Cancer du rein et deuxième cancer : Analyse critique de la littérature

24 mars 2007

Mots clés : Cancer, Rein, prostate, Vessie, Épidémiologie
Auteurs : NEUZILLET Y., LECHEVALLIER E., COULANGE C.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 35-40
Cette mise au point avait pour objectif de déterminer si les patients ayant un carcinome à cellules rénales (CCR) ont un risque accru de développer un second cancer. Les cancers statistiquement associés aux CCR ont été déterminés par une revue des publications épidémiologiques puis les facteurs étiologiques de ces associations ont été étudiés. Les implications en pratique clinique des résultats présentés sont abordées dans la fin de ce travail.
Notre revue de la littérature montre qu'il existe un risque accru de cancer de vessie et cancer de la prostate chez les patients atteints d'un CCR, principalement en cas de sous-type tubulo-papillaire. La physiopathologie de ces associations met probablement en jeu des altérations génétiques communes mais n'est pas formellement expliquée.
Ces associations épidémiologiques méritent d'être prises en compte dans le suivi des patients ayant eu un CCR.

La coexistence de plusieurs cancers primitifs chez un même individu est un phénomène connu dans la littérature oncologique avec une fréquence évaluée entre 2,6% et 3,9% tous cancers confondus [1, 2]. Certaines mutations génétiques sont responsables de cancers multiples comme par exemple dans le syndrome de Li-Fraumeni (mutation du gène P53) [3]. En dehors de ces cas familiaux, bien expliqués et pour lesquels la prise en charge spécialisée est définie, les cancers primitifs multiples nécessitent-ils d'être systématiquement recherchés afin d'en réduire la morbidité et la mortalité ? Schoenberg a rapporté dans une revue historique un risque relatif de 1,29 de développer un second cancer primitif [4]. A l'inverse Buiatti a montré que les patients ayant eu un premier cancer primitif (tous primitifs confondus) ont un risque diminué de développer un second cancer [5]. La vingtaine d'études de suivi de cohorte de patients atteints de cancer du sein, de la peau, du colon ou de lymphome non hodgkinien entre autres ont montré qu'il existe un risque accrus de développer certains seconds cancers primitifs. Nous nous sommes intéressé dans cette mise au point au cas particulier des cancers du rein pour déterminer si les patients ayant un carcinome à cellules rénales (CCR) ont un risque accru de développer un second cancer.

Epidémiologie

L'étude de la littérature a été effectuée sur l'ensemble des publications de ces 30 dernières années, publiées dans des revues en langue anglaise et française. Le synopsis de la revue des cas rapportés montre que les CCR peuvent être associés à des mélanomes, des lymphomes non-Hodgkinniens (LNH), des cancers de prostate, de vessie, du rectum, du sein ou poumon. Pour chacun des cancers primitifs rapportés chez des patients ayant eu un CCR, les ratios d'incidence standardisée (RIS), d'interprétation similaire à celle d'un risque relatif, ont été étudiés. Ces ratios permettent de déterminer s'il existe ou non une augmentation significative de l'incidence des seconds cancers diagnostiqués en même temps ou après un CCR. Cette étude doit être complété par celle des RIS des CCR chez les patients ayant eu un premier cancer primitif afin d'étudier les seconds cancers survenus avant le CCR [6]. En effet, Rabbani rapporte que parmi 551 patients ayant eu un CCR entre 1989 et 1997, 26,9% ont eu un second cancer. 45%, 39,4% et 16% de ces cancers ont été diagnostiqué respectivement avant, en même temps ou après le CCR [7]. L'étude de l'incidence des seconds cancers antérieurs au diagnostic de CCR (45% des cas) est informative pour la formulation d'hypothèses physiopathologiques.

Cancer de la prostate

L'étude de l'association cancers de prostate - CCR a été faite dans 8 registres de cancers (Tableau I) [8-17]. L'interprétation de leurs résultats a été limitée par certains biais : période étudiée antérieure au PSA et à la tomodensitométrie [8-12], exclusion des cancers synchrones dans certains registres [8-11], et/ou absence de différenciation des CCR et des tumeur urothéliales de la voie excrétrice supérieure [12]. Les résultats des études danoises doivent être interprétés avec circonspection car les taux d'incidence attendus, utilisés pour le calcul des RIS, étaient supérieurs à ceux des autres études [10, 11]. Les résultats de l'étude de Levi réalisée à partir du registre de Neuchâtel auraient pu être en partie expliqués par un biais de sélection de la population observée et une sous-estimation du nombre de second cancer par défaut de déclaration [14]. Les augmentations significatives d'incidence des CCR rapportée dans les études de Greenberg et Barocas respectivement dans les registres d'Atlanta et du SEER n'ont été observées que dans la première année après le diagnostic de cancer de la prostate [12, 15]. Cette limitation fait craindre un biais d'observation dans ces deux études. Par ailleurs seules deux études ont étudié l'incidence des cancers de la prostate en fonction du sous-type histologique de CCR [16, 17]. Ces études sont méthodologiquement les plus intéressantes car il existe des différences épidémiologiques et physiopathologiques entre ces différents sous-types de CCR. L'étude de Rabbani a démontré que le risque de cancer de la prostate est augmenté en cas de CCR tubulo-papillaire uniquement [16]. Ce résultat est un argument fort à l' encontre de l'effet d'un biais, la surveillance par un urologue des patients ayant un CCR n'ayant pas été différente en fonction du sous-type histologique dans cette étude [16].

Au total, il ressort de la littérature que l'incidence des cancers de la prostate est augmentée chez les patients ayant eu un CCR et plus particulièrement en cas de CCR tubulo-papillaire. Il n'y a en revanche pas d'argument épidémiologique en faveur d'un risque accru de CCR chez les patients ayant eu un cancer de la prostate.

Tableau 1 : Revue de la littérature : ratios d'incidence standardisée (RIS) des cancers de la prostate (CP) chez les patients ayant eu un carcinome à cellules rénales (CCR) et des CCR chez les patients ayant eu un CP (* : CCR tubulo-papillaire uniquement).

Cancer de la vessie

Cinq registres de cancers ont permis d'observer une incidence augmentée de cancer de vessie chez les patients ayant eu un CCR. Fait remarquable, la réciproque a également été constatée, c'est-à-dire que le risque de CCR était augmenté chez les patients ayant un cancer de vessie (Tableau II) [6, 10, 16-18]. L'augmentation d'incidence des cancers de vessie après CCR rapportée par Beisland n'a été statistiquement significative que pour le sous-groupe des hommes [18]. Ces résultats pourraient être expliqués par un défaut de puissance de l'étude en rapport avec un effectif de patient insuffisant [18]. Comme pour le cancer de la prostate, un risque supérieur a été corrélé au sous-type tubulo-papillaire [16, 17].

Il existe donc des arguments épidémiologiques fort en faveur d'une augmentation du risque de cancer de vessie après CCR (en particulier tubulo-papillaire) et réciproquement.

Tableau 2 : Revue de la littérature : ratios d'incidence standardisée (RIS) des tumeurs de la vessie (TV) chez les patients ayant eu un carcinome à cellules rénales (CCR) et des CCR chez les patients ayant eu une TV (* : CCR tubulo-papillaire uniquement).

LNH

L'association LNH - CCR a été étudiée dans 7 études (Tableau III) [15-21]. Tihan a montré qu'au sein des 1262 patients atteints de CCR et des 1660 ayant un LNH suivis au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, cette association est plus fréquente que celle attendue en se fondant sur les incidences respectives des deux pathologies [22]. L'expérience de l'université du Texas fondée sur 41 cas d'association LNH - RCC rapporté par Anderson est en faveur d'une association épidémiologique entre ces deux pathologies [20]. Cependant dans le registre norvégien, ce risque n'est observé que chez les hommes [18]. D'autres études ont montré que l'association LNH - CCR ne se vérifie que dans l'année suivant le diagnostic de LNH ou de CCR [16], laissant craindre un biais de détection. Les deux études du registre SEER, qui portent sur les plus grand nombre de patients, ont montré qu'il existe une augmentation d'incidence des CCR après LNH mais la réciproque n'est pas observée [15, 21]. L'analyse en fonction du sous-type histologique de CCR n'a pas mis en évidence de risque lié à un sous-type particulier [16, 17].

Au total les données de la littérature sont controversées. Le risque de développer un CCR pourrait être augmenté chez les patients ayant eu un LNH.

Tableau 3 : Revue de la littérature : ratios d'incidence standardisée (RIS) des lymphome non-Hodgkinnien (LNH) chez les patients ayant eu un carcinome à cellules rénales (CCR) et des CCR chez les patients ayant eu une LNH (* : CCR tubulo-papillaire uniquement).

Mélanome

Seule l'étude de Tihan a retrouvé une incidence statistiquement augmenté de mélanome après CCR [22]. La méthodologie employée par ces auteurs n'était pas optimale pour démontrer l'augmentation d'incidence d'un second cancer chez les patients atteint d'un CCR [6]. Le fait qu'aucun autre registre n'ait retrouvé cette association va également à l'encontre de la validité de ce résultat.

Cancer du colon, cancer du poumon et cancer du sein

Ces cancers sont parmi les plus fréquent dans la population générale [23]. Ceci explique qu'il soit observé également dans la population des patients atteints de CCR [7]. Cependant les résultats concordants des registres suédois [18] et nord américain SEER [15, 16] et les études de Singh [24] et Levi (14) permettent d'affirmer qu'il n'existe pas de risque significativement plus élevé de développer un des ces cancers dans la population des patients atteints de CCR.

Au total, les études épidémiologiques montrent qu'il existe une augmentation significative de l'incidence des cancers de la prostate et de la vessie chez les patients atteint de CCR, notamment tubulo-papillaires. Il y a peu d'arguments pour un sur-incidence des LNH après CCR. Mélanomes, cancers du colon, poumon et sein ne sont statistiquement pas plus fréquents chez les patients atteints de CCR.

Physiopathologie

Les mécanismes pouvant expliquer la multiplicité des cancers primitifs chez un même individu sont l'existence de facteurs de risque ou d'événements oncogénétiques communs. Le second cancer peut également être la conséquence du traitement du premier cancer (mutagénèse par radio/chimiothérapie, immunosuppression secondaire ou médicamenteuse) [25].

Le second cancer comme conséquence du traitement du premier cancer

La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent avoir pour effet secondaire de favoriser le développement de cancers [26]. Dans le cas du CCR, le traitement standard ne comprend ni radio- ni chimiothérapie. L'hypothèse de la mutagénèse induite ne peut donc être retenue pour expliquer le développement de second cancer. En revanche les chimiothérapies, notamment celles pratiqués durant l'enfance pour traiter les hémopathies malignes, sont susceptibles d'induire des cancers du rein [27].

Après néphrectomie, 20% des patients ayant une fonction rénale préopératoire normale deviennent insuffisants rénaux chroniques (IRC) [28]. Les traitements de l'IRC terminale (dialyse, transplantation) sont associés à un risque accru de cancer [29]. Cependant cette explication physiopathologique est incompatible avec les délais observés de survenue des seconds cancers.

Facteurs de risque communs

La comparaison des facteurs de risque des cancers de prostate, de vessie et des CCR est établie dans le Tableau IV [30-32].

Le tabagisme pourrait favoriser à la fois la survenue de CCR et de cancer de la vessie [6]. L'imputabilité du tabac dans l'association CCR - cancer de vessie n'a cependant jamais été statistiquement démontrée. En revanche, il est montré qu'il n'y a pas de sur-incidence des cancers liés au tabagisme (poumon, ORL) dans la population des patients atteint de CCR [18].

L'exposition professionnelle (sidérurgie) à des substances cancérogènes pourrait favoriser a la fois la survenue de CCR, de cancer de vessie et hypothétiquement de cancer de prostate [33]. Cependant cette hypothèse physiopathologique, qui n'a jamais été démontrée, n'expliquerait qu'un nombre très limité de cas.

Tableau 4 : Comparaison des facteurs de risque des cancers de prostate, de vessie et des CCR.

Evénement oncogénétique communs

Le Tableau V compare les altérations chromosomiques fréquemment observées dans les cancers de prostate, de vessie et les CCR à cellules claires, chromophobe et tubulo-papillaire [34-37].

Tableau 5 : Comparaison des altérations chromosomiques fréquemment observées dans les cancers de prostate, de vessie et les CCR à cellules claires, chromophobe et tubulo-papillaire [34-37].

Des altérations chromosomiques communes pourraient expliquer l'association CCR tubulo-papillaire, cancer de vessie et cancer de prostate. Cependant ces altérations chromosomiques ont été constatées dans des cancers d'individu différents. La démonstration de la coexistence des mêmes lésions chromosomiques dans les deux cancers d'un même individu présentant l'association CCR + cancer de prostate ou cancer de vessie n'a pas été faite.

La cancérogenèse est liée à l'accumulation de mutations de gènes et de modifications cytogénétiques conférant un phénotype malin. Il s'agit donc d'un phénomène local, dont l'histoire naturelle est déterminée par le phénomène de sélection clonal. L'association de plusieurs cancers primitifs de tissus différents nécessite la coexistence de mutations de gènes et/ou de modifications cytogénétiques au sein des différents tissus. Cette coexistence est liée soit à une prédisposition génétique, soit à l'action multifocale d'un carcinogène commun. Or il n'a pas été rapporté de caractère héréditaire aux associations CCR - cancer de prostate et CCR - cancer de vessie [17]. Par ailleurs l'existence d'un carcinogène commun n'a pas été démontrée.

Au total les mécanismes physiopathologiques expliquant les associations épidémiologiques entre les CCR et les cancers de prostate et de vessie ne sont à ce jour pas connus.

On ne peut par conséquent par formellement exclure la possibilité que ces observations soient le fait de biais. Le biais principal pouvant être incriminé est celui de lié à un meilleur suivi urologique des patients : le second cancer est détecté du fait de la prise en charge du premier cancer. Par exemple la prise en charge par un urologue pour le traitement du CCR pourrait expliquer la détection plus importante de cancer de la prostate. Cependant selon Rabbani ces cancers serait essentiellement diagnostiqué la première année suivant le diagnostic de CCR [16] or la sur-incidence des cancers de prostate et de vessie est constante dans le temps jusqu'à plus de 10 ans après le diagnostic [15]. Par ailleurs le fait que des études aient corrélé la sur-incidence de ces cancers à un sous-type particulier de CCR va à l'encontre de ce biais car par hypothèse tous les patients ayant un CCR ont la même prise en charge par un urologue [16, 17].

L'autre biais qui pourrait être impliqué dans l'observation de ces associations de cancers primitifs est un biais de sélection géographique. L'influence de ce biais est peu probable car les études publiées et retrouvant ces associations proviennent de pays différents. Cependant force est de constater que les populations étudiées dans ces différentes études sont toutes d'Amérique du nord, des pays scandinaves ou d'Europe occidentale. Ces régions sont celles du monde ou les incidences des CCR sont les plus élevées [31].

Perspectives

Les études épidémiologiques ont montré que les patients ayant un CCR sont plus à risque de développer un cancer de vessie, et inversement. Aucun auteur n'a tiré de conséquences pratiques de cette association statistique hormis Begg qui a recommandé l'arrêt du tabagisme chez ces patients [6]. En matière de dépistage, l'hématurie microscopique étant présente chez respectivement 20% et 85% des patients ayant un CCR et une tumeur de vessie, sa recherche est discutable. Le dosage de marqueurs telle la NMP - 22, plus spécifiques des tumeurs de vessie pourraient être utilisées mais l'examen diagnostic de référence reste la cystoscopie [38]. Cependant l'intérêt du dépistage des tumeurs de vessie n'a pas été étudié chez les patients ayant un CCR.

En cas de tumeur de vessie, le CCAFU recommande la réalisation d'un UroTDM ou d'une UIV afin d'analyser la voie excrétrice supérieure [39]. L'examen tomodensitométrique a l'avantage d'être également l'examen diagnostic de référence pour les CCR [40]. Le CCAFU recommande cependant l'UIV pour la surveillance des tumeurs de vessie à haut risque et de risque intermédiaire en cas de cytologie positive [39]. A la vue des constatations épidémiologiques que nous rapportons dans ce travail l'intérêt d'un élargissement des indications de l'UroTDM dans la surveillance des tumeurs de vessie mériterait d'être étudié.

L'age moyen de découverte des CCR étant de 62 ans, les patients chez qui un CCR est diagnostiqués sont majoritairement concernés par les recommandations de AFU et de l'Académie Nationale de Médecine en faveur du dépistage du cancer de la prostate [41].

Cette étude montre l'importance d'une collaboration plus étroite entre médecins épidémiologistes et cliniciens et plaide pour la mise en place de tumorothèques affiliées a des services d'urologie et à des bases de données sur le plan national.

Conclusion

Les études épidémiologiques montre qu'il existe un risque accru de cancer de la prostate et de vessie chez les patients atteints d'un CCR, principalement en cas de CCR tubulo-papillaire. Il n'y a pas d'explication physiopathologique formellement démontrée à ce jour. Cependant il semble que des altérations génétiques communes soient impliquées. L'étiologie est à déterminer. Les patients ayant eu un CCR tubulo-papillaire devraient être considérés comme à haut risque de cancer de la vessie et de la prostate.

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