Cancer de prostate et coagulation intravasculaire disséminée : une revue de la littérature

25 janvier 2008

Auteurs : C. Chargari, L. Vedrine, O. Bauduceau, S. Le Moulec, M. Fayolle, B. Ceccaldi, A. Houlgatte
Référence : Prog Urol, 2008, 1, 18, 9-13




 




Introduction


La survenue d’une coagulation intravasculaire disséminée est une complication classique mais grave au cours de l’évolution des cancers de prostate avancés. À travers une revue de la littérature, nous discuterons des conditions de découverte d’une coagulation intravasculaire disséminée néoplasique, des conséquences en terme de pronostic et de l’arsenal thérapeutique disponible.


Données épidémiologiques


La survenue de troubles de la coagulation est une complication grave au cours de l’évolution des cancers de prostate, engageant souvent le pronostic vital des patients. Le plus fréquent de ces troubles reste la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), devant le purpura thrombotique thrombocytopénique, les thromboses et l’inhibition acquise du facteur VIII. Survenant chez 13 à 30 % des patients, elle ne se présente sous une forme clinique que dans 0,4 à 1,65 % des cas de cancer prostatique [1]. Son incidence est corrélée au stade tumoral et apparaît majorée en cas d’extension métastatique et d’hormonorésistance [2]. Les cancers de prostate représentent 25 % des causes de CIVD néoplasiques [3]. En cas de survenue précoce d’une CIVD, le pronostic du patient dépend essentiellement de l’hormonosensibilité de la tumeur sous-jacente. En effet, si elle apparaît au décours d’une hormonothérapie bien conduite, le pronostic est péjoratif [2].


Mécanismes


La CIVD met en jeu plusieurs mécanismes [4] :

l’augmentation de la fibrinoformation systémique ;
l’apparition de troubles de l’hémostase par déficit des facteurs inhibiteurs de la coagulation (déficit en protéine C en antithrombine III, et en facteur tissulaire inhibiteur de la coagulation) et ;
enfin une diminution de la fibrinolyse.

La formation intracapillaire de fibrine a pour conséquence l’apparition de phénomènes thrombotiques, avec dans le même temps mise en jeu de phénomènes hémorragiques diffus par consommation des plaquettes et des facteurs de la coagulation.

Les mécanismes par lesquels une CIVD survient chez les patients porteurs d’un cancer de prostate demeurent incertains. L’expression de facteurs tissulaires activant la coagulation à la surface de la cellule tumorale a été évoquée [5], de même que la richesse en thromboplastine au sein des cellules tumorales prostatiques et le rôle de l’interleukine-6 comme cytokine médiatrice de l’inflammation [6]. Le facteur de nécrose tumorale (TNF) semble impliqué dans les coagulopathies d’origine tumorale, associé à une diminution du taux de prothrombine, une augmentation des produits de dégradation du fibrinogène (PDF) et une augmentation des complexes thrombine–antithrombine III.


Présentation clinique


La présentation clinique au cours des CIVD néoplasiques est variable [7]. Le plus souvent, le patient demeure asymptomatique et une CIVD chronique infraclinique sera diagnostiquée sur la perturbation des tests biologiques de l’hémostase [8]. La CIVD survient le plus souvent avant instauration d’un traitement hormonosuppresseur ou lors de l’échappement hormonal.

On estime que les perturbations biologiques de l’hémostase sont symptomatiques dans 9 à 15 % des cas de CIVD [9]. Elles peuvent alors s’exprimer sous la forme d’épisodes thrombotiques [10] ou d’hémorragies mineures postopératoires (hématurie après biopsies prostatiques) [11]. Un mode d’expression de la CIVD chronique est le syndrome de Trousseau, qui associe pathologie cancéreuse sous-jacente (essentiellement pancréatique et gastrique, mais également prostatique) et thromboses veineuses superficielles [7]. Dans les formes aiguës, parfois présentes en cas de cancer de la prostate, le tableau clinique associera manifestations hémorragiques et phénomènes thrombotiques aboutissant à la survenue de défaillances multiviscérales. Dans ce cas, le pronostic vital est engagé à court terme et la correction de la CIVD constitue une urgence thérapeutique.


Diagnostic biologique de CIVD


Le diagnostic de CIVD repose sur un faisceau d’arguments, cliniques, biologiques et anamnestiques. Les troubles de la coagulation les plus fréquemment retrouvés sont une diminution du taux de prothrombine, l’allongement du temps de céphaline activée (TCA) et une thrombopénie souvent inférieure à 100000 par millilitre. L’augmentation des produits de dégradation de la fibrine (PDF) retrouvée dans plus de 85 % des cas et l’augmentation du taux de D-dimères par fibrinolyse secondaire ne sont pas spécifiques. Une hypofibrinogénémie n’est présente que dans moins de 50 % des cas de CIVD, essentiellement dans les formes graves [8]. Le fibrinogène est un réactant de la phase aiguë des CIVD et son taux peut rester longtemps conservé en dépit d’un intense processus de coagulation intravasculaire. Enfin, on observe une diminution du taux des facteurs de la coagulation (facteurs V et VII) ainsi que des inhibiteurs de la coagulation (antithrombine, protéine C).

Un score diagnostique de CIVD (Tableau 1) a été retenu par la Société internationale de thrombose et d’hémostase (ISTH), obtenu à partir de tests biologiques de routine [12]. L’existence d’une pathologie sous-jacente favorisant une décompensation de CIVD reste une condition indispensable à l’utilisation de cet algorithme. Un score supérieur ou égal à cinq définit la CIVD et doit alors être répété tous les jours. Un score inférieur à cinq est évocateur de l’absence de CIVD manifeste et impose d’être recontrôlé à un à deux jours. Lors de la conférence de consensus d’octobre 2002, la société française de réanimation retenait le diagnostic de CIVD devant une augmentation de D-dimères associée à la présence d’un critère majeur ou de deux critères mineurs de consommation (Tableau 2).


CIVD et biopsie prostatique


L’hématurie dans les suites d’une biopsie de prostate est un mode fréquent de révélation d’une CIVD chez les patients présentant une atteinte osseuse multiple inaugurale. Les biopsies sont déconseillées dans un contexte de troubles de l’hémostase, car elles peuvent se compliquer d’hémorragies persistantes [13]. La persistance d’hématuries non contrôlées dans les suites d’une biopsie prostatique doit faire envisager le diagnostic de CIVD, dont l’acutisation peut succéder à une résection endoscopique, une biopsie de prostate ou encore une intervention chirurgicale sur un site métastatique [11]. Cette évolution pourrait être due à la libération systémique des substances procoagulantes, notamment le TNF. Dans ces conditions, la réalisation d’une biopsie prostatique ou de tout autre geste chirurgical invasif à visée diagnostique ou symptomatique ne s’envisage qu’après réalisation systématique d’un bilan de coagulation comportant hémogramme, fibrinogénémie, TP et TCA.

Cependant, devant une présentation radioclinique atypique, la réalisation de biopsies avant correction complète des troubles de la crase sanguine reste envisageable sous couvert de perfusion de plasma frais congelé (PFC) dans l’heure précédent le geste chirurgical et en l’absence de signe hémorragique menaçant.


Traitement antitumoral


Le traitement de la CIVD associée au cancer de prostate repose sur le traitement antitumoral [14]. La suppression androgénique est indiquée à la phase d’hormonodépendance, mais la suppression androgénique d’urgence par orchidectomie ou la pulpectomie reste contre-indiquée en situation hémorragique liée à une CIVD [15].

Certains auteurs recommandent une estrogénothérapie à fortes doses (diethylstilbestrol DES), administrée à 500mg le premier jour, puis 1000mg/j pendant deux à cinq jours [16], relayée par un blocage androgénique, puis par des agonistes de la LHRH [13]. L’efficacité des agonistes de la LHRH n’a pas été évaluée dans les CIVD des cancers de prostate. S’il existe un risque d’aggravation de la CIVD à l’instauration d’un traitement par agoniste de la LHRH, du fait d’une élévation transitoire de la sécrétion androgénique, il n’a pas été observé de trouble de la crase sanguine apparaissant sous traitement hormonal bien conduit [2].

Le kétoconazole a une action rapide en 4heures par effet cytotoxique, avec castration chimique en 48heures après initiation du traitement. Son utilisation concomitante avec une estrogénothérapie pendant une semaine est conseillée par certains auteurs, permettant de couvrir le délai d’action du traitement estrogénique [16].

Pour d’autres, l’utilisation du kétoconazole et de l’estrogénothérapie doit rester prudente compte tenu du risque vasculaire du traitement estrogénique et du risque d’insuffisance surrénale aiguë induit par le kétoconazole [17]. Le traitement de choix en première intention reste l’acétate de cyprostérone, assurant un blocage des récepteurs androgéniques tout en exerçant un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamohypophysogonadique. Le bicalutamide, antiandrogène non stéroïdien, a également montré une action prolongée sur les troubles de l’hémostase, bien que ne possédant qu’une action périphérique. Sugiono et al. ont comparé acétate de cyprostérone et bicalutamide. Il a été montré une efficacité identique pour la prévention de l’effet Flair-up induit par les agonistes de la LHRH [18]. On note cependant une décroissance plus rapide de la testostéronémie sous acétate de cyprostérone. Cette observation laisse penser que l’acétate de cyprostérone reste l’hormonothérapie de référence en situation d’urgence.

En cas d’hormonorésistance, certaines chimiothérapies ont montré une réelle efficacité. Il s’agit essentiellement de la mitoxantrone et du docetaxel [19]. Des cas d’acutisation et de fibrinolyse aiguë liée à la lyse tumorale ont cependant été rapportés et imposent une surveillance étroite à l’instauration du traitement [17].

Les traitements radiopharmaceutiques sont controversés. Ruffion et al. ont décrit un cas de CIVD chez un patient de 61 ans résolutif sous traitement par samarium 153 [20], mais des cas de décès ont été observés par acutisation de la coagulopathie dans les suites immédiates d’une injection de strontium.


Traitement anticoagulant


L’héparinothérapie par voie veineuse à faible doses (héparine non fractionnée, 300–500UI par heure en perfusion continue) apparaît utile en cas de manifestations thrombotiques prédominantes [8]. Son bénéfice clinique n’est pas établi en cas de manifestation hémorragique prédominante et n’a pas été évalué dans les CIVD paranéoplasiques. Cependant, son intérêt semble mieux établi en cas de CIVD chronique. Un relais par injections sous-cutanées a pu être envisagé dans le cadre d’un traitement au long cours chez des patients présentant une CIVD infraclinique chronique. Une héparinothérapie de bas poids moléculaire pourrait être une alternative à une héparinothérapie non fractionnée [21]. Son utilisation n’est cependant pas validée.

Certains auteurs recommandent une héparinothérapie non fractionnée, associée à un agent fibrinolytique : l’acide epsilon aminocaproïque, qui inhibe l’activité de l’alpha-2-plasmine. La dose préconisée est de 5g en bolus suivi de 1g par heure en perfusion continue jusqu’à correction de la fibrinolyse, relayé par une prise per os d’acide tranexanic 1500ng par heure. Cette attitude est inspirée des résultats obtenus au cours des CIVD observées dans les leucémies promyélocytaires [13]. Théoriquement contre-indiqué du fait d’un risque thrombotique accru, l’acide epsilon aminocaproïque est rarement prescrit et son utilisation n’a pas été validée dans les cancers de prostate. La désirudine ou hirudine recombinante (r-hirudine), exerçant une activité antithrombine rapide et indépendante de l’antithrombine III, semble présenter une efficacité sur le plan expérimental. Elle n’a cependant pas été évaluée chez les patients présentant une CIVD et son utilisation comporte des risques hémorragiques pouvant en limiter l’intérêt. [22].

L’utilisation de doses filées d’antivitaminiques K peut s’avérer efficace en traitement d’appoint, modifiant les interactions entre fibrine et facteur tissulaire, réduisant de ce fait la consommation de fibrine. [18].


Traitements de substitution


Les traitements de substitution ont longtemps été considérés avec inquiétude comme susceptibles d’aggraver un état thrombotique en cas de CIVD. Ces craintes n’ont pas été confirmées par les essais cliniques et les traitements de substitution font maintenant partie intégrante de l’arsenal thérapeutique en cas de manifestation hémorragique et de perturbations biologiques compatibles avec le diagnostic de CIVD. [23].

L’usage de thérapies substitutives est déterminé par l’importance du saignement, le taux de plaquettes et le taux de facteurs de la coagulation. L’administration de PFC ou de plaquettes n’est pas validée mais certains préconisent la transfusion de culots plaquettaires (CUP) à raison de 1–2U/10kg de poids corporel si le taux de plaquettes est inférieur à 20G/l ou à 50G/l en présence de saignement ou en cas de nécessité d’un geste invasif [24]. Le PFC peut être administré en cas de saignement majeur menaçant et/ou associé à une anomalie profonde de l’hémostase dans un contexte de CIVD acutisée [8] : hypofibrinogémie inférieure à 1g/l (d’autant plus en cas de thrombopénie inférieure à 50G/l), TP inférieure à 35 à 40 %, TCA supérieure à 1,5 à 1,8 fois la valeur du témoin (recommandations de bonne pratique de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, août 2002).


Évolution sous traitement


Bien que la surveillance soit avant tout clinique, à la recherche d’un arrêt des hémorragies (gingivorragies, épistaxis), on effectuera également une surveillance biologique étroite (bilan d’hémostase, thrombocytémie, fibrinogène, D-dimères) [1]. Après correction des troubles de l’hémostase, le traitement hormonal doit être poursuivi et contrôlé par la chute du taux de PSA. Cependant, pour les patients présentant une CIVD au décours de l’évolution de leur cancer de prostate, le pronostic reste très péjoratif, le décès pouvant survenir en quelques jours, malgré un traitement bien conduit. En cas de contrôle de la CIVD par traitement symptomatique, une période de rémission de deux ans peut être obtenue et la progression survient au stade d’échappement au traitement hormonal [2]. Bien que très sombre, le pronostic sous traitement adapté restait cependant proche de celui des cancers de prostate au stade métastatique osseux sans CIVD associée (28–30 mois).


Conclusion


La survenue d’une CIVD au cours de l’évolution d’un cancer de prostate est une urgence thérapeutique. Au stade inaugural de cancer de prostate, le traitement d’urgence de la CIVD repose sur une hormonothérapie, dont le délai d’action n’est pas immédiat. L’acétate de cyprostérone reste l’hormonothérapie d’urgence des cancers de prostate découverts sur une CIVD inaugurale (Figure 1). La chimiothérapie est indiquée en cas d’hormonorésistance. Le pronostic très péjoratif ne doit pas faire oublier l’absolue nécessité d’une prise en charge adaptée qui, lorsqu’elle corrige la CIVD, peut assurer au patient une période de rémission parfois prolongée.


Figure 1
Figure 1. 

Algorithme décisionnel.






Tableau 1 - Score d’aide au diagnostic CIVD d’après l’ISTH.
1) Thrombocytémie  >100G/l=0 ; <100G/l=1 ; <50G/l=
2) Produits de dégradation de la fibrine, complexes solubles  Pas augmentés=0 ; augmentation modérée=2 ; augmentation importante=
3) Allongement du temps de Quick  <3s=0 ; >3s mais <6s=1 ; >6s=
4) Taux de fibrinogène  1g/l=0 ; <1g/l=





Tableau 2 - Critères de diagnostic de CIVD selon la Société française de reanimation.
Paramètre  Majeur  Mineur 
Thrombocytémie (par mm3 <ou=50000  Entre 50000 et 100000 
TP(%)  <50  entre 50 et 65 
Fibrinogènémie  indosable  <ou=




Références



Rabii R., Salomon L., Hodznek A., Saint F., Cicco A., Chopin D.K. Adénocarcinome prostatique révélé par une coagulation intravasculaire disséminée et fibrinolyse Ann Urol 2002 ;  36 : 269-271 [inter-ref]
Cabane J., Etarian C., Louvet C. Coagulation intravasculaire disséminée associée au cancer de la prostate Rev Med Int 1995 ;  16 : 219-224 [cross-ref]
Vantaux P., Schneider P., Le Coz S., Villers A. Coagulopathie de consommation révélatrice d’un cancer de prostate Prog Urol 2001 ;  11 : 68-69
Levi M., de Jonge E., van der Poll T., Ten Cate H. Advances in the understanding of the pathogenetic pathways of disseminated intravascular coagulation result in more insight in the clinical picture and better management strategies Sem Thromb Hemost 2001 ;  27 (6) : 569-575
Levi M. Cancer and DIC Haemostasis 2001 ;  31 (suppl 1) : 47-48
Nakashima J., Tachibana M., Ueno M., Baba S., Tazaki H. Tumor necrosis factor and coagulopathy in patients with prostate cancer Cancer Res 1995 ;  55 : 4881-4885
Colman R.W., Rubin R.N. Disseminated intravascular coagulation due to malignancy Semin Oncol 1990 ;  17 (2) : 172-186
Levi M., Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation in cancer patients: supportive evidence Cancer 1973 ;  31 : 1114-1119
Nand S., Messmore H. Hemostasis in malignancy Am J Hematol 1991 ;  38 : 337-338
Sack G.H., Levin J., Bell X.B. Trousseau’s syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patients with neoplasms: clinical, pathophysiologic, and therapeutic features Medicine (Baltimore) 1977 ;  56 : 1-37 [cross-ref]
Harvey M., Osoborn D., Hutchinson R. Disseminated intravascular coagulation following transrectal prostatic biopsy Br J Urol 1987 ;  59 : 363-366
Bakhtiari K., Meijers J.C.M., De Jonge E., Levi M. Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation Crit Care Med 2004 ;  32 : 2416-2421 [cross-ref]
Cooper D.L., Sandler A.B., Wilson L.D., Duffy T.P. Disseminated intravascular coagulation and excessive fibrinolysis in a patient with metastatic prostate cancer Cancer 1992 ;  70 : 65-68
de la Fouchardière C., Flechon A., Droz J.P. Coagulopathy in prostate cancer Neth J Med 2003 ;  61 : 347-354
Kattan J., Droz J.P., Culine S. Fosfesterol à forte dose en phase I-II dans le traitement des adénocarcinomes prostatiques hormonorésistants Bull Cancer 1993 ;  80 : 248-254
Fleyfel M., Leroy B., Plouvier F., Balin C., Marecaux O., Scherpereel P. Évolution favorable d’une CIVD néoplasique sous kétoconazole et dérivé oestrogénique Ann Fr Anesth Réanim 1991 ;  10 : 406-408 [cross-ref]
Avances C., Oumaya C., Granger V., Dubon O., Gris J.C., Culine S. Cancer de la prostate et coagulation intra vasculaire disséminée aiguë. Prise en charge thérapeutique : à propos de trois cas Prog Urol 2003 ;  13 (2) : 308-312
Sugiono M., Winkler M.H., Okeke A.A., Benney M., Gillat D.A. Bicalutamide versus cyprotérone in preventing flare with analogue therapy for prostate cancer – a pilot study Prostate Cancer Prostatic Dis 2005 ;  8 (1) : 91-94 [cross-ref]
Avances C., Jacot W., Senesse P., Culine S. Prompt recovery of acute disseminated intravascular coagulation after docetaxel/cisplatin chemotherapy in a patient with hormone refractory prostate prostate J Urol 2002 ;  168 : 1496 [cross-ref]
Ruffion A., Manel A., Valignat C., Lopez J.G., Perrin-Fayolle O., Perrin P. Successful use of Samarium 153 for emergency treatment of disseminated intravascular coagulation due to metastatic hormone refractory prostate cancer J Urol 2000 ;  164 : 782 [cross-ref]
Sakuragawa N., Hasegawa H., Maki M., Nakagawa M., Nakashima M. Clinical evaluation of low-molecular-weight heparin (FR-860) on disseminated intravascular coagulation (DIC)-a multicenter co-operative double-blind trial in comparison with heparin Thromb Res 1993 ;  72 (6) : 475-500 [cross-ref]
Levi M., Ten Cat H. Disseminated intravascular coagulation N Engl J Med 1999 ; 586-592 [cross-ref]
Franchini M., Lippi G., Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation Thromb J 2006 ;  4 : 4 [cross-ref]
Baglin T. Disseminated intravascular coagulation: diagnosis and treatment BMJ 1996 ;  312 : 683-687






© 2008 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.