Cancer de prostate et optimisation de la prise en charge multidisciplinaire le point sur la RCP, et la prise en charge du cancer de prostate résistant à la castration

25 juin 2013

Auteurs : R. Boissier, D'après les communications de J.-L. Descotes, S. Oudard, L. Cormier, I. Krakowski, N. Houédé, L. Albigès
Référence : Prog Urol, 2013, 4, 23, 7-12, suppl. 4HS



 


Réunion de Concertation Pluridisciplinaire : passé, présent et futur


La Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) était l’un des objectifs prioritaires du plan cancer 2005. Il s’agissait de placer la pluridisciplinarité au cœur de la prise de décision en cancérologie et de permettre au patient de participer à la décision thérapeutique. L’annexe 2 de la circulaire du plan cancer 2005 décrivait les principes généraux et le fonctionnement des RCP.


Cette circulaire inaugurait la création des réseaux, véritables promoteurs de la RCP. Chaque réseau se construisait au niveau régional et recevait pour mission l’organisation et la gestion de RCP. Il s’agissait en premier lieu d’organiser au niveau local la tenue des RCP et de coordonner les praticiens des différentes spécialités concernées. L’objectif était de promouvoir et d’améliorer la qualité de la prise en charge en cancérologie en élaborant à partir de recommandations nationales ou internationales ou d’avis d’experts à défaut, des référentiels régionaux ou inter régionaux et de les diffuser localement auprès de ses membres.


Résultats de l’enquête AFU sur la pratique des réunions de concertations pluridisciplinaire : photographie de la RCP « type »


Il s’agissait d’une enquête observationnelle nationale, réalisée auprès des médecins urologues membres de l’Association Française d’Urologie. L’objectif de cette étude était d’évaluer les pratiques professionnelles sur l’organisation et la tenue des réunions de concertation pluridisciplinaires. Les 205 praticiens ayant répondu, étaient pour 56 % des praticiens du secteur libéral, et pour 33 % des praticiens du secteur public. Concernant la fréquence de la RCP, elle était mensuelle dans 14 % des cas, bimensuelle dans 51 % et hebdomadaire dans 34 %.


Pour la quasi-totalité des RCP, les spécialités les plus représentées étaient le trio : urologue, radiothérapeute et oncologue. La participation d’un radiologue et d’un anatomopathologiste aux RCP n’était pas systématique : 67 % et 62 % respectivement. Dans 15 % des cas seulement, les praticiens avaient recours à la visioconférence. Pour la quasi-totalité des RCP, les praticiens étaient physiquement présents.


Concernant les moyens mis en œuvre pour la tenue des RCP, une secrétaire était présente à ces réunions pour la plupart des équipes répondantes (72 %). Pour une grande partie des équipes (78 %), les éléments du dossier et les décisions thérapeutiques étaient rapportées dans une fiche informatisée. À l’heure des projets de réforme sur la rémunération des médecins, il était notable de constater que pour la majorité des praticiens (91 %), la RCP constituait une période de travail non rémunérée.


Les praticiens déclaraient présenter systématiquement tous les dossiers de cancérologie, quels que soient les types ou stades de la maladie néoplasique, en dehors des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle.


Dans le cas spécifique du cancer de prostate, étaient présentés en RCP :

  • 80 % des cas de cancer de prostate nouvellement diagnostiqués ;
  • 89 % des récidives après chirurgie ou radiothérapie ;
  • 84 % des échappements hormonaux ;
  • 91 % des indications de chimiothérapie ;
  • 74 % des stades métastatiques ;
  • 81 % des dossiers n’entrant pas dans le cadre de référentiels.


Le patient était informé de la décision de la RCP par son urologue dans 97 % des cas. Il pouvait aussi s’agir de l’oncologue dans 42 % des cas, du médecin traitant dans 14 %, et d’une infirmière d’annonce dans 5 %.


Les principales causes de non suivi des recommandations de la RCP étaient : le refus du patient (88 %), la découverte a posteriori d’éléments diagnostiques nouveaux (51 %), la découverte de comorbidités associées (32 %), une évolution péjorative de la maladie (46 %) et enfin le désaccord du praticien référent du patient (25 %).


Comment faire évoluer les RCP pour répondre à la charge de travail qu’elles représentent en optimisant la qualité des propositions de prise en charge des patients ?


Compte tenu de l’évolution des options thérapeutiques pour chaque patient, il semble nécessaire de discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire chaque initiation ou modification thérapeutique. Le nombre de dossiers étant en constante augmentation, il semble nécessaire de faire évoluer les RCP en trouvant les moyens pour optimiser les présentations et les discussions de ces dossiers.


Ces moyens pourraient être :

  • des algorithmes décisionnels élaborés au niveau local ou l’utilisation de logiciels d’aide à la décision, permettant de standardiser la prise en charge de la plupart des dossiers ;
  • une préparation en amont des dossiers avec saisie des données impératives et plus pertinentes pour la discussion sur une fiche standardisée ;
  • le développement au plan régional d’une RCP de recours pour les cas les plus complexes ;
  • le développement des visioconférences afin de pallier aux particularités et difficultés géographiques ;
  • une évaluation des pratiques professionnelles.



À titre d’exemple, comment discuter la prise en charge du cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) en RCP ?


Vérifier que le dossier a les critères d’un CPRC


Le Comité de Cancérologie de l’AFU définit la résistance à la castration comme [1] :

  • une augmentation du PSA sur trois dosages à deux semaines d’intervalles au moins, dont deux à plus de 50 % au-dessus du nadir avec un PSA > 2 ng/ml ;
  • un retrait de l’anti-androgène depuis au moins quatre semaines (six semaines pour le bicalutamide) ;
  • une progression du PSA malgré des manipulations hormonales secondaires (au moins un retrait de l’anti-androgène ou une deuxième manipulation hormonale sont nécessaires pour remplir cette définition) ;
  • une progression de lésions osseuses ou des parties molles (progression ou apparition d’au moins 2 lésions sur la scintigraphie osseuse ou une progression des lésions des parties molles selon les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) ;
  • une testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/ml ou 1,7 nmol/l).


Connaître les données récentes de la littérature concernant les stratégies thérapeutiques médicales du cancer de prostate résistant à la castration en fonction des données médicales du patient


Le patient est-il symptomatique ou non symptomatique ?


La chimiothérapie est proposée chez les patients symptomatiques.


Chez un patient asymptomatique le moment idéal pour débuter une chimiothérapie patient est débattue. Il existe cependant un consensus sur les facteurs à prendre en compte pour considérer la maladie comme étant à potentiel évolutif et argumenter le choix d’une chimiothérapie [1] :

  • la cinétique et l’évolution du PSA avec un temps de doublement inférieur à six mois ;
  • ou une durée de réponse de moins de un an à l’hormonothérapie initiale ;
  • l’âge et les comorbidités du patient.


Le docétaxel est le standard de traitement en première ligne


Tannock et al. publiaient en 2004 les résultats d’une étude mettant en évidence que lorsqu’il était associé à la prednisone, un traitement par docétaxel administré toutes les trois semaines aboutissait à des taux de survie supérieurs et un meilleur contrôle de la douleur, du PSA sérique et de la qualité de vie, par rapport à une association mitoxantrone et prednisone [2]. Dans cette série de 1 006 patients atteints d’un cancer de prostate métastatique résistant à la castration, le taux de réponse en première ligne du docétaxel était de plus de 50 %. Le docétaxel apportait une médiane en survie globale de 18,9 mois vs 16,5 (p = 0,009) par rapport à la mitoxantrone ce qui correspond à une réduction du risque de décès de 24 %. Ce gain d’efficacité était cependant obtenu avec plus d’événements indésirables dans le bras docétaxel : alopécie (20 %), neuropathie (10 %), diarrhée (10 %), toxicité de grade > 3 mais dont la toxicité est bien codifiée [2].


Les options en deuxième ligne


Cabazitaxel


Le cabazitaxel a démontré son efficacité en deuxième ligne sur les données de l’essai TROPIC publié en 2010 [3]. Cet essai incluait 755 patients atteints de cancer de prostate métastatique et résistants à la castration, en progression, pendant ou après une première ligne de chimiothérapie par docétaxel. Dans cette étude, la cabazitaxel était comparé à ce qui constituait jusqu’alors la seule chimiothérapie de deuxième ligne : la mitoxantrone. Administrée à la dose de 25 mg/m2 en association à la prednisone toutes les trois semaines, le cabazitaxel était associé à un gain en survie globale de 2,4 mois par rapport à la mitoxantrone (survies globales 12,7 mois vs 15,1 mois, p < 0,0001). La toxicité de grade ≥ 3 du cabazitaxel concernait essentiellement : les neutropénies fébriles (8 %) et la diarrhée (6 %).


On estime que le cabazitaxel en deuxième ligne après docétaxel a apporté un gain en survie médiane de 2,4 mois, par rapport à une séquence docétaxel/mitoxantrone [3] ce qui représente une réduction du risque de décès de 30 %.


Acétate d’abiratérone : Données en deuxième ligne


L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de synthèse des androgènes. Il est administré par voie orale à raison de quatre comprimés de 250 mg par jour, en une seule prise et à distance de toute prise alimentaire. La prescription de prednisone orale 10 mg/J tous les jours est systématique pour prévenir l’hyperaldostéronisme inhérent au mode d’action de l’acétate d’abiratérone.


Les premiers résultats de l’acétate d’abiratérone, en tant que stratégie de deuxième ligne après chimiothérapie ont été publiés en mai 2011 [4]. L’acétate d’abiratérone comparé au placebo+ prednisone, apportait une médiane en survie globale de 14,8 mois vs 10,9 mois (p < 0,0001) pour des patients ayant atteint le stade de résistance à la castration et en impasse thérapeutique (en échec de une à deux lignes de chimiothérapie dont au moins une par docétaxel). Tous les objectifs secondaires étaient à l’avantage du groupe acétate d’abiratérone : le délai avant progression du PSA (10,2 vs 6,6 mois, p < 0,001), la survie sans progression (5,6 vs 3,6 mois, p < 0,001) et le taux de réponse du PSA (29 % vs 6 %, p < 0,001) [4].


Une deuxième étude évaluant l’acétate d’abiratérone pour des patients au stade de résistance à la castration et naïfs de chimiothérapie a été publiée en janvier 2013 [5]. Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée, double aveugle : acétate d’abiratérone + prednisone vs placebo + prednisone, dans une cohorte de 1 088 patients. Au terme d’un suivi médian de 22,2 mois, la médiane de survie globale montre une tendance favorable dans le groupe acétate d’abiraterone + prednisone : médiane non atteinte dans le groupe traitement contre 27,2 mois dans le groupe placebo, p = 0,01. Le délai de survie sans progression radiologique était pratiquement doublé par rapport au groupe placebo : 16,5 vs 8,3 mois, p < 0,001. L’acétate d’abiratérone retardait par ailleurs à la fois l’altération de l’état général et le recours à la chimiothérapie [5].


Enzalutamide ou MDV3100


L’enzalutamide inhibe plusieurs voies de signalisation du récepteur aux androgènes : adhésion de l’androgène au récepteur, translocation nucléaire du récepteur et fixation du récepteur à l’ADN. L’enzalutamide a été évalué en tant que traitement de deuxième ligne après chimiothérapie pour des patients au stade de cancer de prostate résistant à la castration dans l’étude AFFIRM : étude randomisée, double aveugle, enzalutamide versus placebo [6]. Cette étude a inclus 1 199 patients (800 patients traités par enzalutamide 160 mg/j, et 399 dans le groupe placebo). Les résultats publiés en septembre 2012 faisaient état d’une survie globale médiane significativement supérieure dans le groupe enzalutamide : 18,4 mois contre 13,6 mois dans le groupe placebo (p < 0,001). Le délai médian de survenue d’un premier événement osseux était supérieur de 3,4 mois sous enzalutamide par rapport au placebo (respectivement 16,7 mois contre 13,3 mois). Les effets secondaires étaient essentiellement : fatigue, diarrhée, bouffées de chaleur [6].


Traitements adjuvants pour prévenir les événements osseux


L’os est le premier site métastatique du cancer de prostate. Les biphosphonates, en particulier l’acide zolédronique, étaient jusqu’à présent la seule thérapie proposée pour ralentir la survenue d’un événement osseux. Deux autres molécules utilisant deux voies différentes d’inhibition de l’activité ostéoclastique ont fait leur apparition : le dénosumab et l’alpharadin. Nous résumons les modes d’action et résultats actuels de ces trois traitements.


Acide zolédronique


L’acide zolédronique appartient à la famille des biphosphonates. Il inhibe l’activation des ostéoclastes, cellules responsables de la fragilisation osseuse. Le Zometa® est administré en perfusion intraveineuse de 15 min, à la dose de 4 mg toutes les quatre semaines. Dans une étude versus placebo, le Zometa® retardait de cinq mois et réduisait de 36 % la survenue d’un évènement osseux chez des patients au stade de résistance à la castration [7].


Dénosumab


Le dénosumab est un anticorps monoclonal inhibant le récepteur Rank. Il agit sur :

  • les cellules progénitrices osseuses en freinant leur différentiation en ostéoclastes ;
  • les ostéoclastes matures en diminuant leur activité de résorption osseuse.


Le dénosumab, injecté en sous-cutanée à la dose de 120 mg toutes les quatre semaines, a prouvé sa supériorité sur le Zometa® dans une étude comparative incluant 1 900 patients atteints de cancer de prostate avec métastases osseuses sous chimiothérapie. Les médianes de survenue d’un événement osseux sous dénosumab et Zometa® étaient respectivement de 20,7 mois et 17,1 mois (p < 0,001 en supériorité), soit un gain de plus de trois mois sous AntiRank-ligand et une réduction de 18 % du risque d’événement osseux [8].


L’ostéonécrose de la mâchoire est en termes d’incidence le principal effet secondaire commun au Zometa® et au dénosumab. L’orthopantomogramme et la remise en état bucco-dentaire en préthérapeutique ont permis de diminuer son incidence à 1,3 % pour le Zometa® et 2,3 % pour le dénosumab. L’hypocalcémie, plus fréquente sous dénosumab 12,8 % contre 5,8 % pour le Zometa®, serait le reflet d’une efficacité supérieure de l’anti Rank Ligand. Une supplémentation quotidienne en calcium (> 500 mg) et vitamine D (> 400UI) est recommandée en systématique.


Le dénosumab apportait une amélioration significative de la survie sans métastase chez les patients M0 résistants à la castration. Dans une étude comparative versus placebo, l’anti Rank Ligand a diminué de 16 % la survenue de métastases osseuses pour 716 patients en progression biologique, résistants à la castration et sans lésion secondaire (M0). Cet effet augmentait pour les patients dont le temps de doublement du PSA (TDPSA) court attestait d’une évolution rapide de la maladie. La réduction de métastase osseuse était ainsi de 16 % pour un TDPSA < 10 mois (p = 0,042), 23 % pour un TDPSA < 6 mois (p = 0,006), et surtout atteignait 30 % chez les patients avec TDPSA < 4 mois (p = 0,04) [9].


Alpharadin


L’alpharadin est un produit radiopharmaceutique constitué de Radium 223. Le Radium 223 est un mimétique du calcium capable par lui-même d’atteindre et de se fixer sur la corticale osseuse. Chaque atome de radium 223 diffuse un rayonnement alpha dans un périmètre d’action limité à seulement deux à dix cellules et agit comme une micro-radiothérapie sur les cellules métastatiques osseuses.


Les premiers résultats de l’alpharadin dans le cancer de prostate ont été rapportés dans l’essai ALSYMPCA [10]. Cette étude incluait plus de 900 patients, au stade de cancer résistant à la castration, symptomatiques et porteur d’au moins deux localisations osseuses secondaires en post-docétaxel (ou refus de la chimiothérapie). L’alpharadin retardait de six mois la survenue du premier événement osseux par rapport au groupe placebo (12,2 mois vs 6,5 mois, p = 0,00037) qu’il s’agisse d’une fracture pathologique (p = 0,013), d’une compression médullaire (p = 0,016) ou d’un recours à la radiothérapie osseuse (p = 0,0038) [10].


Chimiothérapie post-hormonothérapie de 2e génération


L’hormonothérapie de 2e génération n’a pas modifié la définition du cancer de prostate résistant à la castration, mais elle a pourtant soulevé plusieurs questions dans la prise en charge de ces patients : l’hormonothérapie de 2e génération doit-elle être systématiquement proposée à tout patient au stade de résistance à la castration ?


Quels sont les facteurs prédictifs d’une réponse clinique et biologique à l’hormonothérapie de 2e génération ? Une hormonothérapie de 2e génération modifie-t-elle l’efficacité de la chimiothérapie lorsque celle-ci devient nécessaire ?


À l’ASCO GU 2012, Loriot et al. démontraient que le candidat idéal à une hormonothérapie de 2e génération était le patient ayant une durée initiale d’hormonothérapie longue. Dans une analyse combinant les données cliniques de cinq études incluant des patients au stade de résistance à la castration et recevant une hormonothérapie de 2e génération, Loriot et al. démontraient qu’une durée initiale d’hormonosensibilité de plus de 16 mois était un facteur prédictif de réponse aux manipulations hormonales et à l’hormonothérapie de 2e génération tant sur le PSA que sur la survie sans progression. Inversement une durée d’hormonosensibilité inférieure à 16 mois était un facteur prédictif de non réponse à l’hormonothérapie de 2e génération [11](Fig. 1).


De la même façon, la durée initiale d’hormonosensibilité semble être aussi un facteur pronostic majeur de la réponse à la chimiothérapie. Dans une communication à l’ESMO 2012, Oudard et al. analysaient dans l’effectif de l’étude TROPIC (cabazitaxel vs mitoxantrone), l’efficacité de la chimiothérapie par cabazitaxel en fonction de la durée initiale d’hormonosensibilité et du degré initial de différenciation de la maladie prostatique. La durée d’hormonosensibilité initiale apparaissait comme un facteur prédictif de la survie globale sous cabazitaxel : de 12,1 mois en cas d’hormonosensibilité de moins de 2,5 ans à 20,5 mois en cas de période initiale d’hormonosensibilité de plus de cinq ans. De plus, la chimiothérapie avait la même efficacité quel que soit le stade de différenciation initiale de la maladie prostatique : survie médiane de 15,2 mois pour des tumeurs faiblement différenciées et 15,5 mois pour des tumeurs bien ou modérément différenciées [12

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Il existe par contre peu de données pour déterminer si une hormonothérapie de 2e génération est susceptible d’induire par la suite une résistance à la chimiothérapie. Une communication de Albigès et al. à l’ESMO 2012 semble montrer que le cabazitaxel reste actif et bien toléré par des patients au stade de résistance à la castration, métastatiques et progressant sous hormonothérapie de 2e génération. Les auteurs rapportaient ainsi un taux de réponse du PSA de 56 % dans une série de 38 patients traités par cabazitaxel après avoir progressé sous docétaxel puis acétate d’abiratérone [13

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Perspectives


Le cabazitaxel et le MDV 3100 sont actuellement positionnés en post-docétaxel dans la stratégie thérapeutique des patients résistants à la castration. L’abiratérone tend à prendre place en pré-docétaxel pour le traitement des patients au stade de résistance à la castration peu ou modérément symptomatiques. Le dénosumab, ayant prouvé sa supériorité par rapport à l’acide zolédronique, tant sur la survenue d’un événement osseux que sur la survie sans métastase, pourrait devenir l’agent osseux de référence pour la prise en charge des métastases osseuses.


Le nombre de molécules en cours de développement apporte l’assurance que cet algorithme de prise en charge est amené à être encore largement modifié (Fig. 2).



Conclusion


Le stade de résistance à la castration était il y a peu une impasse thérapeutique. Depuis 2004 et les études validant le docétaxel en tant que chimiothérapie de première ligne pour les patients métastatiques et résistants à la castration, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (abiratérone), un nouvel antiandrogène (MDV 3100), une chimiothérapie (cabazitaxel) et deux agents ciblant l’os (denosumab, Alpharadin®), sont venus étoffer l’arsenal thérapeutique avec des degrés d’avancement divers. Les résultats des premiers essais de ces thérapies nouvelles, ont placé le cabazitaxel et les hormonothérapies de deuxième génération dans l’algorithme de prise en charge en 2e ligne après docétaxel. Malgré l’avènement des hormonothérapies de deuxième génération, la chimiothérapie reste un traitement d’actualité. Alors qu’une durée initiale d’hormonosensibilité courte semble être un facteur prédictif de diminution de l’efficacité d’une hormonothérapie de 2e génération, la chimiothérapie semble conserver une efficacité, quelle que soit la durée de l’hormonothérapie initiale et même sur les tumeurs peu différenciées.


Plus qu’une stratégie unique de prise en charge, telle qu’elle est ici décrite dans sa version la plus actuelle, l’avenir sera à la médecine personnalisée et à l’adaptation du traitement aux caractéristiques tumorales propres à chaque patient. Ainsi les premiers résultats des études de résistance croisée des hormonothérapies de nouvelles générations semblent identifier une faible efficacité de l’abiratérone après MDV 3100, tandis que l’essai FIRSTANA est en cours pour évaluer le cabazitaxel en première ligne de chimiothérapie.


Toutes ces évolutions rapides justifient pleinement la discussion multidisciplinaire des dossiers des patients résistants à la castration en RCP.



Déclarations d’intérêts


R. Boissier, I. Krakowski ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêts pour cet article.


N. Houédé : Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Sanofi) ; Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Sanofi, Astellas, Ipsen) ; Conférences en qualité d’intervenant (Sanofi).


S. Oudard : Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Sanofi, Bayer, Roche, Novartis, Janssen, Takeda, Pfizer, Amgen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Sanofi, Keocyt, Bayer, Roche, Novartis, Janssen, Takeda, Pfizer, Amgen) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur - frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise (Sanofi, Keocyt, Bayer, Roche, Novartis, Janssen, Takeda, Pfizer, Amgen).


L. Cormier : Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Sanofi, Ipsen, Lilly, Janssen, Zamon) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur – frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise (Ipsen, Pierre Fabre).


L. Albigès : Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Sanofi, Janssen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Sanofi, Janssen) ; Interventions ponctuelles : activités de conseil (Sanofi).


J.-L. Descotes : Interventions ponctuelles : activités de conseil (Board Jansen, Board Ipsen Pharma) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Ipsen, Takeda, Jansen, Sanofi) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur – frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise (Ipsen, Takeda, Jansen, Sanofi, GSK, Bouchara recordati, Allergan).


Références


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Albiges L, Le Moulec S, Loriot Y, Gross Goupil M, De La Motte Rouge T, Guillot A et al. Response to cabazitaxel in the postchemotherapy setting in CRPC patients previously treated with docetaxel and abiraterone acetate. ESMO 2012 Abstarct 3061 consultable sur

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