semble essentielle pour l'élaboration d'une stratégie thérapeutique dans le cancer du rein, allant de la prise en charge quotidienne des patients à la réalisation de protocoles multicentriques de recherche clinique.

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