Cancer de vessie et origine professionnelle :une analyse descriptive en Haute Normandie en 2003

30 mai 2007

Mots clés : Vessie, Cancer, maladie professionnelle.Niveau de preuve : 3
Auteurs : AUDUREAU E., KARMALY M., DAIGURANDE C., PARIS C., EVREUX E., THIELLY P., PFISTER C.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 213-218
But : La Haute Normandie est caractérisée par la présence de nombreuses industries susceptibles d'avoir exposé des salariés au risque de cancer de vessie. L'objectif de l'étude réalisée par l'Assurance Maladie et le Réseau d'Onco-Urologie de Haute Normandie (ROUHN) était de décrire les caractéristiques épidémiologiques des carcinomes vésicaux et d'évaluer la part des cancers potentiellement d'origine professionnelle.
Matériel : Un questionnaire élaboré pour l'étude et comprenant des données démographiques, cliniques, environnementales et professionnelles a été complété pour tous les patients pour lesquels une demande d'exonération du ticket modérateur pour cancer de vessie avait été effectuée en 2003.
Résultats : La population comprenait 258 patients d'âge moyen 70,4 ans. Le sex-ratio était de cinq hommes pour une femme. Les tumeurs étaient diagnostiquées à un stade précoce : 73,9% de tumeurs superficielles et 26,1% de lésions infiltrantes. Il y avait 72,1% des sujets qui fumaient ou avaient fumé (32 paquets-années en moyenne). Parmi les 41% de sujets exposés professionnellement, 47,2% l'étaient principalement aux hydrocarbures polycycliques aromatiques, 27,4% aux fumées de diesel et 17,9% aux amines aromatiques. Après concertation multidisciplinaire, 14,7% des patients (n=38) relevaient d'une déclaration en maladie professionnelle.
Conclusion : Une sous-évaluation manifeste de l'origine professionnelle des cancers de vessie est retrouvée dans notre étude. L'urologue a un rôle primordial à jouer dans la reconnaissance de tous les facteurs de risque de cancer de vessie, la constatation d'un tabagisme ancien n'excluant pas la possibilité d'une origine professionnelle.

Nombreux sont les agents chimiques ou physiques rencontrés en milieu professionnel et impliqués dans la genèse de cancers. On estime que 9% des salariés français, soit plus d'un million de personnes, sont exposés à au moins un produit cancérogène pendant leur carrière professionnelle [1]. Cette exposition professionnelle est responsable de 5% des cancers diagnostiqués chaque année, soit 5000 à 20 000 cancers [2]. Le cancer de vessie ne fait pas exception malgré son origine multifactorielle : si le tabagisme reste le facteur de risque principal avec un risque relatif évalué entre 2 et 4 [3], il ne doit pas masquer la proportion des cancers de vessie attribuables à une exposition professionnelle. Le taux de cancers de vessie d'origine professionnelle varie selon les études de 3 à 24% [4, 5]. En 1998, 625 à 1110 cancers de vessie avaient été estimés d'origine professionnelle par l'institut de veille sanitaire dans la population masculine française: provoquant de 347 à 492 décès [6].

Parallèlement, le nombre total de tumeurs vésicales diagnostiquées est en constante augmentation avec 10 800 cas en 2000 contre 7200 en 1980. L'incidence annuelle est de 18,3 pour 100 000 hommes et 2,3 pour 100 000 femmes. Plus de 80% des cancers de vessie concernent le sexe masculin et l'incidence dans cette population a augmenté de 1,1% par an entre 1980 et 2000 [7]. La mortalité par cancer de vessie est restée stable avec 4558 décès en 2000 [7], témoignant d'une probable meilleure prise en charge globale. Les amines aromatiques (AA) comme la benzidine ou la béta-naphtylamine et les hydrocarbures polycycliques aromatiques (HPA) sont les produits chimiques les plus souvent incriminés dans la genèse du carcinome vésical [5, 8, 9]. Les travaux exposant aux AA concernent essentiellement l'industrie de production des colorants et des encres d'imprimerie, l'industrie du caoutchouc, les laboratoires d'analyse et de recherche, la plasturgie (utilisation de MBOCA1). Les HPA se rencontrent principalement dans les activités de production d'aluminium et de coke, de combustion de charbon, de manipulation de goudrons et de brais de houille, dans l'industrie du fer et de l'acier et l'asphaltage routier.

La reconnaissance et la prise en charge des maladies professionnelles reposent en France sur le système des tableaux de maladies professionnelles. Ainsi une affection est "présumée" d'origine professionnelle lorsqu'elle répond aux conditions médicales, professionnelles et administratives mentionnées dans les tableaux. Si tous les critères du tableau ne sont pas réunis ou si la maladie ne fait pas encore l'objet d'un tableau, la reconnaissance de l'affection en maladie professionnelle peut être obtenue devant le Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles (CRRMP), s'il est établi que l'affection est directement et essentiellement causée par le travail habituel de la victime. La déclaration en maladie professionnelle doit être effectuée par le patient lui-même auprès de son centre de sécurité sociale dans un délai de quinze jours après la cessation du travail ou la constatation de la maladie. Cette déclaration s'appuie sur le certificat médical initial rédigé par un médecin, qui doit préciser l'affection en cause et l'origine professionnelle

La reconnaissance des cancers de vessie en maladie professionnelle est définie dans le cadre du régime général de la Sécurité Sociale par les tableaux 15ter (amines aromatiques) et 16bis (hydrocarbures aromatiques polycycliques). Alors qu'un triplement du nombre de cancers reconnus en maladie professionnelle a été observé entre 1996 et 2001 [10], seuls 9 cancers de vessie ont fait l'objet d'une reconnaissance en maladie professionnelle dans le régime général de la Sécurité Sociale en 2000 en France.

La Haute Normandie est caractérisée par la présence de nombreuses industries susceptibles d'avoir exposé des salariés à des agents chimiques ou physiques cancérigènes de vessie : fonderies, industries pétrochimiques, production de caoutchouc ... Entre 1996 et 2000 et pour l'ensemble de la Normandie, 10 patients seulement ont vu leur cancer de vessie reconnu et indemnisé comme maladie professionnelle, alors que 240 cancers vésicaux étaient signalés chaque année aux principaux régimes de Sécurité Sociale pour exonération du ticket modérateur au titre de la liste des 30 maladies (ALD 30) pour la seule Haute Normandie.

L'objectif de cette étude réalisée par l'Assurance maladie en partenariat avec le CHU de Rouen et le Réseau d'Onco-Urologie de Haute Normandie (ROUHN) était d'identifier les caractéristiques cliniques, histologiques, thérapeutiques des cancers de vessie diagnostiqués en 2003 et d'évaluer la fréquence des cancers de vessie liés à une origine professionnelle.

Matériel et méthodes

L'étude descriptive prospective a concerné l'ensemble des patients pour lesquels une demande d'ALD 30 était effectuée pour cancer de vessie, du 1er janvier au 31 décembre 2003, auprès des services médicaux des trois principaux régimes de Sécurité Sociale de la région Haute Normandie : Caisses Primaires d'Assurance Maladie (CPAM) de Rouen, Elbeuf, Le Havre, Dieppe, Evreux, caisses de Mutuelle Sociale Agricole (MSA) de Seine Maritime et Eure et caisse du Régime Social des professions Indépendantes (RSI) de Haute Normandie. Le questionnaire élaboré par l'équipe-projet et rempli par les médecins conseils comprenait des informations décrivant la population concernée (âge, sexe, activité), les signes de découverte de la maladie, les caractéristiques tumorales, les modalités thérapeutiques, des éléments étiologiques environnementaux (tabagisme) et professionnels (métiers exercés, durées et type d'exposition [Annexe 1]). Ce recueil d'informations s'effectuait à partir du contenu du protocole d'examen conjoint et des documents médicaux transmis (compte rendu opératoire et anatomo-pathologique), de l'interrogatoire des patients (enquête professionnelle et recherche d'autres facteurs de risque) et d'entretiens avec le médecin traitant et le médecin du travail.

A partir de ces éléments, une équipe pluridisciplinaire s'est régulièrement réunie afin d'évaluer collégialement le risque d'exposition professionnelle de tous les patients inclus. Ce colloque médico-administratif original était constitué de médecins conseils, du responsable du service de pathologie professionnelle du CHU de Rouen, d'un médecin du travail, d'ingénieurs de la Caisse Régionale d'Assurance Maladie (CRAM), d'un agent enquêteur de la CPAM et du chargé de mission de l'Union Régionale des Caisses d'Assurance Maladie (URCAM). Afin de réduire le risque de surestimation de l'origine tabagique du cancer de vessie, le colloque pluridisciplinaire disposait pour son travail d'évaluation de l'ensemble du dossier du patient, à l'exception du statut tabagique. L'examen des dossiers était réalisé dans le respect du secret médical et permettait de décider d'une orientation pour chaque sujet : classement sans suite en l'absence d'exposition professionnelle suspecte, réalisation d'investigations complémentaires au sein du service de pathologie professionnelle du CHU en cas de doute, incitation à faire une déclaration de maladie professionnelle d'emblée en cas d'exposition professionnelle avérée. Un courrier était dans tous les cas directement adressé au patient et à son médecin traitant.

Suite à cette incitation et conformément à la réglementation, il appartenait au patient seul de décider d'effectuer ou non la déclaration de maladie professionnelle auprès de sa caisse d'Assurance Maladie, en s'appuyant sur le certificat médical initial rédigé par son médecin. Une enquête administrative et médicale était alors ouverte selon la procédure habituelle, aboutissant selon les cas à un rejet ou une reconnaissance de la maladie professionnelle au titre des tableaux 15ter ou 16bis. Les dossiers des assurés orientés vers une déclaration de maladie professionnelle ont été suivis jusqu'en septembre 2005, afin d'évaluer la part des cancers effectivement reconnus en maladie professionnelle.

L'analyse de la prise en charge thérapeutique a distingué les tumeurs superficielles de vessie [Stade Ta (carcinome papillaire non infiltrant), Tis (carcinome in situ) ou T1 (tumeur infiltrant le chorion sous-muqueux)] des lésions infiltrantes [Stade T2 (tumeur infiltrant le muscle), T3 (tumeur infiltrant le tissu péri-vésical), T4 (tumeur infiltrant un organe de voisinage : prostate, utérus, vagin, paroi abdominale, paroi pelvienne) ou/et avec métastase], sans pour autant évaluer le potentiel évolutif des lésions superficielles, l'existence d'une récidive tumorale à 3 mois n'étant pas disponible dans le recueil d'informations.

L'autorisation CNIL pour la transmission des données nominatives a été obtenue le 13 mars 2003. L'analyse statistique a été effectuée sur le logiciel SPSS v13.0. Les tests du Chi’âà réalisés utilisaient un degré de signification de 5%.

Résultats

Au cours de l'année 2003, 293 demandes d'ALD 30 ont été adressées aux services médicaux des trois principaux régimes d'Assurance Maladie. Quatorze sujets étaient décédés, 18 ont refusé de participer à l'étude et 3 ont été perdus de vue. Au total, 258 sujets ont été inclus dans l'étude.

Caractéristiques générales

Le sex-ratio était de 5 hommes pour 1 femme (83,3% d'hommes). La moyenne d'âge au diagnostic était de 70,4 ans. 81,4% des sujets étaient retraités, 15,5% en activité et 1,9% au chômage (1,2% non renseigné [NR]).

Le médecin rédacteur du protocole de soins était principalement l'urologue (65,1%) puis le médecin généraliste (32,2%). Les demandes d'exonération du ticket modérateur ont été reçues dans les services médicaux des différents régimes avec la répartition suivante : 28,7% des demandes d'ALD étaient adressées à la CPAM d'Evreux, 27,5% à la CPAM de Rouen, 14,3% à la CPAM du Havre, 9,7% à la CPAM de Dieppe, 7,0% au RSI, 7,0% à la MSA 76, 3,9% à la CPAM d'Elbeuf et 1,9% à la MSA 27.

Antécédents personnels

Vingt-sept patients (10,5%) présentaient des antécédents de néoplasie (dont vessie : 6 cas ; prostate : 4 cas ; poumons : 3 cas ; colon/rectum : 4 cas). Une radiothérapie pelvienne avait été réalisée chez 6 patients (22,2% des sujets aux antécédents de néoplasie) et une chimiothérapie dont la nature n'était pas précisée chez 4 patients (14.8%). On retrouvait par ailleurs la notion d'infection urinaire à répétition dans 8,5% des cas et de polypose vésicale dans 9,7% des cas. Aucun cas de bilharziose urinaire n'a été rapporté.

Tabagisme

Les sujets inclus étaient fumeurs au moment de l'étude dans 32,6% des cas, anciens fumeurs dans 39,5% des cas, non fumeurs dans 23,6% des cas. On retrouvait la notion de tabagisme passif pour 3,1% des sujets (1,2% NR). Le nombre moyen de paquets-années était de 31,9 et le statut tabagique était dépendant du sexe (p<10-3). Ainsi, 67,4% des femmes n'avaient jamais fumé (15,1% chez les hommes) et 9,3% fumaient au moment de l'étude (37,7% chez les hommes).

Caractéristiques des tumeurs vésicales

Sur le plan clinique, l'hématurie était le principal signe d'appel du cancer de vessie (81,8%). Les autres circonstances de découverte étaient les troubles urinaires (24,0%), un bilan systématique (7,8%) ou une infection urinaire (2,7%). Un seul cas de diagnostic sur métastase a été retrouvé (0,4%). Plusieurs de ces signes cliniques pouvaient se rencontrer chez un même patient. Le type histologique le plus fréquent était le carcinome urothélial (93,6%), devant le carcinome épidermoide (1,6%). Concernant le grade tumoral, 40,3% des lésions vésicales étaient de grade 3, 26,4% de grade 2 et 20,2% de grade 1 (13,1% NR).

Les tumeurs vésicales étaient majoritairement diagnostiquées à un stade précoce, avec 37,2% des cancers au stade Ta, 3,9% au stade Tis et 18,2% au stade T1 (Tableau I). Seuls 1,6% et 1,2% des sujets présentaient respectivement des métastases ganglionnaires et des métastases viscérales au diagnostic. Au total, il existait 153 tumeurs superficielles de vessie (TSV) et 54 tumeurs infiltrantes (TI). Devant l'absence de données suffisantes, 51 tumeurs n'ont pu être classées selon les critères TNM. Les tumeurs vésicales diagnostiquées étaient localisées au niveau des faces latérales dans 41,9% des cas, au niveau du trigone dans 7,0% des cas et du dôme vésical dans 7,0% des cas. Il existait une multifocalité chez 27,1% des sujets (17% NR).

Tableau I : Stade TNM au moment du diagnostic de cancer de vessie en Haute Normandie en 2003.

Modalités thérapeutiques

Une résection endoscopique à visée thérapeutique et histologique a été réalisée dans 89,5% des cas. Des instillations vésicales de BCG ont été réalisées dans un tiers des cas et dans 13,2% des cas par mitomycine. Une chimiothérapie était mise en oeuvre dans 7,8% des cas et une radiothérapie dans 5,4% des cas. Les patients porteurs de TSV ont été traités par résection endoscopique dans 92,1% des cas (Tableau II). En excluant les dossiers non renseignés (17 cas), la proportion de patients porteurs de TI ayant bénéficié d'une chirurgie était de 47,0% (Figure I).

Tableau II : Traitement réalisé en fonction du type de tumeur vésicale.
Figure I : Traitement des tumeurs infiltrant le muscle vésical (à l'exclusion des dossiers non renseignés).

Exposition professionnelle et orientation du dossier

Cent-six sujets (41,1% des cas) ont été exposés au cours de leur carrière professionnelle à au moins un produit cancérigène. Vingt-deux types d'exposition ont été retrouvés et concernaient de nombreuses catégories socioprofessionnelles (Tableau III). Les hydrocarbures polycycliques et les amines aromatiques restaient les principaux carcinogènes incriminés (Figure II). La part de fumeurs ou anciens fumeurs chez les sujets exposés était de 81,7% (18,3% de non fumeurs) contre 66,9% chez les non exposés (33,1% de non fumeurs).

Après analyse de leur dossier, 14,7% des patients ont été incités à effectuer une demande de reconnaissance en maladie professionnelle (Tableau IV). Cette orientation concernait exclusivement les hommes (17,7%). Une disparité géographique était constatée concernant le taux de sujets incités à déclarer d'emblée, égal à 25,4% (18 sujets) pour les dossiers provenant de Rouen et à 30,0% (3 sujets) pour les dossiers d'Elbeuf. On ne retrouvait pas de lien significatif entre le statut tabagique et l'orientation proposée (p=0,7).

Tableau III : Types d'expositions professionnelles observées.
Figure II : Facteur d'exposition principal lors d'une exposition professionnelle (n=106).
Tableau IV : Décision d'orientation du colloque multidisciplinaire après analyse du dossier du patient.

Discussion

Les caractéristiques des tumeurs de vessie observées dans cette étude sont conformes aux données communément retrouvées [11, 10] : une prédominance de la maladie chez les hommes, avec dans la majorité des cas un carcinome urothélial dont la proportion de lésions infiltrantes ne dépasse pas 25%. L'hématurie reste le principal signe d'appel clinique et l'âge au diagnostic est d'environ 70 ans. Au total, la présentation de la maladie n'apparaît donc pas différente en Haute Normandie, région caractérisée par la présence importante d'industries à risque carcinogène.

De même, la prise en charge thérapeutique observée ne diffère pas ou peu des recommandations de l'Association Française d'Urologie [12] et de la prise en charge habituellement pratiquée [13] :

- réalisation systématique d'une résection trans-urétrale de vessie pour les TSV, suivie par des instillations endovésicales dans près de 60% des cas,

- réalisation dans la moitié des cas d'une chirurgie totale lors de l'infiltration du muscle vésical,

- utilisation des alternatives à la cystectomie (association radio-chimiothérapie et RTUV seule) dans 40% des cas.

Le manque de données concernant l'opérabilité du patient a empêché la réalisation d'une analyse plus précise concernant le traitement des TI, afin d'évaluer la proportion des cas où la chirurgie ne pouvait être indiquée, devant une dégradation trop importante de l'état général par exemple.

Notre étude comporte cependant certaines limites sur le plan méthodologique : l'exhaustivité du recensement des tumeurs n'est en effet pas assurée parfaitement, le recueil d'informations s'effectuant à l'occasion de la demande d'ALD pour cancer de vessie. Ce mode de recueil ne permet pas de garantir que tous les patients ayant présenté un cancer de vessie en 2003 aient été inclus. Cette procédure est cependant pratiquée largement et une présentation du protocole d'étude aux urologues du ROUHN a été réalisée afin d'assurer un recrutement le plus complet possible. Enfin, compte tenu de l'âge des patients et de la nature déclarative des données concernant le parcours professionnel et les expositions, une sous estimation des résultats existe probablement. L'évaluation du risque d'exposition professionnelle est souvent "contaminée" en pratique quotidienne par la présence d'un antécédent de tabagisme dans l'anamnèse du patient. Un point fort de notre étude est d'éliminer ce risque de contamination en ne tenant pas compte du statut tabagique du patient lors de l'analyse du parcours professionnel. De plus, un haut degré d'expertise était assuré par le caractère multidisciplinaire du groupe procédant à l'analyse initiale des dossiers, appuyé par la consultation de pathologie professionnelle au CHU de Rouen en cas de difficulté d'orientation.

L'exposition professionnelle retrouvée dans notre étude est importante puisque 41% des sujets rapportent la présence d'au moins un facteur de risque carcinogène au cours de leur carrière. L'implantation ancienne de nombreuses industries à risque dans la région Haute Normandie explique cette particularité, dont la connaissance est fondamentale pour la prévention et le dépistage. Les entreprises classiquement concernées par cette exposition sont impliquées dans la production de colorants, du cuir, du caoutchouc, de l'aluminium, du verre, de textile, les cokeries et fonderies [5, 8, 9].

La fraction des cancers de vessie attribuable à des facteurs professionnels a été récemment estimée à 14,2% dans une étude finlandaise [14] : à l'issue de notre étude, 14,7% des sujets ont été orientés vers une déclaration en maladie professionnelle en 2003. Cette proportion contraste avec le faible nombre de tumeurs déclarées jusque là en Normandie (10 en 4 ans) et permet d'affirmer qu'il existe en pratique courante une sous-évaluation du risque professionnel.

Les raisons de cette méconnaissance sont multiples. En premier lieu, l'origine de la maladie est multifactorielle : le caractère "contaminant" du tabac dans l'évaluation a déjà été mentionné, aboutissant souvent à la non prise en compte du facteur "exposition professionnelle". De plus, il n'existe pas de spécificité clinique ou histologique permettant de distinguer les cancers d'origine professionnelle. Le délai de latence entre l'exposition et l'apparition du cancer est par ailleurs long (une ou plusieurs décennies), rendant difficile l'établissement d'un lien du fait notamment des troubles mnésiques mais également de la complexité croissante des parcours professionnels. Enfin, les risques professionnels et la législation sociale en matière de maladie professionnelle ne sont pas toujours bien connus ni des salariés, ni des médecins chargés de leur prise en charge. Les salariés des entreprises à risque peuvent méconnaïtre la dangerosité des produits qu'ils manipulent et ne bénéficient que trop rarement d'un suivi post-professionnel.

Dans ce contexte, la sensibilisation des médecins concernés apparaît fondamentale, au premier rang desquels les urologues et les médecins généralistes. Si la déclaration de maladie professionnelle doit être effectuée par le patient, il appartient au médecin de rédiger le certificat médical initial indispensable à la procédure. Dans notre étude, l'urologue était le principal professionnel à l'origine de la demande d'exonération du ticket modérateur, illustrant par conséquent son rôle primordial dans la défense des intérêts de son patient après la découverte d'un cancer de vessie. Le temps et les connaissances nécessaires à la réalisation d'une enquête professionnelle précise pouvant constituer un obstacle, la présence d'une consultation de pathologie professionnelle au sein de la majorité des CHU constitue une aide précieuse que l'urologue ne doit pas hésiter à solliciter.

Le suivi des patients incités à effectuer la déclaration retrouvait les éléments suivants au 30 septembre 2005 : 16 patients (42%) avaient effectué la déclaration et obtenu la reconnaissance de leur cancer vésical en maladie professionnelle, 13 patients (34%) n'avaient effectué aucune demande, 5 patients (13%) avaient vu leur demande refusée, 4 patients (11%) étaient perdus de vue. La recherche systématique d'une origine professionnelle a donc permis de reconnaïtre en 2003 près de 2 fois plus de cancers vésicaux professionnels pour la seule Haute Normandie qu'au cours de l'année 2000 au niveau national. La reconnaissance en maladie professionnelle assure au patient une prise en charge financière plus favorable, une reconnaissance symbolique forte quant à l'origine de la maladie et permet une amélioration des systèmes de prévention en place [15,16]. Une information claire associée à d'éventuels outils d'aides (fiches signalétiques, questionnaires types) devrait donc être à la disposition des médecins prenant en charge ces patients. De même, les patients devraient être mieux informés des risques liés à leur activité professionnelle et de leurs droits en cas de découverte d'une affection potentiellement d'origine professionnelle. Par ailleurs, l'intérêt et les modalités d'un dépistage ciblé doivent encore être évalués : celui-ci pourrait permettre de mieux surveiller les sujets exposés, au cours et à l'issue de leur carrière professionnelle.

Conclusion

Face à la sous-estimation constatée de la part des cancers de vessie d'origine professionnelle, les efforts fournis en matière d'information des travailleurs, patients et médecins doivent être poursuivis et stimulés par de nouvelles initiatives (questionnaires/fiches signalétiques). L'amélioration de la reconnaissance des cancers de vessie d'origine professionnelle, à l'instar de celle des cancers pulmonaires liés à l'amiante, doit s'appuyer sur une véritable prise de conscience des professionnels.

Remerciements

Nous tenons à remercier l'ensemble des Urologues libéraux et hospitaliers du Réseau d'Onco-Urologie de Haute Normandie (ROUHN) et les différents médecins conseils ayant participé à cette étude épidémiologique.

Références

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